Введение

Наследственная геморрагическая телеангиэктазия (НГТ) (синоним: болезнь Рандю—Ослера—Вебера) — редкое аутосомно-доминантное заболевание, характеризующееся множественными телеангиэктазиями на коже и слизистых оболочках, артериовенозными мальформациями внутренних органов. НГТ распространена повсеместно, в последние годы вследствие повышения осведомленности врачей об этом заболевании наблюдается увеличение количества диагностированных случаев. Распространенность болезни Рандю—Ослера—Вебера составляет 1 случай на 5000–10 000 населения, по оценкам ученых, данное заболевание выявлено у 1,4 млн человек в мире. Идентифицировано более 600 мутаций, ответственных за развитие НГТ [1].

Описания рецидивирующих кровотечений и множественных телеангиэктазий публиковали H.G. Sutton в 1864 г., J.R. Reynolds и B.G. Babington в 1865 г., J.W. Legg в 1876 г., определяя заболевание как гемофилию. H. Rendu в 1896 г. впервые дифференцировал НГТ от гемофилии и подчеркнул семейный характер заболевания. W. Osler в 1901 г. описал наследственные телеангиэктазии и геморрагии в трех семьях, а в 1907 г. опубликовал серию клинических случаев, в которых описывал ассоциацию телеангиэктазий и поражений печени. В 1907 г. дерматолог F.P. Weber опубликовал в журнале Lancet наблюдения заболевания. В 1909 г. F.M. Hanes предложил термин «наследственная геморрагическая телеангиэктазия» [1].

Клинические проявления болезни Рандю—Ослера—Вебера разнообразны. Носовые кровотечения — один из самых частых и ранних симптомов. Телеангиэктазии возникают у 75% пациентов, манифестируют в детском возрасте и локализуются на коже лица (губы, нос, ушные раковины) и конечностей (особенно на дистальных фалангах пальцев кистей), слизистой оболочке полости рта и языка. Для заболевания характерно поражение легких, слизистых оболочек желудочно-кишечного тракта, формирование артериовенозных мальформаций центральной нервной системы и печени. Вследствие кровотечений у пациентов развивается железодефицитная анемия различной степени тяжести [1, 2].

Диагноз НГТ устанавливают на основании диагностических критериев Curaçao, разработанных в 2000 г.: спонтанные рецидивирующие носовые кровотечения; телеангиэктазии с характерным месторасположением (губы, ротовая полость, нос, пальцы); поражение внутренних органов: сосудистые мальформации в легких, печени, головном и спинном мозге, желудочно-кишечном тракте; семейный анамнез: заболевание у близкого родственника [3]. Данные диагностические признаки позволяют определить диагноз как достоверный при наличии 3 и более критериев, как вероятный — при наличии 2 критериев, как сомнительный — при наличии 1 критерия из вышеперечисленных.

Генетические методы диагностики являются вспомогательными и применяются для постановки диагноза близким родственникам пациентов с подтвержденной НГТ, которые не соответствуют диагностическим критериям заболевания [1]. Следует отметить, что, по мнению исследователей, диагностические критерии Curaçao имеют большее диагностическое значение, чем методы молекулярно-генетической диагностики [2].

Лечение болезни Рандю—Ослера—Вебера требует междисциплинарного подхода с участием специалистов: гематолога, гастроэнтеролога, отоларинголога, невролога, хирурга, кардиолога. Представлены исследования, в которых показана высокая эффективность ингибиторов сосудистого фактора роста (VEGF) (бевацизумаб, пазопаниб) [4, 5]. При массивных кровотечениях используют хирургические методы лечения, в том числе малоинвазивные [2].

Клинический случай

Пациентка К., 45 лет, обратилась в кожно-венерологический диспансер по направлению от участкового терапевта для решения вопроса о вакцинации против новой коронавирусной инфекции COVID-19. Предъявляла жалобы на высыпания на правой голени, сопровождавшиеся интенсивным зудом, мокнутием, отечностью в области голеностопного сустава, усиливающейся к вечеру.

Из анамнеза известно, что в 2015 г. на фоне беременности пациентка отметила отечность нижних конечностей. После травматизации обувью появились высыпания на коже передних поверхностей голеней. Пациентка длительно не обращалась за медицинской помощью, самостоятельно обрабатывала высыпания анилиновыми красителями, антисептиками. Процесс медленно прогрессировал, без ремиссии. Через 2 года отметила ухудшение по кожному процессу на правой конечности: увеличение размера элементов, утолщение, усиление интенсивности зуда, появление мокнутия. Самостоятельно использовала домашнюю ультрафиолетовую лампу, серную мазь, топические глюкокортикостероиды — без эффекта.

С 2020 г. обращалась к дерматовенерологам, установлены диагнозы «аллергический контактный дерматит», «микробная экзема», «красный плоский лишай, гипертрофическая форма». Назначена терапия антигистаминными препаратами, топическими глюкокортикостероидами — без выраженного эффекта. Пациентка с 2005 г. наблюдается у гематолога с диагнозом «болезнь Рандю—Ослера—Вебера», в 2014 г. установлен диагноз «первичный субклинический гипотиреоз».

Семейный анамнез: у отца болезнь Рандю—Ослера—Вебера; сестра умерла в 20 лет от геморрагического инсульта вследствие разрыва аневризмы сосудов головного мозга; у сыновей наследственная тромбоцитопатия, наследственная гемолитическая анемия.

Результаты физикального исследования

При осмотре кожный процесс локализован на передней и боковых поверхностях голеней. На правой голени красно-коричневого цвета бляшка овальных очертаний диаметром до 15 см с веррукозными разрастаниями на поверхности, коричневыми корками в центральной части, розовым ободом по периферии, с четкими границами на фоне яркой, четко очерченной гиперемии; по периферии бляшки папулы округлых очертаний диаметром до 2 см от красного до фиолетового цвета с четкими границами, с незначительным шелушением на поверхности. Кожа над вторым плюснефаланговым суставом правой стопы отечна, гиперемирована, при пальпации горячая на ощупь, болезненная (рис. 1). На коже левой голени единичные папулы розового цвета. На слизистой оболочке полости рта, на языке, на коже дистальных фаланг пальцев кисти множественные телеангиэктазии (рис. 2).

Рис. 1. Очаги поражения на нижних конечностях.

Рис. 2. Клинические проявления наследственной геморрагической телеангиэктазии.

Результаты лабораторного и инструментального исследований

Общий анализ крови: СОЭ 23 мм/ч, Hb 116 г/л, нейтрофилы в процентном соотношении 80,4%, лимфоциты 12,3%, средний объем эритроцитов (MCV) 73,50 фл, среднее содержание Hb (MCH) 22,00 пг, средняя концентрация Hb (MCHC) 300 г/л, индекс распределения эритроцитов (RDW-CV) 20,1%, остальные показатели в пределах референсных значений. Исследование сыворотки крови на гормоны щитовидной железы: ТТГ 5,040 мкМЕ/мл, Т3, Т4 в пределах референсных значений. Биохимическое исследование крови, общий анализ мочи — без патологии. УЗИ органов брюшной полости: спленомегалия. ЭКГ, ЭхоКГ — без патологических изменений.

Проведено гистологическое исследование: в эпидермисе выраженный диффузный гиперкератоз, очаговый паракератоз, резко выраженный акантоз, неравномерный агранулез, очаговая вакуольная дистрофия, суброговые фокусы спонгиоза. В роговом слое мелкое скопление гранулоцитов по типу микроабсцессов Мунро. Выражен папилломатоз сосочков дермы, расширение и полнокровие папиллярных сосудов, в верхних отделах дермы периваскулярные лимфогистиоцитарные инфильтраты (рис. 3).

Рис. 3. Гистологическая картина биоптата голени.

Гиперкератоз, очаговый паракератоз, акантоз, агранулез, суброговые фокусы спонгиоза, скопления гранулоцитов в роговом слое (микроабсцессы Мунро), папилломатоз, расширение папиллярных сосудов, лимфогистиоцитарные периваскулярные инфильтраты в верхних отделах дермы. Окраска гематоксилином и эозином. ×40.

С учетом данных клинической картины, лабораторных и инструментальных исследований установлен клинический диагноз: «Экссудативный бляшечный псориаз, стадия прогрессирования. Болезнь Рандю—Ослера—Вебера».

Назначена системная терапия: нимесулид 100 мг по одной таблетке 2 раза в день 10 дней; наружная терапия: бетаметазона дипропионат + салициловая кислота крем 2 раза в день 14 дней; эмоленты.

На фоне лечения наблюдали положительную динамику в виде уменьшения гиперемии, инфильтрации, интенсивности зуда, уменьшения размера очага (рис. 4). Даны рекомендации по уходу, наружной терапии, пациентка находится на диспансерном наблюдении у дерматовенеролога по месту жительства, продолжает обследование у смежных специалистов.

Рис. 4. Клиническая картина после проведенной терапии.

Обсуждение

Неоангиогенез и патология архитектоники сосудов имеют существенное патогенетическое значение в развитии псориаза [6, 7]. Иммуногистохимические исследования свидетельствуют о четырехкратном увеличении площади сосудистой сети в псориатической бляшке по сравнению со здоровой кожей. Измерение скорости кровотока с помощью доплерографии у пациентов с псориазом показало, что скорость кровотока в псориатической бляшке в 9—13 раз выше, а скорость кровотока в коже около очагов поражения в 2,5—4,5 раза выше, чем в здоровой коже [8], что, предположительно, связано с дилатацией и удлинением сосудов [9]. Экспрессия маркеров ангиогенеза, таких как VEGF, тромбоцитарный фактор роста клеток эндотелия (PD-ECGF), фактор некроза опухоли α (ФНО-α), циклооксигеназа-2 (COX-2), а также вазоактивных факторов (эндотелин и оксид азота) значительно выше в псориатической бляшке [6, 7, 10]. Кроме того, у пациентов с псориазом обнаружены высокие уровни содержания в сыворотке крови маркеров ангиогенеза VEGF, трансформирующего фактора роста β1 (TGF-β1), оксида азота [11, 12]. По мнению J. Li и соавт. [7], изменение сосудистой архитектоники может влиять на предрасположенность и фенотип псориаза.

Наиболее изученные мутации в генах эндоглина ENG и активин-рецептор-подобной киназы 1 ALK1 при болезни Рандю—Ослера—Вебера вызывают нарушение работы сигнальных путей костных морфогенетических белков 9/10 (BMP 9/10). Блокировка передачи сигнала пути BMP 9/10 приводит к дефектам эндотелиоцитов, которые наблюдают при НГТ. Кроме того, сигнальный путь BMP 9/10 снижает интенсивность ответа эндотелиоцита на стимуляцию VEGF. Таким образом, выключение сигнального пути BMP 9/10 приводит к избыточной активации VEGF, что способствует повышенной пролиферации эндотелиоцитов и формированию артериовенозных шунтов [13]. У пациентов с болезнью Рандю—Ослера—Вебера повышен уровень VEGF в сыворотке крови и эндотелиоцитов слизистой оболочки носовой полости [14].

Аномалии сосудистой стенки являются главным звеном патогенеза НГТ и причиной клинической манифестации заболевания. На ранней стадии патологического процесса развивается дилатация посткапиллярных венул, которые, постепенно увеличиваясь, образуют прямые артериовенозные шунты с артериолами, при этом капиллярная сеть между ними исчезает [15]. Гипоплазия и дегенерация сосудистой стенки приводит к ее хрупкости, что в совокупности с формированием турбулентного кровотока в шунте объясняет рецидивирующие кровотечения, характерные для НГТ [16].

В литературе авторы не обнаружили сведений о сочетании данных патологий. Однако можно предположить, что развитие атипичной картины псориаза при НГТ связано с особенностями неоангиогенеза и архитектоники сосудов при обоих заболеваниях.

Сложность дифференциальной диагностики данного клинического случая была обусловлена экссудативным характером процесса, что привело к диагностическим и тактическим ошибкам.

Заключение

В настоящее время связь между псориазом и болезнью Рандю—Ослера—Вебера не изучена. В то же время не вызывает сомнений роль наследственности и сосудистых изменений в развитии заболеваний. Представленное клиническое наблюдение сочетания частого в практике дерматовенеролога дерматоза с редкой патологией сосудов, возможно, в дальнейшем приведет к изучению общих механизмов патогенеза и разработке новых подходов к терапии заболеваний.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — М.А. Уфимцева, Ю.М. Бочкарев

Сбор и обработка материала — К.И. Николаева, Е.С. Мыльникова, М.С. Ефимова, О.М. Подкорытова

Написание текста — К.И. Николаева, Е.С. Мыльникова, М.С. Ефимова

Редактирование — М.А. Уфимцева, Ю.М. Бочкарев

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Authors’ contributions:

The concept and design of the study — M.A. Ufimtseva, Yu.M. Bochkarev

Collecting and interpreting the data — K.I. Nikolaeva, E.S. Mylnikova, M.S. Efimova, O.M. Podkorytova

Drafting the manuscript — K.I. Nikolaeva, E.S. Mylnikova, M.S. Efimova

Revising the manuscript — M.A. Ufimtseva, Yu.M. Bochkarev