Введение

Лучевая терапия (ЛТ) представляет собой один из ключевых методов лечения онкологических заболеваний, но в ряде случаев сопровождается краткосрочными и отдаленными нежелательными эффектами [1, 2]. Примерно 50—60% детей со злокачественными новообразованиями нуждаются в проведении ЛТ. В России около 2000 детей в год получают этот метод лечения.

В течение многих лет в противоопухолевой терапии используется мультимодальный подход. Накопленный опыт и развитие детской онкологии как науки привели к созданию протоколов лечения для большинства нозологий, в которых часто ЛТ используется одновременно или последовательно с химиотерапией, что приводит к более острым побочным эффектам от противоопухолевого лечения. Лучевой дерматит (ЛД) является основным побочным эффектом со стороны кожи при проведении ЛТ.

ЛД (радиационно-индуцированное поражение кожи) представляет собой воспалительно-дегенеративное состояние, развивающееся вследствие воздействия ионизирующего излучения, характеризующееся повреждением эпидермиса, дермы и микроциркуляторного русла. В педиатрической популяции частота встречаемости ЛД варьирует в зависимости от дозы облучения, режима фракционирования и индивидуальных особенностей репаративных процессов кожи, однако у детей риск развития этого осложнения выше из-за повышенной радиочувствительности тканей.

При оценке и классификации ЛД применяются различные методики: визуальные оценочные шкалы (критерии общей терминологии для нежелательных явлений — CTCAE) (табл. 1.), критерии группы онкологов-радиотерапевтов (RTOG) [3, 4], модифицированная 10-балльная оценка состояния кожи Catterall (CSSP) [7] и объективная количественная оценка изменения физиологических параметров кожи (индекс эритемы, индекс пигментации и трансэпидермальная потеря воды — TEWL) [1, 2, 5, 6]. Применение количественной оценки снижает степень субъективности.

Таблица 1*. Критерии оценки степени лучевого дерматита [3, 4]

*Источники. Оценка степени кожной токсичности по системам RTOG и NCI-CTCAE [1, 2]:

Кожная реакция, вызванная воздействием ионизирующего излучения, является одним из основных побочных эффектов, при котором нарушается нормальный процесс деления клеток и регенерации [8]. Основными симптомами ЛД являются: эритема, зуд, шелушение, болезненность, образование волдырей, изменение цвета кожи, фиброз или рубцевание, эрозии или язвы [9, 10] (классификация национального института рака США, CTCAE v5.0, 27.11.2017). Применение топических увлажняющих средств, улучшающих барьерную функцию кожи, обеспечивает механическую защиту от повреждений [10, 11], вероятность образования эритемы и шелушения минимизируется.

Существуют общие рекомендации в отношении осложнений ЛД. Пациентам, получающим ЛТ, настоятельно рекомендуется носить просторную одежду из натуральных тканей (хлопок, лен), чтобы минимизировать механическое раздражение кожи. Следует избегать воздействия на облучаемые участки кожи спиртосодержащих растворов, эфирных масел, йода, а также прямого контакта с металлическими предметами (ювелирными изделиями, застежками-молниями) и адгезивными материалами (пластыри). Рекомендуется проводить ежедневный гигиенический уход за кожей, подвергаемой облучению, используя теплую воду и мягкую неабразивную ткань, а также мыло с нейтральным pH или физиологический раствор.

Для обеспечения надлежащего уровня увлажненности кожи после гигиенических процедур рекомендуется использовать средства, восстанавливающие липидный барьер и обладающие способностью влиять на составляющие нежелательной реакции со стороны кожи: воспаление, снижение местного иммунитета, нарушение естественного микробиома, зуд. [7, 12—15]. В случае нарушения целостности кожного покрова или при риске развития инфекционных осложнений рекомендуется использовать средства, способствующие заживлению и содержащие компоненты, стимулирующие процесс регенерации, а также соединения цинка и меди, препятствующие присоединению вторичной инфекции [16].

Применение в клинических исследованиях различных топических средств (гель алоэ вера, кремы и повязки с гиалуронидазой) демонстрируют противоречивые результаты по уменьшению кожных симптомов [3, 8, 11, 16, 17—21].

Международное общество по сопроводительной терапии (The Multinational Association of Supportive Care in Cancer, MASCC) [16, 17] опубликовало новые практические рекомендации в 2023 г. В ходе четырехэтапного консенсусного процесса, полученного методом Дельфи, были проанализированы мнения 42 международных экспертов, основанные на данных 235 статей, опубликованных с 1946 по 2023 г. [17, 22—24]. В рамках новых рекомендаций 60—75% голосов одобрения получили повязки и коллоидные гели в дуэте с антидепрессантами и использование топических глюкокортикостероидов (тГКС) для уменьшения проявления ЛД.

Большой интерес сохраняется в отношении антибактериальной профилактики, более 60% голосов одобрения получил сульфадиазин серебра — антибиотик для местного применения. Безопасность его использования у онкологических больных вызывает сомнения с учетом наличия среди побочных эффектов лейко- и нейтропении (с частотой от ≥1/1000 до <1/100), жжения и болевого эффекта, а также необходимость постоянного лабораторного мониторинга у пациентов с нарушением функции почек и/или печени [17, 22—24].

Использование тГКС — единственная профилактическая стратегия с высоким уровнем доказательности для предотвращения ЛД [25, 26]. Профилактическое назначение стероидов может уменьшить выраженность лучевой реакции кожи благодаря их противовоспалительному эффекту, который заключается в снижении продукции интерлейкинов 1, 2, 6, интерферона гамма (IFNγ), фактора некроза опухоли (TNF) и гистамина.

В случае повреждения кожного покрова и развития инфекции используются антибактериальные кремы и мази, а также комбинированные препараты, содержащие тГКС и антибактериальные или антимикотические компоненты. При нарушении целостности кожи рекомендованы средства, способствующие эпителизации. Будут также актуальны восстанавливающие и заживляющие препараты, включающие в себя сочетание таких ингредиентов, как экстракт Aquafiliuds dolomiae, медь и цинк.

Применение увлажняющих кремов, содержащих гиалуроновую кислоту, показывает эффективность в предотвращении и минимизации проявлений ЛД (шелушение, эритема и жжение) [27]. Эффективность обусловлена регенерирующим и противовоспалительным действием, а также улучшением барьерной функции облучаемого участка [28].

В настоящее время в клинической практике отсутствуют рандомизированные контролируемые исследования, посвященные оценке дерматологической токсичности после проведения ЛТ у детей. В качестве базового подхода в педиатрии широкое применение находят тГКС, такие как метилпреднизолона ацепонат 0,1% и гидрокортизон 1%, которые в режиме бидуального нанесения (дважды в сутки) применяются локально на зону облучения после каждого сеанса ЛТ [29, 30]. Несмотря на ограниченную доказательную базу, существующие алгоритмы профилактики и купирования кожных осложнений, разработанные для взрослых пациентов, могут быть экстраполированы на детскую популяцию при условии модификации с учетом возрастных анатомо-физиологических особенностей.

В НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина НИИ ДОиГ им. акад. РАМН Л.А. Дурнова было инициировано проспективное исследование с целью доказать эффективность и безопасность назначения сопроводительной терапии дерматопротекторами двух типов: эмолентом XeraCalm AD Avene, способным оказывать действие на основные звенья патогенеза нежелательных реакций со стороны кожи, обеспечивающих ее увлажнение и восстановление защитного барьера благодаря наличию в составе ненасыщенных жирных кислот [7, 12—15], а также активирующим заживление и снижающим риск вторичного инфицирования восстанавливающим кремом Cicalfate+ Avene на основе сочетания комплекса-пробиотика C-Restore+ с солями меди и цинка [31] у пациентов детского возраста с острым лучевым дерматитом.

Материал и методы

С января по декабрь 2024 г. в НИИ ДОиГ НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина проводилось проспективное, нерандомизированное, наблюдательное исследование, включившее 119 пациентов.

Критерии включения в исследование: возраст пациентов от 0 до 18 лет, наличие подписанного информированного согласия законного представителя, прохождение курса дистанционной ЛТ с суммарной очаговой дозой (СОД) до 60 Гр, наличие ЛД I или II степени (согласно классификации RTOG), манифестировавшего не позднее 8 нед после инициации ЛТ.

Все пациенты, включенные в исследование, были разделены на 2 группы. Группа 1 получала стандартную терапию — глюкокортикостероиды III класса активности, группа 2 — сопроводительную терапию дерматопротекторами, содержащими экстракты Aquafilius dolomiae эмолент на основе комплекса-постбиотика Imodulia и/или крема с ранозаживляющим компонентом-пробиотиком C-Restore+ в сочетании с солями меди и цинка соответственно. Пациентам рекомендовали использовать средства гаммы XeraCalm A.D. Avene и/или Cicalfate+ Avene (группа 2) или глюкокортикостероиды III класса активности (группа 1) с момента начала ЛТ и до окончания проявлений ЛД. Пациенты рандомизированы по группам лечения без стратификации по полу, возрасту или основному диагнозу.

В группе 1 пациентам рекомендовали при I и II степени ЛД применение местных глюкокортикостероидов III класса активности, форма выпуска мазь, 2 раза в день на зону облучения

В группе 2 пациентам при I степени ЛД назначали эмолент- дерматопротектор бальзам XeraCalm A.D. Avene — аппликации 4 раза в сутки на зону облучения для увлажнения кожных покровов, предотвращения развития ксероза и зуда. При II степени ЛД применяли средство, способствующее эпителизации — восстанавливающий крем Cicalfate+ Avene — аппликации на зону облучения 2 раза в день с целью подсушивания влажных эрозий, усиления регенерации тканей и восстановления барьерной функции кожи.

Пациентов распределяли на 2 группы с учетом локализации зоны облучения и возраста для создания максимально схожих групп сравнения.

Функциональные показатели кожи оценивали прибором Multi Skin Test Center (Германия), (tpm taberna promedicum GmbH). В двух точках (одна в зоне развития ЛД, вторая на здоровой коже аналогичной анатомической области контралатеральной стороны) с измерением эритемы, влажности и эластичности кожи в 1-й день регистрации клинических проявлений ЛД (визит 1), на 21-й день (визит 2) и 40-й день местной терапии (визит 3). Сравнение результатов проводили в точке, полученной на здоровой коже, с точками патологического очага на 21-й и 40-й дни местной терапии. При фиксировании кожных проявлений производили фотодокументирование патологического процесса.

Эффективность процедуры оценивали на основании клинических данных и функциональных показателей кожи (купирование кожного процесса), а также продолжительности сопроводительной или стандартной терапии. Для обеих групп критерием оценки также являлся уровень качества жизни во время прохождения лечения, оцениваемый пациентами самостоятельно по 5-балльной шкале Лайкерта с количественной классификацией симптомов.

Основным критерием оценки безопасности являлось отсутствие развития аллергических реакций на данные средства.

Доза ЛТ за сеанс составляла от 1,8 до 2,4 Гр, суммарная доза за курс лечения — от 41,4 до 60 Гр. Дозу ЛТ, когда возникала кожная реакция, во время анализа пересчитывали с использованием линейно-квадратичной модели, α/β=10 (EQD2=10) для оценки острой токсичности.

Размер выборки предварительно не рассчитывали. Включены все пациенты, соответствующие критериям включения и подписавшие информированное согласие в период набора в исследование. Статистическая обработка результатов проведена с использованием программного обеспечения Prism (версия 9.0, «GraphPad Software», Boston, США). При статистической обработке данных использовали методы описательной, а также непараметрической статистики: определение нормальности распределения с помощью теста Шапиро—Уилка; критерий Стьюдента для независимых выборок; дисперсионный анализ (ANOVA). Для определения корреляционных связей применяли коэффициент ранговой корреляции Спирмена (значимыми считались различия групп при p<0,05).

Результаты

Всего включены в исследование 119 пациентов. Медиана возраста составила 11 и 10 лет в 1-й и 2-й группах соответственно. Соотношение мальчиков и девочек 1:1,2 в 1-й группе и 1,3:1 во второй, суммарно в обеих группах мальчиков было 62, девочек — 57 (табл. 2).

Все пациенты были разделены по локализации облучения на 5 групп, исходя из объемов ЛТ и физиологических особенностей строения детской кожи в данных зонах:

1) голова/шея (ОГШ),

2) туловище,

3) таз/паховая область,

4) подмышечная область,

5) конечности (см. табл. 2., рис. 1).

Таблица 2. Характеристика групп исследования по полу и локализации зоны облучения

Рис. 1. Распределение пациентов обеих групп по локализациям.

Средняя доза ЛТ, при которой отмечены признаки ЛД в группе 1 у мальчиков составила 34,5±2,8 Гр, у девочек — 33,2±3,1 Гр, в группе 2 — соответственно 34,0±2,9 и 33,5±3,0 Гр. Таким образом, в обеих группах различия в дозе ЛТ до развития ЛД не зависели от пола (t=1,23, p-value=0,22 для группы 1, t=0,87, p-value=0,39 для группы 2).

Анализ возникновения ЛД показал, что средняя доза ЛТ, при которой были отмечены проявления ЛД в 1-й группе, в локализации поражения таз/промежность составила 34,5±2,8 Гр, ОГШ — 33,2±3,1 Гр, конечности — 32,8±2,9 Гр, подмышечная область — 31,5±3,0 Гр, туловище — 33,0±3,2 Гр (F=3,45, p-value=0,012), во 2-й группе — таз/промежность — 34,0±2,9 Гр, ОГШ — 33,5±3,0 Гр, конечности — 32,5±2,8 Гр, подмышечная область — 31,0±3,1 Гр, туловище — 32,8±3,0 Гр (F=2,87, p-value=0,025). В обеих группах различия в дозе ЛТ до развития дерматита по локализации являются статистически значимыми. Таким образом, в нашей работе при проведении ЛТ на подмышечную область и области конечностей ЛД возникал раньше, чем при облучении области таза или туловища (рис. 2).

Рис. 2. Доза лучевой терапии до возникновения лучевого дерматита с учетом локализации.

Нами проанализированы данные, полученные в результате оценки функциональных показателей кожи прибором Multi Skin Test Center («tpm taberna pro medicum GmbH», Германия), по следующим признакам: эритема, пигментация и транэпидермальная потеря воды, шкала выраженности симптомов от 0 до 100. В группе 2 (сопроводительная терапия, бальзам XeraCalm A.D. Avene или восстанавливающий крем Cicalfate+ Avene) пациенты отмечали уменьшение зуда, снижение болевых ощущений и отсутствие ощущения сухости кожи. При оценке функциональных показателей кожи установлено, что средние показатели соответствовали «слегка дегидротированной» коже (диапазон 35–80) в патологическом очаге (Multi Skin Test Center, Германия). При сравнении групп 1 и 2 достоверность не выявлена (p-value=0,18), но есть тенденция к улучшению результатов во 2-й группе по отношению к 1-й. Связи с уменьшением выраженности эритематозной реакции или пигментации при использовании сопроводительной терапии не установлено (p-value=0,32) (рис. 3—5).

Рис. 3. Оценка средних значений функциональных показателей кожи: эритема.

Рис. 4. Оценка средних значений функциональных показателей кожи: пигментация.

Рис. 5. Оценка средних значений функциональных показателей кожи: трансэпидермальная потеря воды.

После завершения исследования были проанализированы данные шкалы Лайкерта. Отмечено, что в 1-й группе 80% пациентов оценили качество жизни выше 3 баллов против 88,4% во 2-й (p-value=0,18) (рис. 6.). Таким образом, большинство пациентов были удовлетворены качеством жизни, и дерматологическая токсичность не влияла на него.

Особое внимание стоит обратить на тот факт, что ни у одного ребенка за время исследования не зафиксировано аллергической реакции на применяемые препараты бальзам XeraCalm A.D. Avene или восстанавливающий крем Cicalfate+ Avene. Данный факт свидетельствует о безопасности применения препаратов у детей.

Рис. 6. Анализ качества жизни пациентов на момент окончания лечения.

Обсуждение

В нашей работе не выявлено достоверной разницы в снижении дерматологической токсичности и степени выраженности ЛД между пациентами 1-й и 2-й групп. Однако при оценке функциональных показателей кожи у пациентов 2-й группы, которые применяли бальзам XeraCalm A.D. Avene или восстанавливающий крем Cicalfate+ Avene, показатель сокращения трансэпидермальной потери воды был выше к 3-му визиту — на 40-е сутки после первичной регистрации клинических проявлений ЛД. И несмотря на то, что мы не получили достоверной разници в этой группе, можно отметить, что использование дерматопротекторов Avene препятствует обезвоживанию кожи, способствует снижению выраженности факторов, ухудшающих общее самочувствие пациентов, таких как сухость, зуд и воспаление. Данный факт нашел отражение в результатах шкалы Лайкерта, где большее число пациентов 2-й группы отмечали более высокое качество жизни. Данное явление обусловлено оригинальным составом бальзама XeraCalm A.D. Avene, который восстанавливает гидролипидный барьер кожи и способствует усиленному противовоспалительному ответу (индуцирует IL-8 и снижает экспрессию хемокиновых лиганд 20 — CCL20), увеличивает антимикробную активность (индуцирует дефенсин бета 4 — DEFB4 и кальций связывающий белок A7 — A100A7), усиливает барьерную функцию (восстанавливает экспрессию филаггрина) благодаря наличию в составе запатентованного компонента I-modulia* [7, 13—15]. Восстановлению естественного гидролипидного баланса способствует также комплекс Cer-Omega, что может быть патогенетически оправдано при лечении ЛД [32].

Полученные в настоящем исследовании данные коррелируют с несколькими международными клиническими исследованиями, включившими больных с различными кожными заболеваниями, сопровождаемыми зудом, ксерозом, эритемой, проведенными компанией «Пьер Фабр» (1490 пациентов при участии сотрудников исследовательского центра лабораторий Авен). В данных работах показано, что при использовании увлажняющих средств 2 раза в день у 97% пациентов зуд и ксероз кожи купируются [15—21, 32].

Мы обратили внимание, что легкая эритема обычно является первым клинически заметным изменением кожи во время ЛТ. В течение нескольких часов после воздействия облучения иногда можно заметить раннюю, слабую и преходящую эритему, что согласуется с данными литературы [30]. Однако наиболее типичная кожная реакция возникает примерно через 10—14 дней после начала лечения и часто прогрессивно ухудшается на протяжении всего курса терапии [5] (рис. 7).

Рис. 7. Острая лучевая реакция (раннее лучевое повреждение). Ранняя эритема кожных покровов, выраженный отек мягких тканей спустя 2 ч после лучевой терапии. Пациентка получает стандартную терапию.

Гиперпигментация кожи у наших пациентов чаще всего возникала примерно через 2—3 нед после начала лечения, особенно у пациентов с повышенным содержанием меланина [6]. Если в облучаемом поле есть волосяные фолликулы, то в этот же период наблюдается алопеция. Дозы, вызывающие эти эффекты, находятся в диапазоне примерно от 20 до 40 Гр [25]. (рис. 8, 9).

Рис. 8. Острая лучевая реакция. Сухой радиодерматит. Возникновение острой лучевой реакции на 18-й сеанс от начала лучевой терапии при дозе 36 Гр. Гиперпигментация, истончение эпидермиса, снижение секреции сальных и потовых желез, алопеция, зуд. Пациентка получает стандартную терапию.

Рис. 9. Острая лучевая реакция. Эритема кожных покровов, ксероз кожи. Лучевой дерматит I степени — применение аппликаций увлажняющего средства бальзам XeraCalm Avene на зону развития патологического процесса 4 раза в день. Развитие острой эритематозной реакции на 3-й неделе от начала лучевой терапии при дозе 31,5 Гр, гиперпигментация, ксероз, жжение (21-й день от начала местной сопроводительной терапии).

Десквамация, сухая или влажная, появляется при воздействии более высоких доз радиации и обычно на более поздних сроках ЛТ. По международным данным, сухая десквамация возникает при дозах выше 30 Гр и характеризуется шелушением сухой, чешуйчатой кожи и может не вызывать выраженный дискомфорт у пациента.

Влажная десквамация в отличие от сухой болезненна и является результатом разрушения и отторжения слоев дермы. Она характеризуется серозным отделяемым или «мокнутием», которое обычно наблюдается только после кумулятивных доз, превышающих 45—50 Гр [25]. Влажная десквамация часто начинается с небольших участков в кожных складках и может прогрессировать, охватывая более крупные, сливающиеся области облученной кожи. Эти симптомы наиболее выражены в подмышечной, паховых, подгрудной складках и достигают пика интенсивности через 1—2 нед после завершения курса лучевой терапии [26, 33, 34] (рис. 10).

Рис. 10. Острая лучевая реакция. Влажная эрозия, отек. Лучевой дерматит II степени — добавление к сопроводительной терапии эпителизирующего средства восстанавливающий крем Cicalfate+ Avene, аппликации на патологический процесс 2 раза в день. На 5-й неделе терапии возникла влажная десквамация поверхностных слоев эпидермиса, пузырь с серозным экссудатом вскрылся.

Разрешение острого дерматита требует репопуляции эпидермальных кератиноцитов и обратного развития каскада иммунного ответа. Реэпителизация начинается примерно на 10-й день и конкурирует с продолжающимся радиационным повреждением для поддержания гомеостаза эпидермального слоя [25, 35]. После завершения ЛТ большинство симптомов обычно разрешается через 2—4 нед после окончания лечения [36, 37]. Гиперпигментация может длиться несколько месяцев, но со временем все же проходит [38] (рис. 11).

Рис. 11. Полное заживление постлучевых поражений кожи. Поствоспалительная гиперпигментация. Полное заживление через 1,5 мес после окончания лучевой терапии. Пациентка продолжает применение аппликаций увлажняющего бальзама XeraCalm AD Avene на зону поствоспалительного процесса 2 раза в день.

Таким образом, радиационный дерматит демонстрирует детерминированное и дозозависимое развитие с предсказуемым течением во времени. Острая фаза радиационного дерматита характеризуется окном острой манифестации, обычно составляющим 30—90 дней после радиационного воздействия. Типичные кожные проявления, наблюдаемые при остром радиационном дерматите, представлены в табл. 3.

Таблица 3*. Клинические симптомы острого радиационного дерматита

*Источник. Cox JD, Stetz J, Pajak TF. Toxicity criteria of the Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) and the European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC). Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1995 Mar 30;31(5):1341-6. https://doi.org/10.1016/0360-3016(95)00060-C. PMID: 7713792. Номер источника тот же что и в табл. 1.

Отсутствие рандомизации, относительно малое количество пациентов не позволяет нам с высокой степенью достоверности однозначно судить о преимуществах использования бальзама XeraCalm AD Avene и/или восстанавливающего крема Cicalfate+ Avene у детей. Необходимо проведение более крупных рандомизированных исследований.

По результатам нашего исследования мы можем рекомендовать бальзам XeraCalm AD Avene и/или восстанавливающий крем Cicalfate+ Avene для лечения ЛД у детей.

Заключение

В настоящее время увлажняющие средства широко используются в виде сопроводительной и поддерживающей терапии при различных кожных заболеваниях, однако их применение не входит в стандарт лечения ЛД. Использование дерматопротекторов бальзама XeraCalm AD Avene и восстанавливающего крема Cicalfate+ Avene показало свою эффективность и безопасность применения у детей, получающих ЛТ.

Благодарности. Благодарность пациентам и медицинскому персоналу.

Финансирование. Исследование выполнено без финансовой поддержки.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Thanks Participants. Thanks to the patients and medical staff.

Financing. The study was done without sponsorship.