Плазмобластная лимфома (ПБЛ) является редко встречающейся агрессивной неоплазией, связанной с иммунодефицитными состояниями, характеризуется яркими клиническими проявлениями на поздних стадиях, что представляет определенные трудности в диагностике и выборе своевременной оптимальной лечебной тактики ведения пациента [1]. Заболевание определяется как диффузная B-крупноклеточная лимфома с высокой степенью злокачественности и характеризуется потерей B-клеточных маркеров CD20 и экспрессией антигенов плазматических клеток [2]. В начале изучения заболевания его связывали с носительством ВИЧ-инфекции, но при увеличении числа наблюдений проведенный анализ показал, что ПБЛ также может наблюдаться при других иммунодефицитных состояниях, представляя сложности морфологической диагностики, так как существуют различные CD20-отрицательные новообразования (первичная лимфома с выпотом, мультицентрическая болезнь Кастлемана и др.). Кроме того, при выявлении ПБЛ определяется экспрессия маркеров плазматической дифференцировки CD38, CD138, MUM1/IRF4, Blimp1, XBP1, что характерно и при носительстве вируса Эпштейна—Барр [3]. С целью разработки диагностического алгоритма ПБЛ учеными было установлено, что фенотипические и морфологические признаки, отличающие ПБЛ от плазмобластной миеломы, отсутствуют. При верификации диагноза определяющую роль играет гистопатологическое исследование с положительной гибридизацией вируса Эпштейна—Барр in situ[4]. Несмотря на сложность диагностики заболевания, а также высокую резистентность пациентов как с ВИЧ-положительным, так и ВИЧ-отрицательным статусом, специалисты не останавливают поиск и разработку новых эффективных химиотерапевтических препаратов. Так, известен случай полной ремиссии у пациента с ПБЛ при комплексном приеме брентуксимабведотина и леналидомида [5]. Клиническое многообразие форм проявления ПБЛ подтверждается рядом примеров в литературных источниках. Так, E.M. Bots и соавт. (2019 г.) впервые описан случай, когда у пациента мужского пола с ВИЧ-положительным статусом случайно во время ПЭТ-КТ была выявлена эндотрахеальная опухоль, затрагивающая переднебоковую часть трахеи, в последующем подтвержденная данными ИГХ исследования как дифференцированная ПБЛ [6]. Однако чаще всего врачи устанавливают варианты, когда первичный очаг локализуется на слизистой оболочке ротовой полости с возможным периорбитальным поражением [7].
На основании анализа клинических и иммунофенотипических данных гематологами из Китая установлено, что прогностическими факторами являются стадия заболевания, возраст и наличие поражения почек [8]. В высокоэндемичных территориях по заболеваемости ВИЧ-инфекцией редко встречаются диагностированные случаи ПБЛ, но это может быть связано с ограничением диагностических ресурсов и не соответствовать реально существующему уровню заболеваемости [9]. Диагностическая настороженность в отношении ПБЛ должна присутствовать у врачей всех специальностей, так как все чаще отмечается нехарактерная локализация процесса: носовая перегородка [10], желудочно-кишечный тракт [11]. Приводим наблюдение клинического случая с уникальной локализацией опухоли в области мягких тканей лица.
Клинический случай
Пациент С., 1970 года рождения, в декабре 2014 г. обратился с жалобами на давящую боль в грудной клетке, затруднение дыхания, общую слабость, недомогание, сердцебиение и повышение температуры до субфебрильных цифр. В результате был направлен к онкологу торакального профиля краевой клинической больницы для исключения злокачественного новообразования средостения.
По данным КТ органов грудной полости от ноября 2014 г.: картина саркоидоза, легочно-медиастинальная форма. Множественные увеличенные пакеты лимфатических узлов, образующие конгломераты, максимальный размер 6,6×6,4 см, в корнях до 2,6 см, сдавливающие просветы бронхов.
Учитывая подозрение на саркоидоз легких, с целью морфологической верификации заболевания выполнена трансбронхиальная биопсия опухоли в декабре 2014 г. По результатам гистологического исследования верифицирован диагноз саркоидоза, рекомендована консультация фтизиатра.
На основании полученных клинико-морфологических данных установлен диагноз: саркоидоз II стадии, легочно-медиастинальная форма, умерено-активная фаза. Назначена следующая терапия: системные глюкокортикостероиды, противоязвенные препараты, витамины, муколитики, вазодилататоры.
С 2015 г. по март 2016 г. регулярно проходил диспансерные осмотры. На фоне проводимого лечения отмечалась положительная динамика, связанная с улучшением объективного статуса и уменьшением с 3,5 до 2 см очаговых образований по данным КТ органов грудной полости.
В июне 2016 г. пациент перенес острый трансмуральный нижний и заднебазальный инфаркт миокарда левого желудочка, проведена комплексная патогенетическая терапия, включая системный тромболизис стрептокиназой от 09.06.16.
С июля 2016 г. по ноябрь 2019 г. регулярно наблюдался у пульмонолога, кардиолога, терапевта, где на фоне проводимого лечения отмечалась стабилизация процесса.
В декабре 2019 г. консультирован иммунологом, диагноз: респираторный хламидиоз, микоплазмоз. Вирус Эпштейна—Барр, инфекция средней активности вне обострения. Цитомегаловирусная инфекция минимальной активности вне обострения. Вирус простого герпеса, сублатентный клинический вариант с умеренно высоким титром специфических антител. Вторичная иммунная недостаточность с умеренной гипофункцией фагоцитарного звена. Отмечается гипергаммаглобулинемия по основным классам на фоне инфекционного процесса.
В мае 2020 г. пациент впервые самостоятельно обнаружил образование на коже волосистой части головы, за медицинской помощью не обращался. В июне 2020 г. отметил быстрый рост ранее выявленных образований и появление новых на правом веке, коже правой половины лица, обратился к терапевту по месту жительства, направлен в КГБУЗ «Краевой клинический онкологический диспансер им. А.И. Крыжановского» для уточнения характера заболевания.
В июле 2020 г. при осмотре онкологом на коже волосистой части головы образование до 4 см в диаметре с неровными валикообразными краями, плотной консистенции, вишневого цвета, в центральной части образования кратерообразный дефект до 1 см в размере без признаков воспаления, по структуре образование каменистой плотности, неподвижное (не исключается инвазия в кости черепа) (рис. 1). На коже верхнего правого века выявлено образование до 2 см в диаметре, каменистой плотности, вишневого цвета, при пальпации болезненное, в области левой скуловой кости — образование до 7,5×6,0см в размере, без четких контуров и границ, неподвижное, при пальпации болезненное (рис. 2, 3).
Рис. 1. Новообразование волосистой части головы.
Рис. 2. Новообразование кожи левого верхнего века.
Рис. 3. Новообразование в области левой скуловой кости.
17.07.20 произведена инцизионная биопсия опухоли волосистой части головы. Результаты гистологического исследования: опухоль трудно дифференцировать между карциномой Меркеля и лимфомой. При гистологическом и иммуногистохимическом исследованиях от 28.07.20: в препаратах срезы кожи с ростом в дерме опухолевой ткани, построенной из крупных клеток, часть которых имеет плазмобластную морфологию — крупное ядро с центрально-расположенным крупным ядрышком, обильную цитоплазму. В опухоли имеются патологические митозы, некрозы. Опухолевые клетки мембранно экспрессируют диффузно-интинсивно-ядерно MUM1, CD45, CD56, bcl-2, очагово CD79a, CD38, CD138 и не экспрессируют CD20, PAX5, CD3, CD5, CK20, CD2, CD246, PCK, bcl-6. FISHEBER — позитивный. Заключение: иммуноморфологическая картина ПБЛ.
Цитогенетическое исследование методом FISH/CISH (1 зонд) EBER — позитивный.
Учитывая подтвержденное лимфопролиферативное заболевание, пациент направлен к гематологу.
Перед началом специализированного лечения в условиях гематологического отделения краевой клинической больницы пациент прошел дообследование.
07.08.20 выполнена ПЭТ-КТ: гиперметаболическая опухоль мягких тканей лица справа с распространением в глазницу, инвазией жевательных мышц и деструкцией верхней челюсти и скуловой кости размером 7,2×5,7×8,0 см (SUVmax=9,23). На коже головы в теменной области слева образование до 5,0×4,4×2,6 см (SUVmax=8,22), образование мягких тканей правого и левого плеча, правой боковой поверхности грудной стенки до 2 см (SUVmax=6,15), в легочной ткани с обеих сторон (SUVmax=8,25), периферическая лимфоаденопатия.
Заключение: гиперметаболические образования правой половины лица, мягких тканей волосистой части головы, верхних конечностей, грудной стенки, позвоночного канала на уровне LIII—LIV; метаболически активное поражение легких, лимфатических узлов выше и ниже диафрагмы, костей. Гиперметаболическое поражение легких и лимфатических узлов средостения, вероятнее всего, обусловленное саркоидозом (рис. 4).
Рис. 4. Показатели позитронно-эмиссионной томографии/компьютерной томографии до основного лечения
25.08.20 выполнена трепанобиопсия костного мозга, M-градиент 16,1 г/л за счет гамма-глобулинов (44,70 г/л). При электрофоретическом исследовании мочи протеинурии не обнаружено.
25.08.20 УЗИ органов брюшной полости и забрюшинного пространства: выше среднего сегмента левой почки, забрюшинно визуализируется гипоэхогенное негомогенное образование с нечетким контуром около 3,8×2,8 см в размере, при ЦДК кровоток кровоток достоверно не визуализируется.
КТ грудной полости от 19.09.20: легкие расправлены, без инфильтративных затемнений. В верхушках участки пневмосклероза с деформацией бронхов, изменения более выражены справа. Жидкости в плевральных полостях нет. Лимфаденопатия средостения пакет бифуркационных лимфатических узлов в размере до 5,0×5,5 см, в других группах максимально до 2,5×3,0 см).
Объективный осмотр в конце августа 2020 г.: состояние средней тяжести, сознание ясное, положение активное, телосложение нормостеническое, питание удовлетворительное, на волосистой части головы образование диаметром около 10 см, гиперемированное, плотное. На правом верхнем веке образование бугристое, гиперемированное, на скуловой дуге бугристое с корочками. Слизистые оболочки нормальной влажности, миндалины не увеличены, лимфатические узлы мелкие подмышечные до 1 см в размере, суставы не изменены, костно-мышечная система без видимых деформаций, отеков нет.
Основной диагноз: плазмобластная лимфома IV стадии (bulky) по AnnArbor с поражением правой половины лица, мягких тканей волосистой части головы, верхних конечностей, грудной клетки; позвоночного канала на уровне LIII—LIV; метаболически активное поражение легких, лимфатических узлов выше и ниже диафрагмы, костей.
Сопутствующий диагноз: саркоидоз II стадии, легочно-медиастинальная форма, умеренно-активная фаза. ИБС. Острый трансмуральный нижний и заднебазальный инфаркт миокардалевого желудочка от 09.06.16. Неполный системный тромболизисстрептокиназой от 09.06.16. Сердечная недостаточность IIA степени (IIФК по NYHA). Митральная недостаточность 1 степени. Недостаточность трикуспидального клапана 1—2 степени. Вирус Эпштейна—Барр средней активности вне обострения. Цитомегаловирусная инфекция, минимальной активности вне обострения. Вирус простого герпеса, сублатентный клинический вариант с умеренно высоким титром специфических антител. Вторичная иммунная недостаточность с умеренной гипофункцией фагоцитарного звена.
Запланировано проведение 6 курсов химиотерапии в режиме R-CHOP+бортезомиб согласно клиническим рекомендациям по терапии агрессивных нефолликулярных лимфом, дозы рассчитаны исходя из площади поверхности тела пациента — 1,9м2: за день перед началом основного курса произведено введение ритуксимаб 375 мг/м2— 700 мг, внутривеннокапельно, медленно, после предварительной премедикации нестероидными противовоспалительными средствами, антигистаминными препаратами, глюкокортикостероидами, водная нагрузка. 1-й день — доксорубицин 50 мг/м2 — 100 мг, внутривеннокапельно. 1-й день — циклофосфамид 750 мг/м2 — 1400 мг, внутривеннокапельно. 1—5-й день курса — преднизолон 100 мг внутривеннокапельно, 1, 4, 8 и 11-й день курса — бортезомиб 1,3 мг/м2—2,4 мг подкожно.
При плановом поступлении на 6-й курс полихимиотерапии отмечается полинейропатия 2-й степени (жалобы на повышение болевой чувствительности, нарушение мелкой моторики), гипергидроз — доза бортезомиба редуцирована. На фоне нейропротективной терапии, редукции дозы бортезомиба (1 мг/м2) явления нейропатии купированы.
Проведенное лечение позволило добиться у пациента полной клинической регрессии опухолевого образования верхнего века, кожи лица, волосистой части головы (рис. 5, 6, 7).
Рис. 5. Полная регрессия опухолевого образования волосистой части головы.
Рис. 6. Полная регрессия опухолевого образования кожи левого верхнего века.
Рис. 7. Полная регрессия опухолевого образования кожи лица.
Для оценки динамики после проведенного лечения через три недели после проведенного лечения 02.04.21 выполнено ПЭТ-КТ (рис. 8): метаболически активное поражение внутригрудных, надключичных, забрюшинных прекавальных лимфатических узлов, легких. По сравнению с ПЭТ-КТ от 05.08.20 (см. рис. 4) отмечена положительная динамика в сторону регресса гиперметаболических образований правой половины лица, мягких тканей волосистой части головы, верхних конечностей, грудной стенки, позвоночного канала, костей, подвздошных и паховых лимфатических узлов, уменьшение метаболической активности и объема поражения легких, надключичных, внутригрудных и забрюшинных лимфатических узлов.
Рис. 8. Показатели позитронно-эмиссионной томографии/компьютерной томографии после проведенного лечения.
Таким образом, у пациента с ПБЛ достигнут частичный объективный ответ, мягкотканная регрессия опухоли более чем на 50%. Планируется продолжить курс противоопухолевой лекарственной терапии в режиме BVR (бендамустин—бортезомиб—ритуксимаб).
Согласно национальным клиническим рекомендациям по терапии макроглобулинемии Вальденстрема, первой линией терапии была выбрана схема R-CHOP+V с достижением хорошего клинико-гематологического ответа, но параллельным развитием полинейропатии. В связи с развитием нежелательных клинических явлений с учетом полученных результатов лечения принято решение перевести пациента на менее токсичный (не содержащий антрациклинов) курс (ритуксимаб—бендамустин—бортезомиб), который имеет сходство по глубине ответа, хороший профиль безопасности и менее токсичен. Перевод на более высокодозные курсы не обоснован ввиду возраста и коморбидности пациента.
Обсуждение
На сегодняшний день доказана эффективность сочетания традиционных схем лечения лимфомы с добавлением препаратов, ингибирующих нарушения плазматических клеток [12]. Несмотря на то, что оптимального лечения в настоящее время не существует и прогноз остается неблагоприятным, а полный ответ от проведенной терапии не достигается, можно эффективно контролировать течение заболевания более длительное время [13]. Обращают на себя внимание и достижения российских ученых в определении роли бендамустина в лечении B-клеточных неходжкинских лимфом [14]. Соответственно, при ориентации на современные клинические рекомендации по данной патологии есть вероятность улучшить прогноз в отношении лечения пациентов [15]. Приведенное клиническое наблюдение ПБЛ с поражением мягких тканей лица на фоне саркоидоза может служить весомым дополнением к имеющейся базе наблюдений и расширить представление о данном заболевании. Зная и учитывая сложный механизм развития ПБЛ, диагностические мероприятия зачастую требуют большего обьема, чем при хорошо изученных новообразованиях, а также при ориентации на полученные данные и современные клинические рекомендации возможно добиться регрессии опухоли более чем на 50% после проведенного химиотерапевтического лечения. Таким образом, активное изыскание потенциальных вариантов лечения за счет взаимодействия различных специалистов медицинского сообщества, анализ клинических случаев и поиск более узких диагностических маркеров позволят улучшить варианты лечения редких неоплазий [16].
Заключение
Представление об этиологии, течении, клинических проявлениях, диагностике и вариантах лечения на сегодняшний день формируется из небольшого количества описанных случаев ПБЛ. Несмотря на ограниченную базу данных, мы имеем возможность полагаться на знания о молекулярной основе заболевания, улучшать диагностические критерии и в некоторых случаях добиваться стойкой ремиссии при условии диагностирования заболевания на ранних этапах. Получение новых данных о ПБЛ, обмен клиническим опытом, разработка улучшенных диагностических критериев оценки в будущем позволят сформировать подходы к персонализированной терапии ПБЛ и улучшить прогноз жизни пациента.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.