Эффективность работы репродуктивной системы основывается на органическом взаимодействии трех наиболее значимых составляющих: это ядра гипоталамуса, гонадотрофы гипофиза и гонады, функция которых построена на механизмах обратной связи [1].

Синдром Каллмана (СК) относится к врожденному гипогонадотропному гипогонадизму (ГГ), проявляющемуся задержкой полового развития и гипосмией или аносмией. Нарушение функции гонад связано с генетической мутацией, которая приводит к патологии нейрональной дифференцировки и миграции нейронов, секретирующих гонадотропин-рилизинг-гормон (ГнРГ). Своевременное установление диагноза и начало лечения зачастую затруднены в связи с поздним обращением пациентов [2].

Первые случаи сочетания гипогонадизма и аносмии описал в 1856 г. испанский врач Ауреалино Маэстре де Сан Хуан, обнаруживший отсутствие обонятельных луковиц при аутопсии больного. Однако название синдрома появилось после подробного описания американским ученым Францем Каллманом в 1944 г.

По данным H. Bry-Gauillard и соавт., частота выявления синдрома составляет примерно 1:10 000 мальчиков и 1:50 000 девочек [3]. Изолированный дефицит ГнРГ встречается с частотой 1:125 000 у женщин и 1:30 000 у мужчин [4].

Патогенез

При третичной гипоталамической форме гипогонадизма наблюдается нарушение физиологической гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси и пульсирующей секреции ГнРГ (гонадолиберина), в результате которого возникают дефицит ГнРГ в гипоталамусе, вторичная недостаточность лютеинизирующего (ЛГ) и фолликулостимулирующего (ФСГ) гормонов.

Ключевые моменты в нарушении выработки ГнРГ и формировании гипосмии и аносмии при СК появляются на 4—5-й неделе внутриутробного развития плода в период формирования гипоталамо-гипофизарной оси и миграции нейронов ГнРГ [5]. Нейроны, вырабатывающие ГнРГ, закладываются в обонятельной плакоде, затем мигрируют вдоль нервных терминальных волокон в гипоталамус, однако начинают секретировать гормоны только после 9-й недели внутриутробного развития. Аносмия возникает в результате гипоплазии или аплазии ольфакторных луковиц и обонятельного тракта. Одновременно с этим формируются гонадотрофы, а окончательно гипоталамо-гипофиразный аппарат начинает функционировать к 15-й неделе.

Дефект секреции ГнРГ и, как следствие, гипогонадизм развиваются по двум причинам: это нарушение формирования и миграции нейронов, секретирующих ГнРГ, и патологическая выработка гормона гипоталамусом [1]. Соответственно недостаток ГнРГ дезактивирует рецепторы клеток аденогипофиза и нарушает стимулирующее воздействие на формирование гонадотропинов (ЛГ и ФСГ) и их секрецию в кровь. Дефицит ЛГ и ФСГ обусловливает нарушение гаметогенеза и синтеза половых гормонов [1].

Около 40 генов ассоциируются с врожденным ГГ. Исследователи выделяют аутосомно-доминантный, аутосомно-рецессивный и X-сцепленный рецессивный типы наследования, варьирующие в этнических группах [6].

Классификация

Различают следующие виды гипогонадизма: по уровням поражения: первичный — поражение гонад, вторичный — поражение гипофиза, третичный — поражение гипоталамуса; по механизму развития: врожденный и приобретенный; по уровню ЛГ и ФСГ: гипергонадотропный и гипогонадотропный.

Выделены две формы ГГ: 1) синдром Каллмана (ГГ в сочетании с гипосмией или аносмией); 2) идиопатический ГГ с нормальным обонянием [1].

Определены три типа синдрома Каллмана: I тип — мутация в гене KALIG-I (Kallmann syndrome interval gene 1) в Xp 22.3-регионе; II тип — генетически гетерогенный; III тип — с аутосомно-доминантным и X-сцепленным рецессивным наследованием [7, 8].

На данный момент выявлены гены, мутации в которых могут привести к развитию СК. На сегодняшний день примерно у 40% пациентов имеется идентифицируемая генетическая мутация. Из множества мутаций в генах, которые нарушают развитие и миграцию нейронов ГнРГ и приводят к СК, M.I. Stamou и N.A. Georgopoulos выделяют гены KAL1 (Kallmann 1), NSMF (NMDA Receptor Synaptonuclear Signaling and Neuronal Migration Factor) [4].

Выявлены две группы генов, ассоциированные с заболеванием: 1-я группа — нейроразвивающие гены (ответственны за эмбриональную дифференцировку и миграцию нейронов ГнРГ). К ним относятся следующие гены: WDR11 (участвует в развитии обонятельных клеток), FGFR1/FGF8 (синтез рецепторов и факторов роста фибробластов, дифференцировка нейронов в обонятельной плакоде), NELF (активирует миграцию нейронов ГнРГ в обонятельную луковицу), HS6ST1 (контролирует ветвление нейронов) [1].

Во 2-ю группу включены гены, регулирующие функцию (секрецию) и эффект ГнРГ-нейронов: IL17RD, DUSP6, SPRY4, работающие как активаторы и ингибиторы сигналов факторов роста и дифференцировки [9].

В исследовании А.С. Локтионовой и соавт. выделены гены, нарушение в которых приводит к отклонению от нормальной функциональной активности репродуктивной оси у всех пациенток с ГГ. В качестве перспективного метода диагностики гипоталамо-гипофизарных расстройств репродуктивной функции предложено определение экспрессии РНК соответствующих генов: GNRHR и GNRH1, обеспечивающих биологический эффект ГнРГ; PROK2 и CHD7, контролирующих миграцию ГнРГ-нейронов из плакоды в гипоталамус; WDR11 и DUSP6, участвующих в процессе полового развития [10].

Мутацию гена GNRHR, кодирующего рецептор ГнРГ, связывают с развитием рецессивной формы ГГ, и на ее долю приходится, по разным данным, от 2 до 32% [11]. Фенотипически врожденный ГГ может проявляться в различных формах в зависимости от степени нарушения работы рецептора [12].

В одном из первых исследований пациентов с СК сделано предположение, что более высокая распространенность СК у мужчин связана с тем, что X-сцепленный KAL1, кодирующий аносмин-1, принимает участие в FGF-опосредованной передаче сигнала [13].

Описано более 150 дефектов гена FGFR1 (чаще по типу миссенс-мутаций, реже связанных с дефектом сплайсинга, делеции, вставками), которые ассоциируются с СК и изолированным ГГ с нормосмией [14].

О.А. Бейлерли и соавт. описали роль микро-РНК (miRNAs), которые участвуют в контроле экспрессии генов, осуществляющих контроль митотического, мейотического деления и постмейотической фазы сперматогенеза, а также в процессах стероидогенеза, овуляции, формирования и функционирования желтого тела в яичниках [15]. Выявлено, что miRNAs контролируют экспрессию и/или выброс ЛГ и ФСГ в гипофизе. В свою очередь ГнРГ путем воздействия на гонадотропные клетки модифицирует экспрессию miRNAs. Таким образом, miRNAs играют значительную роль в гипоталамическом контроле половой зрелости и фертильности [15]. Установлено, что у 20% взрослых пациентов с изолированным ГГ происходит реверсия, т.е. полное или частичное восстановление исходного фенотипического проявления гена, который изменен из-за мутации [16]. Механизм реверсии остается не изученным, но может быть связан с генами TAC3 и TACR3 [4].

Клиническая картина

Клинически СК проявляется задержкой полового развития и патологией обонятельного анализатора. Нарушение полового развития связано с низкими концентрациями ЛГ и ФСГ, ведущими к снижению уровня тестостерона у мужчин, эстрогена и прогестерона у женщин. У мальчиков выделяют следующие признаки: микропенис, крипторхизм после рождения и недостаточное развитие яичек. У девочек основной признак — первичная аменорея, а также недостаточная выраженность вторичных половых признаков (отсутствие развития молочных желез, сниженный рост волос на лобке). [2]. Однако описаны пациентки с вторичной аменореей и частичными признаками полового созревания [4].

При обследовании пациентки с подозрением на СК необходимо провести детальное исследование обонятельной функции и использовать методы визуализации структур головного мозга, чтобы исключить онкологические причины ГГ, гемохроматоз, гиперпролактинемию и другие заболевания [4].

По данным Sonne и соавт., аносмия и гипосмия встречаются у 60% пациентов с СК, реже отмечаются другие сопутствующие нарушения эмбриогенеза: односторонняя или двусторонняя агенезия почек, агенезия зубов, расщелина губы/неба, недоразвитие кисти, стопы, полидактилия, сколиоз. Описаны случаи нарушения слуха (связано с мутацией генов CHD7 и SOX10), зрения в виде дальтонизма и патологии глазного дна, а также нарушения со стороны центральной нервной системы (атаксия, бимануальные синкинезы, аномалии движения глаз) [2, 4, 14].

Лечение

При выборе лечения необходимо учитывать мнение пациента и соблюдать благоприятный баланс риска и пользы. Лечение СК у женщин включает в себя применение эстроген-прогестиновой терапии и терапии гонадотропинами для обеспечения фертильности, индуцирования и поддержания развития вторичных половых признаков [17]. Путем первоначального приема эстрогенов (перорального или трасдермального) обеспечивается феминизация. Согласно исследованиям, трансдермальная форма эстрогена у взрослых женщин ассоциирована со сниженным риском сердечно-сосудистых осложнений и приводит к более эффективной феминизации по сравнению с пероральным конъюгированным эстрогеном. Терапию в период раннего полового созревания начинают с низких доз (0,05—0,07 мг на 1 кг массы тела на ночь), однако девушкам для развития молочных желез сразу назначают Е2 в дозе 0,08—0,12 мг на 1 кг массы тела с последующим увеличением в течение года или до максимального развития молочных желез и менструации.

После формирования вторичных половых признаков и наступления менархе к лечению добавляют прогестагены (микронизированный прогестерон 200 мг или дидрогестерон 10 мг ежедневно в течение последних 14 дней менструального цикла). Эстроген-прогестиновую терапию назначают циклически или непрерывно [17, 18], что обеспечивает баланс развития вторичных половых признаков, функционирование половых органов (но не обеспечивает овуляцию), вызывает скачок роста и увеличивает плотность костной ткани, а также нормализует общее самочувствие и эмоциональный статус женщины [19].

Бесплодие у женщин с СК обусловлено недостаточным созреванием фолликулов. При планировании беременности у пациенток с СК необходимо оценить целостность полости матки, маточных труб, а также исключить мужской фактор бесплодия. Пульсирующая ГнРГ-терапия, имитирующая физиологическую пульсирующую секрецию ГнРГ (в дозе 3—10 мкг на импульс, подкожно, каждые 90 минут) — метод выбора для достижения фертильности у женщин с СК. По данным K. Martin и соавт., частота зачатия при пульсирующей ГнРГ-терапии достигает 30% за один овуляторный цикл [20]. Альтернативный вариант заключается в назначении ФСГ с последующим введением ХГЧ или ЛГ для стимуляции овуляции [21].

Далее мы приводим собственное клиническое наблюдение пациентки с СК.

Клинический случай

Больная К., 20 лет, обратилась на прием к гинекологу в частный медицинский центр с жалобами на отсутствие менструаций.

Anamnesis morbi. Впервые обратилась к акушеру-гинекологу по месту жительства в 2015 г. (в возрасте 16 лет) в связи с отсутствием менструаций и признаков полового созревания. Установлен диагноз: «Задержка физического и полового развития», для уточнения генеза задержки полового развития направлена на стационарное обследование и лечение в условиях детского эндокринологического отделения.

В стационаре проведено лабораторное обследование, результатам которого следующие: пролактин — 214 мкМЕ/мл, ЛГ — 0 мМЕ/мл, ФСГ — 1,93 мМЕ/мл, прогестерон — 0,4 ммоль/мл, эстрадиол — 51,5 пг/мл, ТТГ — 3,58 мМЕ/мл, Т4 свободный — 9,1 ммоль/л.

Проведена реоэнцефалография. Выявлено, что в бассейне внутренней сонной артерии тонус сосудов умеренно повышен с нарушением периферического сосудистого сопротивления, в бассейне позвоночной артерии умеренная гиповолемия, артериальная и венозная сосудистая дистония с затруднением венозного оттока с обеих сторон.

При ультразвуковом исследовании (УЗИ) щитовидной железы патологические изменения не обнаружены. Смежные специалисты-консультанты патологических изменений не выявили. В результате обследования установлен диагноз: «Задержка физического и полового развития экзогенно-конституционального генеза. Дисфункция гипоталамуса — гипоталамический синдром пубертатного периода». Назначен комбинированный двухфазный препарат для заместительной гормональной терапии (ЗГТ) — эстрадиол 1 мг, дидрогестерон 10 мг по 1 таблетке 1 раз в день в непрерывном режиме.

ЗГТ в течение одного года не дала эффекта, дальнейшее наблюдение и лечение пациентка проходила в частных медицинских клиниках. Следующий визит в 2017 г., на приеме у врача-акушера-гинеколога проведено УЗИ (27.02.17), выявлены признаки гипоплазии матки (размеры матки 25×18×26 мм, объем 5,9 см³).

В 2019 г. предпринята еще одна попытка восстановить менструальный цикл, для чего пациентка обратилась в частный медицинский центр. Установлен диагноз «Первичная аменорея. Гипоплазия матки». По данным лабораторного обследования: ФСГ — 2,76 мМЕд/мл, ЛГ — 0,8 мМЕд/мл, пролактин — 91 мЕД/л, прогестерон <0,32 нмоль/л, эстрадиол <37 пмоль/л, тестостерон — 0,58 нмоль/л. Вновь начата ЗГТ: эстрадиол 2 мг, дидрогестерон 10 мг в течение 3 месяцев. Менструальный цикла не восстановлен. На фоне терапии через 3 месяца выполнен лабораторный контроль: ФСГ — 3,1 мМЕ/мл, ЛГ — 1,72 мМЕ/мл, пролактин — 7,5 нг/мл, прогестерон — 0,11 нг/мл, эстрадиол <5 пг/мл, тестостерон — 0,073 нг/мл.

Назначена терапия: Прогинова 2 мг, Дюфастон 10 мг по схеме 21 день прием, 7 дней перерыв, в течение 3 мес. Вновь без эффекта. Пациентка прервала терапию и врача-акушера-гинеколога не посещала.

В июле 2021 г. в связи с появившимися репродуктивными планами пациентка обратилась в центр, в котором осуществляли прием авторы данной статьи. Проведено консультирование, анкетирование пациентки, подробный сбор анамнеза, и при детализации жалоб впервые выяснено, что пациентка не ощущает запахи. Ранее пациентка не придавала этому значения, так как не ощущала запахи с рождения, врачи не задавали прямых и уточняющих вопросов, поэтому пациентка не сочла это важным.

На УЗИ — тело матки размерами 16×12×20 мм, объем 19,2 см³, эндометрий толщиной 2,5 мм, структура однородная, правый яичник — 19×11×10 мм, единичные фолликулы, левый яичник 17×14×13 мм, единичные фолликулы.

Пациентка направлена на кариотипирование, по результатам которого определен нормальный женский кариотип 46,XX. В связи с сочетанием первичной аменореи и отсутствия обоняния впервые заподозрен синдром Каллмана.

При МРТ-исследовании головного мозга обнаружена агенезия обонятельных луковиц; патологических изменений вещества головного мозга и гипофиза не было. Заключение врача-оториноларинголога: аносмия.

Учитывая диагностированную ольфактогенитальную дисплазию с гипофизарным гипогонадизмом (аносмия, первичная аменорея, данные МРТ головного мозга, заключение врача-оториноларинголога), а также гипоплазию матки, в терапию включили эстрадиола валерат 2 мг 1 раз в день в непрерывном режиме; рекомендовано контрольное УЗИ органов малого таза, молочных желез. В результате мониторинга (октябрь 2021 г.) выявлено следующее: УЗИ — тело матки размерами 33×23×29 мм, объем 22 см³. Эндометрий толщиной 9,2 мм, однородной структуры, трехслойный. Правый яичник размерами 25×13×15 мм, в срезе более 10 фолликулов, левый яичник размерами 23×11×12 мм, в срезе 8 фолликулов. Проба с дидрогестероном отрицательная. Продолжена терапия эстрадиола валератом в дозе 4 мг.

В марте 2022 г. пациентка обследована. Результаты УЗИ: тело матки размерами 35×28×32 мм, объем 9,9 см³. Эндометрий толщиной 7,2 мм, неоднородной структуры. Правый яичник размерами 30×13×20 мм, в срезе множество фолликулов с максимальным диаметром 4 мм, левый яичник размерами 21×13×17 мм, в срезе более 10 фолликулов с максимальным диаметром 4 мм.

В июле 2022 г. результаты УЗИ: тело матки размерами 40×30×36 мм, шейка матки 19×16 мм, эндометрий 7,6 мм, структура однородная, правый яичник 23×11×17 мм, в срезе 8 фолликулов, левый яичник 20×12×22 мм, в срезе 10 фолликулов.

Проведена проба с дидрогестероном 10 мг 2 раза в день в течение 10 дней, появилась менструальноподобная реакция. Далее назначена терапия: эстрадиола гемигидрат 2,06 мг +дидрогестерон 10 мг в день в циклическом режиме. На данном этапе планируется проведение вспомогательных репродуктивных технологий с донорскими ооцитами.

Согласие пациента. Пациентка подписала информированное добровольное согласие на публикацию персональной медицинской информации в обезличенной форме в этом журнале.

Заключение

Ретроспективный анализ данного клинического случая показал наличие сложностей в своевременном обнаружении генетических причин нейроэндокринной патологии, несмотря на совершенствование диагностических возможностей. Отсутствует настороженность врачей первичного звена и специализированных эндокринологических отделений, в результате чего получение терапии пациенткой было запоздалым, что могло иметь серьезные последствия для репродуктивных планов молодой женщины. Командная работа центра, специализирующегося на лечении бесплодия, позволила установить диагноз и подготовить данную пациентку для проведения вспомогательных репродуктивных технологий с донорскими ооцитами.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Миклин О.П., Гудзь О.В.

Сбор и обработка материала — Ермачкова П.А.

Написание текста — Ермачкова П.А., Гудзь О.В., Румянцева З.С., Сулима А.Н.

Редактирование — Миклин О.П., Гудзь О.В., Сулима А.Н.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.