Введение

Пузырчатка — редкая, угрожающая жизни группа аутоиммунных пузырных дерматозов, поражающая кожу и слизистые оболочки.

В настоящее время наряду с вульгарной, листовидной вегетирующей, паранеопластической, эритематозной, герпетиформной, IgA-пузырчаткой различают лекарственно-индуцированную ее разновидность [1]. И хотя пока нет единого мнения в отношении происхождения акантолитической пузырчатки, по мнению многих авторов, процесс инициируется распознаванием анотигенпрезентирующими клетками собственных молекул, входящих в состав десмосом, отменой толерантности T- и B-клеток к собственным аутоантигенам и синтезом аутоантител [2]. Аутоиммунные процессы приводят к разрушению связи между клетками эпидермиса (акантолиз) за счет образования IgG-аутоантител к так называемым пемфигусным антигенам (важнейшими из которых являются десмоглеины 1 и 3) и связывания их с гликопротеинами клеточных мембран. Сформированные иммунные комплексы в дальнейшем вызывают разрушение десмосом и появление внутриэпидермальных пузырей. Важную роль в патогенезе пузырчатки играет генетическая предрасположенность (например, наличие антигена HLA-DRB1), однако ее наличия недостаточно для развития болезни.

Триггерная роль при пузырчатке отводится экзогенным факторам, к которым наряду с производственными вредностями, вирусами, психоэмоциональной травмой относятся лекарственные препараты и вакцины. Наиболее частыми лекарственными триггерами пузырчатки являются тиоловые и феноловые соединения [3]. Лекарственно-индуцированная пузырчатка является особой формой пузырчатки, при которой лекарственные препараты могут играть роль этиологического фактора, приводящего к возникновению акантолиза, в том числе путем непосредственного воздействия на молекулы адгезии и разрушения их без воздействия антител. В частности, при тиол-индуцированной пузырчатке биохимически обусловленный акантолиз происходит за счет содержащейся в их структуре сульфгидрильной группы, осуществляющей химическую модификацию антигенов путем подавления аггрегационных ферментов кератиноцитов, активации акантолитических ферментов, препятствия адгезии клеток путем образования тиол-цистеиновых связей вместо цистеин-цистеиновых [4]. При этом клинические признаки пузырчатки могут полностью исчезнуть после отмены лекарственного препарата.

Феноловые препараты стимулируют акантолиз путем выработки кератиноцитами провоспалительных цитокинов (ФНО-а, ИЛ-1), а также играют роль в регуляции и синтезе комплемента и протеаз, таких как активатор плазминогена, который участвует в феномене акантолиза у генетически предрасположенных к пузырчатке пациентов [5]. Лекарства «не тиол- и не фенолсодержащей группы» действуют различными способами, такими как стимуляция формирования аутоантител, повреждения и повышенной экспрессии некоторых таргетных аутоантигенов на кератиноцитах, усиление иммунного ответа и высвобождение активатора плазминогена кератиноцитами [6—8]. Клинические проявления лекарственно-индуцированной пузырчатки во многом зависят от химической структуры лекарственного препарата. Так, тиол-индуцированная пузырчатка (обусловленная Д-пеницилламином, пиритолом) чаще характеризуется признаками листовидной, а нетиол-индуцированная — вульгарной пузырчатки [9]. При Д-пеницилламин-индуцированной пузырчатке пузыри часто возникают на фоне уртикарий [10] или болезненной кольцевидной эритемы [11], а слизистые оболочки поражаются редко [12].

Гистологически при Д-пеницилламин-индуцированной пузырчатке выявляют диффузный акантолиз по всему эпидермису с неодинаковым уровнем расщепления в разных участках кожи, а иногда и в пределах одного и того же очага [11]. Дермальный инфильтрат диффузный или периваскулярный представлен нейтрофилами и лимфоцитами, тогда как при спонтанной пузырчатке — эозинофилами и лимфоцитами [13]. Методом прямой иммунофлуоресценции A. Bialy-Golan и соавт. у 90% пациентов обнаружили тканевые антитела класса IgG в межклеточной склеивающей субстанции эпидермиса, а у 53% — циркулирующие антитела типа IgG в сыворотке крови [14].

Клинический случай

Пациент Н., 32 года, считает себя больным с 2014 г. В апреле 2022 г. отметил появление пузыря с быстро вскрывшейся покрышкой, на слизистой оболочке щеки слева. Оставшиеся после этого болезненные эрозии заживали медленно. Неоднократно обращался к стоматологам, получал лечение по поводу стоматита без эффекта, несмотря на применение эпителизирующих наружных средств. По этому поводу обратился к дерматологу и на основании данных анамнеза, результатов гистологического исследования очага поражения (рис. 1) и обнаружения с поверхности эрозий в мазках-отпечатках клеток Тцанка установлен диагноз истинной пузырчатки, дебютировавшей на фоне приема препарата купренил.

Рис. 1. Фрагмент слизистой оболочки щеки.

Супрабазальный акантолиз с наличием акантолитических клеток (стрелки). Окраска гематоксилином.

Методом ИФА антитела к десмоглеинам 1 и 3 в сыворотке крови не обнаружены и, несмотря на то что отсутствие данных маркеров указывало на диагноз лекарственно-индуцированной пузырчатки, пациенту был установлен диагноз истинной пузырчатки. Назначена терапия преднизолоном 25 мг/сут перорально. Терапия препаратом купренил отменена и по рекомендации гастроэнтеролога заменена препаратом триентин. Получал терапию преднизолоном на протяжении 6 мес. В течении последнего месяца отметил появление жжения во рту при приеме пищи, в связи с чем был госпитализирован в отделение дерматовенерологии МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского.

При поступлении доза преднизолона составляла 15 мг. При осмотре кожные покровы без патологических высыпаний. На слизистой оболочке щек, по линии смыкания зубов, а также на дорзальной поверхности языка виден белый налет; эрозии и пузыри отсутствуют. В соскобе с очагов поражения обнаружены почкующиеся дрожжевые клетки.

Методом прямой иммунофлуоресценции (рис. 2—5) в биоптате видимо здоровой кожи обнаружено небольшое количество IgG в дерме в виде диффузных отложений, признаки буллезных дерматозов отсутствовали. Проведено повторное исследование антител к десмоглеинам 1, 3 методом ИФА, по результатам которого они также не были обнаружены. Пациенту на основании клинических, лабораторных данных, а также данных анамнеза установлен диагноз: «кандидоз полости рта», в связи с чем преднизолон был постепенно отменен и назначен дифлюкан внутрь по 150 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней, а также полоскания полости рта содовым раствором, после чего белесоватый налет и неприятные ощущения в полости рта исчезли. При контрольном осмотре через 2 мес высыпаний не отмечено. При этом диагноз истинной пузырчатки был снят, а состояние, возникшее у пациента на фоне приема Д-пенициламина расценено нами как лекарственно-индуцированная пузырчатка, разрешившаяся после отмены купренила, что соответствует данным мировой литературы, свидетельствующим о благоприятном течении Д-пенициламин-ассоциированной пузырчатки с последующем разрешением данного процесса у 25% пациентов [3].

Рис. 2. Обработка антителами класса G (Fab×2 фрагмент) против иммуноглобулина человека.

Ув. 200, фотоувеличение.

Рис. 3. Обработка антителами класса А (Fab×2 фрагмент) против иммуноглобулина человека.

Ув. 630. Слабая фиксация иммуноглобулина в МСС эпидермиса в зоне извитых сосочков дермы (стрелки).

Рис. 4. Обработка антителами против С3-компонента комплемента.

Ув. 400. Крупные тельца Сиватта в зоне дермо-эпидермального сочленения.

Рис. 5. Обработка антителами против фибрин-фибриногена.

Ув. 200, фотоувеличение. Мелкогранулярный преципитат в сосудах сетчатого слоя дермы; линейная фиксация в стенках расширенных капилляров верхних отделов дермы (стрелка).

Обсуждение

Д-пеницилламин — наиболее частый триггер лекарственно-индуцированной пузырчатки, который обычно применяется при болезни Вильсона—Коновалова, ревматоидном артрите, интоксикации солями тяжелых металлов и цистинурии. Пузырчатка развивается почти у 7% получавших Д-пеницилламин пациентов, причем в сроки до 6 мес после начала его приема [15].

До сих пор нет единого мнения о клиническом течении Д-пеницилламин-индуцированной пузырчатки. Приводятся данные как о ее спонтанном регрессе после отмены препарата, так и о персистировании, несмотря на его отмену и последующую трансформацию в вульгарную пузырчатку.

Трудности отличия лекарственно-индуцированной пузырчатки от классической также связаны со сходством между ними как по клиническим проявлениям, так и по реактивности к десмоглеинам 1 и 3, наличию в межклеточном пространстве депозитов IgG и С3-компонента комплемента в биоптате клинически интактной кожи, а также циркулирующих антител типа IgG в сыворотке крови [3]. Лишь в последнее время M. Khashoggi и соавт. предложено для отличия Д-пенициламин-индуцированной листовидной пузырчатки от классической использовать антитело 322В, выявляющее реактивность к десмоглеину 1 и 3 [16].

Подтверждением правильности диагноза Д-лекарственно-индуцированной пузырчатки в представленном нами случае явились: прием препарата Д-пеницилламин в анамнезе по поводу болезни Вильсона — Коновалова, наличие гистологической картины пузырчатки в биоптате очага поражения, отсутствие IgG в межклеточном пространстве эпидермиса и антител к десмоглеинам 1 и 3 в сыворотке крови, а также быстрый регресс высыпаний после отмены триггерного препарата.

Заключение

Особенностью данного случая явилось развитие лекарственно-индуцированной пузырчатки на 7-м году приема Д-пеницилламина, а также отсутствие клинической картины в виде кожных поражений.

Манифестация заболевания на фоне приема Д-пеницилламина, быстрый и полный ответ на проводимую терапию преднизолоном в небольшой дозировке — 25 мг, а также отсутствие антител к десмоглеинам 1, 3 и IgG в межклеточной склеивающей субстанции эпидермиса позволяют, несмотря на наличие гистологических признаков пузырчатки в дебюте заболевания, пересмотреть диагноз.

Кроме того, наше наблюдение свидетельствует, что Д-пеницилламин-индуцированная пузырчатка не всегда (как идиопатическая пузырчатка) является вторичной по отношению к циркулирующим антителам к десмоглеинам 1 и 3.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования: Молочкова Ю.В., Молочков В.А., Молочков А.В.

Сбор и обработка материала: Молочкова Ю.В., Карзанов О.В., Гусева А.А.

Написание текста: Молочкова Ю.В., Молочков В.А., Молочков А.В., Куприянова А.Г., Карзанов О.В., Гусева А.А.

Редактирование: Молочкова Ю.В., Молочков А.В., Гусева А.А.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Authors’ contributions:

The concept and design of the study: Molochkova Yu.V., Molochkov V.A., Molochkov A.V.

Collecting and interpreting the data: Molochkova Yu.V., Karzanov O.V., Guseva A.A.

Drafting the manuscript: Molochkova Yu.V., Molochkov A.V., Kupriyanova A.G., Karzanov O.V., Molochkov V.A., Guseva A.A.

Revising the manuscript: Molochkova Yu.V., Molochkov A.V., Guseva A.A.