Введение

Лучевые методы в самостоятельном и адъювантном режиме наряду с хирургическими методами играют важную роль в лечении интракраниальных менингиом. Лучевое лечение используется при менингиомах небольшого размера, когда хирургическое вмешательство нецелесообразно, при менингиомах сложной локализации, если безопасное радикальное удаление невозможно, а также после операции при наличии остатков и/или неблагоприятном гистологическом варианте [1—3].

В течение нескольких десятков лет основными методами лучевого воздействия были облучение в режиме классического фракционирования в виде длительного курса (около 30 дней) и радиохирургическое вмешательство, которое проводится в течение одного дня. Формально метод гипофракционирования по значимости занимал промежуточное положение [1]. В то время как радиохирургическое облучение в классическом определении подразумевает облучение большой дозой за 1 сеанс, а стандартное фракционирование — облучение за длительный срок, около 30 рабочих дней, с ежедневной дозой 1,8—2 Гр, гипофракционирование предполагает подведение дозы крупными фракциями (более 2 Гр) за небольшое количество сеансов (например, 2—7). Но в течение многих лет данный метод крайне ограниченно применялся в нейроонкологии из-за технического несовершенства и связанного с этим повышенного риска.

По мере технологического развития — создания современных аппаратов с высокой точностью и градиентом доз, совершенствования методов нейровизуализации, а также внедрения технологий контроля лучевого лечения с помощью медицинских изображений в режиме реального времени — появились условия для реализации гипофракционированного облучения у пациентов с интракраниальными менингиомами. В течение последних 10—20 лет данная методика получила более широкое применение и имеет хорошие перспективы для использования, так как расширяет за счет эффекта фракционирования (деления лечебной дозы) возможности для реализации коротких вариантов облучения (значительно короче, чем при стандартном фракционировании), минуя ограничения радиохирургии без существенного увеличения риска. Такой подход является более удобным и выгодным для пациентов и медицинских организаций по сравнению с классическим (стандартным) фракционированием.

Цель исследования — оценить эффективность и безопасность гипофракционированного облучения интракраниальных менингиом, возможности локального контроля роста менингиом, частоту развития лучевых реакций и выраженность ответа, а также факторы, влияющие на эти исходы при лечении пациентов с соответствующей патологией.

Материал и методы

В ретроспективный анализ последовательно включены все пациенты, которые проходили лучевое лечение с 2017 по 2020 г. включительно в отделении радиотерапии ФГАУ «НМИЦ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко» Минздрава России у одного из авторов исследования. Лечение у одного специалиста гарантировало единый подход к определению лечебных объемов, предписанию дозы, а также к последующему наблюдению. Исследование носит ретроспективный характер. В то же время после лечения многие (72%) пациенты на регулярной основе проходили контрольные консультации у радиотерапевта в ФГАУ «НМИЦ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко» Минздрава России в рекомендованные сроки, что позволяло собирать актуальные данные. Для анализа использовались записи в электронной истории болезни, а также данные магнитно-резонансной томографии (МРТ) и компьютерной томографии, сохраненные в Dicom-архиве отделения радиотерапии.

В итоге в исследование вошли 73 пациента. Медиана возраста на момент проведения лучевого лечения составила 56 лет (от 16 лет до 81 года), соотношение мужчин и женщин — около 1 к 5. У 9 (12,3%) пациентов выявлен шванноматоз (нейрофиброматоз 2-го типа), у 12 (16,4%) — множественные менингиомы. Медиана индекса Карновского составила 90 баллов (от 80 до 100 баллов).

Всего у 73 пациентов пролечено 94 менингиомы в режиме гипофракционирования — 3 (52 опухоли) и 5 (42 опухоли) фракций. У 9 пациентов с шванноматозом пролечено 20 менингиом (1 опухоль — у 1 пациента, 2 опухоли — у 5 и 3 — у 1). У 12 пациентов с множественными менингиомами облучено 22 очага (1 опухоль — у 3 пациентов, 2 опухоли — у 8 и 3 — у 1).

Ранее частично удалены 28 (29,8%) опухолей, которые верифицированы по классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) как менингиома I степени (25 образцов) и менингиома II степени (3 образца). Не верифицировано 66 опухолей, по клинико-рентгенологическим данным они расценивались как доброкачественные менингиомы. Медиана времени от операции до проведения лучевого лечения составила 17 мес (от 4 до 91 мес).

С применением линейного ускорителя электронов (ЛУЭ) CyberKnife (Accuray, Inc., США) облучено 75 менингиом, ЛУЭ Novalis Tx (Varian Medical Systems, Inc., США) — 14 и ЛУЭ TrueBeam (Varian Medical Systems, Inc., США) — 5. Медиана объема мишени составила 5,6 см³ (от 0,2 до 28,9 см³). В 5 случаях опухоль была окружена зоной отека. Перифокальный отек до лучевого лечения выявлен у 5 опухолей. Разовая доза для 5 фракций составила 5,5 Гр (40 случаев) и 6 Гр (2 случая), для 3 фракций — 7,5 Гр (47 случаев), 8 Гр (4 случая), 8,5 Гр (1 случай). Повышенные дозы (5 фракций по 6 Гр, 3 фракции по 8 Гр и 8,5 Гр) применялись при менингиомах II степени злокачественности по классификации ВОЗ или при неблагоприятном развитии опухоли (быстрый рост, рецидивирующее течение).

При планировании лучевого лечения использованы следующие ограничения доз на критические структуры: зрительные пути — 3 фракции до 15,3 Гр на 0,2 см³ (максимальная доза до 17,4 Гр), 5 фракций до 23 Гр на 0,2 см³ (максимальная доза до 25 Гр); улитка —3 фракции, максимальная доза до 17,1 Гр, 5 фракций, максимальная доза до 25 Гр; ствол мозга — 3 фракции до 18 Гр на 0,5 см³ (максимальная доза до 23,1 Гр), 5 фракций до 23 Гр на 0,5 см³ (максимальная доза до 31 Гр).

Анализ данных МРТ, включавший оценку характеристики опухолей, сопоставление результатов МРТ в динамике и определение объемов опухолей, выполняли в программе iPlan. Контроль продолженного роста опухоли осуществляли при совмещении МРТ в динамике в программе iPlan. Продолженным считали рост при увеличении опухоли более чем на 1 мм при совмещении МРТ и сопоставлении контуров в программе iPlan, а также при исключении постлучевых изменений. Частичный ответ опухоли определялся как уменьшение линейного размера опухоли более чем на 1 мм при совмещении МРТ и сопоставлении контуров в программе iPlan. Состояние, не подходящее под критерии роста или ответа, расценивалось как стабилизация. Появление/усиление неоднородности контрастирования, возникновение перифокального контрастирования и отека в характерные сроки (до 12 мес после лучевого лечения) с последующим частичным или полным регрессом или многолетней стабилизацией расценивалось как лучевые реакции.

Статистический анализ выполнен с помощью языка программирования R (версия 4.4.2) в среде программирования RStudio Server (версия 2023.09.0). Корреляцию между количественными величинами оценивали с помощью коэффициента корреляции Спирмена. Задача определения факторов прогноза безрецидивной выживаемости решалась с помощью одномерного анализа зависимости исследуемых признаков и безрецидивного периода с последующим построением кривой Каплана—Мейера и моделированием с помощью регрессии Кокса.

Результаты

Катамнестические данные были доступы для 60 пациентов и 80 менингиом. Данные 60 пациентов и 80 опухолей не отличались статистически значимо по основным параметрам от всей исходной группы из 73 пациентов и 94 опухолей. Медиана периода катамнестического наблюдения составила 57,5 мес (от 6 до 99 мес).

Всего за время наблюдения выявлено 5 (6,25%) рецидивов. При этом локальный 3-летний и 5-летний контроль роста менингиом составил 95% (рис. 1).

Рис. 1. Кривая вероятности локального контроля роста менингиом в зависимости от периода наблюдения по методу Каплана—Мейера.

Притом что одиночные (спорадические) опухоли, а также менингиомы, ассоциированные с шванноматозом, или множественные менингиомы облучались одинаковыми дозами, не было разницы в контроле роста между этими тремя группами. На локальный контроль не влияли объем мишени, количество фракций, применяемый для лечения аппарат, наличие гистологической верификации, расположение опухли на основании черепа или конвекситально.

Лучевые реакции (появление неоднородности контрастирования, перифокального контрастирования и отека) за время наблюдения отмечены в 5 (6,3%) случаях (по версии 6.0 шкалы CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events, Общие терминологические критерии нежелательных явлений)): III степени — в 4 случаях, IV степени — в 1 случае. Все лучевые реакции происходили в период до 12 мес после лучевого лечения, в 4 случаях проявлялись клинически симптомами легкого гемипареза (2 случая, II степень по шкале CTCAE 6.0), эписиндрома (2 случая, II степень по шкале CTCAE 6.0), головной болью (3 случая, II степень по шкале CTCAE 6.0), ухудшением зрения (1 случай, III степень по шкале CTCAE 6.0). В 4 случаях на фоне консервативной терапии удалось добиться полного или практически полного регресса симптомов и патологических изменений при МРТ.

В 1 случае при выраженных постлучевых изменениях не было ответа на стероидную терапию и потребовалось удаление опухоли (рис. 2). Данная пациентка 62 лет получила лучевое лечение по поводу менингиомы правой лобной области объемом 15,6 см³ в режиме 5 фракций по 5,5 Гр. Обращало на себя внимание наличие множественных кист в опухолевом узле до радиотерапии. В течение 1,5 лет после облучения отмечено постепенное увеличение узла, преимущественно за счет кистозного компонента, появление значимого перифокального отека и нарастание неврологических симптомов вопреки проводимой консервативной терапии. Это определило показания к удалению опухоли. При гистологическом исследовании после операции выявлена менингиома смешанного типа I степени по классификации ВОЗ. В течение последующих 3 лет наблюдения до текущего момента после тотального удаления опухоль не рецидивировала.

Рис. 2. Менингиома правой лобной области.

1А, 1Б — до лучевого лечения; 2А, 2Б — через 8 мес после облучения; 3А, 3Б — через 18 мес после облучения, перед хирургическим лечением.

В данном исследовании отмечен еще один случай лучевого патоморфоза (рис. 3). У пациента 73 лет проведено облучение менингиомы левой лобной области объемом 2,8 см³ в режиме 3 фракции по 7,5 Гр. При контроле через полгода выявлено увеличение опухоли за счет появившегося кистозного компонента. С учетом отсутствия симптомов и отека продолжено наблюдение, и в течение последующих 5 лет кисты больше не появлялись и не увеличивались, а объем оставался стабильным.

Рис. 3. Менингиома левой лобной области.

1А — до лучевого лечения; 2А — через 6 мес после облучения; 3А — через 62 мес после облучения.

Единственный фактор, который играл статистически значимую роль в развитии лучевых реакций, это наличие исходного отека вокруг опухоли на момент проведения лечения (p=0,001). Риск лучевой реакции в виде появления или нарастания перифокальных изменений (зоны повышенного сигнала в режиме Т2/FLAIR и периферического контрастирования) при исходном отеке составил 60%, в то время как при его отсутствии — только 2,2%. Пример лучевой реакции представлен на рис. 4.

Рис. 4. Менингиома левой лобной области с небольшим перифокальным отеком.

1А, 1Б — до лучевого лечения; 2 — через 5 мес после облучения: с выраженной лучевой реакцией и нарастанием отека; 3А, 3Б — через 17 мес после облучения, после практически полного регресса лучевой реакции.

Другие факторы, такие как расположение опухоли (на основании черепа или конвекситально и вдоль венозных синусов), применяемый для лечения аппарат, режим фракционирования, объем опухоли, не влияли на развитие осложнений.

Частота парциального ответа менингиом после лучевого лечения составила 61,3%, медиана уменьшения объема опухоли — 37% (от 8% до 84%). Характеристики опухоли по МРТ не менялись при уменьшении опухоли. Пример значительного (на 84%) уменьшения опухоли ольфакторной ямки через 61 мес после лучевого лечения представлен на рис. 5. Зрительные функции в данном случае не нарушались как до, так и после лучевого лечения. При этом получена корреляция (r=0,49, p=0,00001) степени уменьшения опухоли с длительностью наблюдения (рис. 6).

Рис. 5. Менингиома основания передней черепной ямки.

1А — до лучевого лечения; 2А — через 61 мес.

Рис. 6. График, демонстрирующий корреляцию (r=0,49) между степенью уменьшения опухоли и длительностью катамнестического наблюдения.

Обсуждение

Гипофракционированное облучение прочно заняло свою нишу в лечении интракраниальных менингиом, предлагая сбалансированный подход между однократным радиохирургическим воздействием и щадящим профилем стандартного фракционирования.

Результаты нашего исследования, демонстрирующие 5-летний локальный контроль преимущественно доброкачественных менингиом на уровне 95%, вполне соответствуют данным современных публикаций. Так, в обзоре W.C. Chen и соавт. отмечена 5-летняя безрецидивная выживаемость 80—100% после стереотаксического облучения в режиме стандартного фракционирования интракраниальных менингиом с достижением контроля 90—100% в отношении опухолей отдельных локализаций, таких как кавернозный синус и оболочка зрительного нерва [3]. В том же исследовании говорится о 5-летнем контроле роста доброкачественных менингиом на уровне 86—100% после радиохирургического облучения. В систематическом обзоре результатов гипофракционированного облучения менингиом E.K. Nguyen и соавт. определена 5-летняя безрецидивная выживаемость 81—98% [1]. В работе H. Grzbiela и соавт. в группе из 172 пациентов через 5 лет после гипофракционированного облучения получен локальный контроль 90,3% [4]. V. Pinzi и соавт. описали 5-летний контроль роста 97% после гипофракционированного облучения менингиом у 178 пациентов [5]. В обзоре D.R. Peters и соавт. локальный контроль после гипофракционирования менингиом составил 95,6% [6]. Приведенные данные могут быть предварительным свидетельством того, что режим гипофракционирования в рамках применяемых доз эквивалентен радиохирургическому лечению и стандартному фракционированию по эффективности.

Важным выводом нашей работы является отсутствие статистически значимого влияния на локальный контроль таких факторов, как объем мишени, количество фракций (3 или 5), наличие верификации и вид применяемого для лечения аппарата. В то же время в ряде работ говорится о снижении локального контроля после облучения крупных менингиом [3]. В некоторых случаях это объясняется уменьшением предписанной дозы для снижения риска при облучении крупных менингиом. В нашей работе не выявлены различия в эффективности при верифицированных менингиомах I степени злокачественности по классификации ВОЗ и при предполагаемых доброкачественных менингиомах. Количество менингиом II степени злокачественности по классификации ВОЗ было небольшим и не повлияло на общий результат. В то же время большая доля менингиом II степени злокачественности по классификации ВОЗ статистически значимо снижает эффективность лечения [7]. В нашем исследовании не выявлены различия в исходах между спорадическими менингиомами и менингиомами, ассоциированными с шванноматозом. В работах по облучению менингиом, ассоциированных с шванноматозом, продемонстрированы высокие значения локального 5-летнего контроля — 90,2—93%, которые сопоставимы с таковым при спорадических опухолях [8, 9].

Частота осложнений в нашем исследовании составила 6,3%. Это согласуется с представленными в обзоре E.K. Nguyen и соавт. данными о гипофракционировании менингиом: частота осложнений составила 0—21% [1]. Наши результаты также сопоставимы с данными масштабного обзора по радиохирургическому лечению менингиом и облучению в режиме стандартного фракционирования, в котором отмечено, что частота осложнений составила около 10% [2]. Основным фактором риска лучевых реакций в нашей работе стало наличие исходного перифокального отека, что увеличивает риск осложнений до 60%. Эта зависимость также отмечена в нескольких публикациях [10, 11]. В то же время в этих работах указано на влияние локализации (конвекситальная и парасагиттальная) и большего объема мишени на увеличение риска осложнений, что не удалось подтвердить в нашем исследовании. Наличие факторов риска с высокой вероятностью осложнений может рассматриваться как основание для хирургического лечения.

Частота уменьшения менингиом после лучевого лечения в нашей группе составила 61,3%. А выявленная корреляция между степенью уменьшения опухоли и длительностью наблюдения (r=0,49, p=0,00001) подчеркивает пролонгированный характер ответа менингиом на облучение. Высокая частота ответа менингиом в нашем исследовании связана с используемой методикой корегистрации и реконструкции последовательных МРТ для оценки динамики и выбором в качестве критерия уменьшения линейных размеров опухоли на 1 мм и более. В обзоре L. Rogers и соавт. представлена средняя частота ответа опухоли 49% и 23% для стандартного фракционирования и радиохирургического лечения соответственно [12]. В обзорной работе о гипофракционировании медиана ответа составила 14% с колебанием от 6% до 41% [1]. Большой разброс частоты ответа в разных исследованиях связан с отсутствием унифицированного критерия уменьшения опухоли. Наша методика, вероятно, является более чувствительной.

Особый интерес представляют описанные нами два случая лучевого патоморфоза с формированием кист, которые в одном случае оставались стабильными в течение длительного времени, а в другом потребовалось хирургическое лечение в связи с прогрессивным ухудшением состояния. Подобные редкие изменения описаны ранее [13, 14]. Так, H. Igaki и соавт. представили 3 случая после проведения радиохирургического лечения [14]. Авторы, как и мы, отмечают, что наличие небольшого кистозного компонента до лечения может быть фактором риска такого варианта патоморфоза. Из ткани удаленных менингиом были получены клеточные культуры, на которых проведены исследования радиорезистентности клеток опухоли, и изучены возможности повышения эффективности лучевого лечения за счет оптимизации режимов фракционирования. Результаты этих исследований станут предметом отдельной публикации.

Заключение

Исследование подтвердило, что гипофракционированное облучение является высокоэффективным и безопасным методом первичного и адъювантного лечения пациентов с интракраниальными менингиомами. Пятилетний локальный контроль на уровне 95% сопоставим с результатами радиохирургического лечения и стандартного фракционирования. Ключевым преимуществом метода является его краткосрочность, что повышает удобство для пациента и снижает нагрузку на медицинское учреждение, а также создает возможность лечения опухолей среднего размера, для которых однократное радиохирургическое воздействие может быть неоптимальным.

Наличие исходного перифокального отека идентифицировано как значимый фактор риска развития лучевых реакций, что означает необходимость особого внимания и, вероятно, изменения тактики в пользу хирургического лечения таких пациентов.

Для окончательного определения места гипофракционирования в арсенале лучевых методов лечения менингиом и уточнения отдаленных результатов необходимы дальнейшие проспективные исследования с большим числом пациентов и более длительным сроком наблюдения.

Работа выполнена при поддержке Министерства науки и высшего образования Российской Федерации (соглашение №075-15-2025-559 от 11.06.2025).

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Комментарий

Представленная статья является качественным, методологически грамотным и клинически ориентированным исследованием. Полученные данные вносят существенный вклад в доказательную базу применения гипофракционированной радиотерапии при интракраниальных менингиомах и имеют несомненную практическую значимость. Выводы, сделанные авторами, являются полностью обоснованными и вытекают из представленных результатов. Статья производит впечатление законченной работы и рекомендуется к публикации.

Т.Р. Измайлов (Москва)