Оптимальная защита миокарда является ключевым компонентом успешных кардиохирургических операций. С 1950-х годов XX века не прекращаются поиски и разработки эталонного и универсального метода кардиоплегии для профилактики ишемического повреждения миокарда. Несмотря на определенное разнообразие данных о подходах к кардиоплегии, отсутствует четкий консенсус в отношении состава растворов и техники введения у разных групп больных [1, 2].
Виды кардиоплегии различаются в зависимости от наличия крови в составе (кровяная или кристаллоидная) и температуры подаваемого раствора (тепловая или холодовая). Тепловая кардиоплегия всегда содержит кровь в своем составе. С практической точки зрения выделяют виды кардиоплегии с различной продолжительностью кардиопротективного эффекта. Кардиоплегическая защита с короткой (до 30 мин) экспозицией осуществляется, как правило, тепловым кровяным раствором. Выбор препаратов для кардиоплегии с длительной экспозицией (≥90 мин) остается крайне ограниченным. В Европе и России с этой целью используют консервирующий раствор Бретшнайдера («Кустодиол»).
Кроме того, кардиоплегические растворы делятся на внутриклеточные и внеклеточные в зависимости от концентрации ионов натрия и калия. Внеклеточные растворы имеют высокие концентрации калия, магния и натрия, тогда как внутриклеточные растворы характеризуются низкими уровнями электролитов, в частности уровень натрия соответствует его содержанию в цитоплазме. Концентрация натрия во внеклеточных растворах близка к его уровню в интерстициальной жидкости. Внутриклеточные растворы зачастую требуют более редкой инфузии, обладают высокими кардиопротективными свойствами, однако имеют существенный недостаток: восстановление насосной функции сердца после их использования проходит медленно и требует дополнительного времени искусственного кровообращения после реперфузии миокарда. Скорее всего, это связано с медленным восстановлением ионного состава интерстиция миокарда и цитоплазмы кардиомиоцитов.
Кустодиол как внутриклеточный кардиоплегический раствор снижает концентрацию натрия и кальция, тем самым вызывая остановку сердца за счет предотвращения деполяризация клеточной мембраны. Гистидин действует как буфер, повышающий эффективность анаэробного гликолиза. Кетоглутарат служит поставщиком АТФ во время реперфузии. Триптофан стабилизирует клеточные мембраны. Маннитол, осмотический диуретик, уменьшает клеточный отек и способствует удалению свободных радикалов, снижая степень ишемического повреждения. Кустодиол успешно применяют для консервации сердца и других органов при изъятии их у донора для последующей трансплантации, а также у детей при длительных операциях, направленных на коррекцию врожденных пороков сердца. Он является своего рода «эталоном» консервации, обеспечивая длительный и относительно безопасный период аноксии ткани. Стоить отметить, что в хирургической практике это не всегда целесообразно, так как абсолютное большинство вмешательств могут быть выполнены в рамках 1,5—2 ч пережатия аорты.
Кровяная кардиоплегия с калиевым раствором стала самой популярной у взрослых пациентов. Преимущества кровяной кардиоплегии включают высокие онкотические свойства крови для предотвращения внутриклеточного отека, буферную способность, быструю остановку сердца в среде, обогащенной кислородом, периодическую реоксигенацию с элиминацией метаболитов и сохранение высокоэнергетических фосфатов [19, 20, 22]. Однако период безопасной аноксии при этом виде кардиоплегии предельно короткий (до 20—30 мин). Это требует повторных (в том числе многократных) инфузий, что создает определенные неудобства для хирурга.
В 1995 г. исследователями из Питтсбургского университета был представлен новый состав для кардиоплегии [3]. Методика подразумевала однократное введение модифицированного деполяризующего раствора. Раствор аутокрови и кристаллоидов, который сегодня называют раствором del Nido, обеспечивал более длительную продолжительность безопасной аноксии миокарда. Предполагают, что этот раствор способствует сохранению внутриклеточных высокоэнергетических фосфатов и поддержанию внутриклеточного pH, а также снижает поток ионов кальция внутрь клеток во время и после ишемии [4, 5].
Исходно данный раствор в основном использовали в неонатальной и детской кардиохирургии. Базовый раствор не содержит кальция, но обогащен калием, а также включает электролитную композицию, близкую по составу к внеклеточной жидкости. Раствор также содержит лидокаин (блокатор натриевых каналов, подавляющий негативные эффекты гиперкалиемической деполяризации), маннитол (уменьшает постишемический отек миокарда и удаляет свободные радикалы) и другие добавки, такие как сульфат магния (блокатор кальциевых каналов) или хлорид калия. Последние снижают концентрацию внутриклеточного кальция, клеточный метаболизм, потребление энергии и возбудимость миокарда [6, 7]. Эти составляющие служат кристаллоидным компонентом, который смешивают с оксигенированной цельной кровью больного в соотношении 4:1. S. O’Blenes и соавт. [8] показали, что кардиоплегия del Nido предотвращает спонтанные сокращения миокарда во время остановки сердца, вызванные ионами кальция, уменьшает высвобождение тропонина и обеспечивает превосходную защиту миокарда в изолированных кардиомиоцитах в эксперименте. Эти преимущества могут способствовать защите миокарда у взрослых. Из-за различий между незрелым и зрелым миокардом кардиоплегия del Nido изначально была разработана для педиатрической практики.
Многочисленные обсервационные исследования показали, что раствор del Nido безопасен и эффективен у взрослых пациентов [6, 9—11].
N. Ad и соавт. [12] сравнили кардиоплегию по del Nido с кровяной кардиоплегией по Calafiore при плановом аортокоронарном шунтировании (АКШ), клапанных коррекциях и комбинированных вмешательствах. В группе del Nido было больше пациентов со спонтанным восстановлением сердечного ритма (97,7% против 81,6%, p=0,02). Необходимость в дефибрилляции после снятия зажима с аорты была одинаковой (4,7% против 13,2%, p=0,24). Не было различий по среднему количеству попыток дефибрилляции (p=0,19). Инотропная поддержка потребовалась меньшему количеству пациентов в группе del Nido по сравнению с контрольной группой (65,1% против 84,2%, p=0,05). Анализ уровней тропонина в течение 24 ч после операции выявил менее значительное повышение маркера в группе del Nido (p=0,04). Через 24 ч после поступления в отделение интенсивной терапии уровень тропонина достиг 7,0±14,7 нг/мл в контрольной группе и 2,3±2,1 нг/мл в группе del Nido (p=0,053). Фракция выброса левого желудочка после операции была схожей в обеих группах (p=0,78). Частота послеоперационных осложнений была низкой в обеих группах с отсутствием инсультов, периоперационных инфарктов миокарда, почечной недостаточности и летальности. Частота комбинированной конечной точки, включающей любое из перечисленных событий, была несколько ниже в группе del Nido без статистической значимости (11,6% против 26,3%, p=0,089). Ни у одного из пациентов не было зубца Q de novo на электрокардиограмме, и только у 1 больного контрольной группы была отмечена элевация сегмента ST. Среднее количество доз кардиоплегического раствора было значительно ниже в группе del Nido по сравнению с контрольной группой (1 [1—2] против 5 [4—7], p<0,001). В группе del Nido 28% больных потребовали более одной дозы кардиоплегии против 100% пациентов в контрольной группе (p 0,001).
Результаты исследования показали, что кардиоплегия по del Nido может быть безопасной и обеспечивает приемлемую степень повреждения миокарда и частоту инотропной поддержки как при АКШ, так и при операциях на клапанах сердца у взрослых больных.
R. Sorabella и соавт. [13] оценили периоперационные исходы у пациентов, поступивших для повторного протезирования аортального клапана, и не обнаружили существенных различий между протоколами кровяной кардиоплегии и кристаллоидно-кровяной кардиоплегии по del Nido. Исследователи из того же учреждения проанализировали 88 пациентов с острым инфарктом миокарда, поступивших для АКШ. H. Yerebaken и соавт. [9] пришли к выводу об отсутствии различий между группами del Nido и кровяной кардиоплегии по послеоперационным исходам. T. Timek и соавт. [10] провели аналогичной анализ у 100 пациентов, поступивших для АКШ. Несмотря на значительные различия в общем объеме кардиоплегии, количестве доз и способе доставки, кардиоплегия по del Nido в виде однократной антеградной дозы обеспечивала эквивалентную защиту миокарда у пациентов, перенесших коронарную реваскуляризацию.
Данные по влиянию кардиоплегии del Nido на уровни тропонина противоречивы. По мнению ряда исследователей, разброс значений тропонина может иметь многофакторную природу. Во-первых, более низкий гематокрит раствора del Nido может обеспечить лучшее его распределение в микроциркуляторном русле. При снижении температуры вязкость цельной крови увеличивается. Модели in vitro объясняют значительное влияние изменений гематокрита и температуры на вязкость крови и распределение жидкости [14]. Гематокрит раствора del Nido составляет 6—7%, тогда как гематокрит при кардиоплегии цельной кровью достигает 26—32%. Лидокаин в составе раствора del Nido также может оказывать прямое влияние на микроциркуляторное русло за счет ингибирования потенциала действия и увеличения высвобождения оксида азота [15]. Кроме того, признаны потенциальные преимущества лидокаина в поддержании внутриклеточного pH и ограничении потока ионов кальция внутрь клеток.
J. Kuciński и соавт. [16] проанализировали исходы у 2108 пациентов, перенесших АКШ и клапанные коррекции в условиях кардиоплегии. Больные были разделены на две группы в зависимости от типа кардиоплегии (1236 пациентов — кардиоплегия по del Nido, 1236 больных — холодовая кровяная кардиоплегия). Адекватность защиты миокарда оценивали путем измерения послеоперационного уровня высокочувствительного тропонина T.
В группе кардиоплегии по del Nido время искусственного кровообращения и пережатия аорты было достоверно больше. Однократная инфузия раствора чаще встречалась в этой же группе (p<0,001). Множественная линейная регрессия показала, что использование кардиоплегии по del Nido было связано с более низкими послеоперационными уровнями тропонина T. Госпитальная летальность составила 3,6 и 3% в группах del Nido и кровяной кардиоплегии, соответственно (p=0,54).
Использование раствора del Nido имеет несколько преимуществ. В частности, он обеспечивает защиту миокарда в течение длительного времени (> 90 мин) при однократном введении [11]. Методика увеличивает интервалы между повторными инфузиями раствора, обеспечивая при этом адекватную защиту миокарда. Действительно, в большинстве кардиохирургических вмешательств должно быть достаточно однократной инфузии раствора в коронарные артерии [17].
H.A. Ucak и соавт. [18] сравнили кардиоплегию del Nido и кровяную кардиоплегию при протезировании аортального клапана. Время до остановки сердца после введения первой дозы раствора было значимо меньше в группе кровяной кардиоплегии (47,0 (25—103) против 63,0 (48—140) с, p=0,012). Общий объем кардиоплегии был выше в той же группе (1310±85,3 против 910±105,6 мл) без статистически значимой разницы. Все операции были завершены после однократной кардиоплегии в группе del Nido, а в группе кровяной кардиоплегии всем пациентам потребовались дополнительные инфузии. Во время пережатия аорты фибрилляцию желудочков наблюдали у 8 (9,4%) пациентов в группе кровяной кардиоплегии и 3 (5,7%) пациентов в группе del Nido (p=0,016). Стабилизация синусового ритма после снятия зажима с аорты происходила достоверно раньше в группе кровяной кардиоплегии (52,7 (41-152) против 83,0 (48-182) с, p=0,032). Потребность в дефибрилляции после реперфузии была одинаковой в обеих группах. Частота послеоперационной инотропной поддержки (допамин, добутамин, норадреналин и т.д.) в течение более чем 2 ч была значительно выше в группе кровяной кардиоплегии (23,5% против 17,3%, p=0,035). Частота полной атриовентрикулярной блокады после операции, фракция выброса левого желудочка, частота фибрилляции предсердий, продолжительность пребывания в отделении интенсивной терапии и стационаре, частота послеоперационного повреждения почек, сердечно-сосудистых и цереброваскулярных осложнений были схожими в обеих группах. Концентрация креатинкиназы-MB и тропонина I через 6, 12, 24 и 48 ч после операции была несколько ниже в группе del Nido без достоверных различий.
Поддержание стабильной кардиоплегии является важной частью стратегии защиты миокарда. Методика del Nido предполагает наличие в растворе антиаритмического агента класса 1b лидокаина. Последний блокирует натриевые каналы, тем самым удлиняя рефрактерный период и уменьшая негативные последствия остановки миокарда за счет снижения внутриклеточного уровня натрия и кальция. Кроме того, кристаллоидная база в формуле del Nido не содержит кальция, а сульфат магния также способствует снижению внутриклеточного кальция, конкурентно блокируя прохождение кальция через клеточную мембрану [8].
В метаанализе Y. Li и соавт. [21] была предпринята попытка оценить эффективность кардиоплегии по del Nido по сравнению с кровяной кардиоплегией. Группа кардиоплегии del Nido характеризовалась значительно меньшей продолжительностью искусственного кровообращения и пережатия аорты (p=0,01). Общий объем кардиоплегического раствора был меньше в группе кардиоплегии по del Nido (p=0,01). Интраоперационный уровень глюкозы был ниже в той же группе (p=0,0006). В 3 исследованиях были представлены данные о послеоперационных значениях тропонина T, тропонина I и креатинкиназы-MB. Уровни миокардиальных ферментов существенно не различались (p=0,18). В четырех исследованиях с участием 397 пациентов было представлено значительно более короткое время послеоперационной ИВЛ в группе del Nido (p=0,006). Послеоперационная инотропная поддержка в этом метаанализе определялась использованием добутамина, норэпинефрина, вазопрессина и милринона и была представлена в пяти исследованиях. Не получено существенной разницы в отношении инотропной поддержки между группами (p=0,41). Частота послеоперационной фибрилляции предсердий также не различалась (p=0,62). Пациенты группы del Nido находились в отделении интенсивной терапии в течение более короткого периода времени (p<0,00001), при этом общая длительность госпитализации не различалась (p=0,18). Госпитальная летальность была схожей в обеих группах (p=0,53).
Раствор Del Nido обычно вводят в виде разовой дозы с временем пережатия аорты менее 90 мин. Однократная доза более эффективна в отношении отсутствия перерывов в хирургических манипуляциях. Во время искусственного кровообращения пациенты менее подвержены гипергликемии из-за того, что раствор не содержит глюкозы. Кроме того, меньший объем кардиоплегического раствора в группе del Nido ассоциирован с меньшей гемодилюцией и меньшей потребностью в послеоперационном переливании эритроцитарной массы [9, 13].
S. Misra и соавт. [23] в своем метаанализе сравнили исходы при кардиоплегии по del Nido и кровяной кардиоплегии во взрослой кардиохирургической практике. Первичной конечной точкой была смертность от всех причин. Вторичные конечные точки включали время искусственного кровообращения и пережатия аорты, объем кардиоплегии, необходимость дефибрилляции после снятия зажима с аорты, интраоперационный уровень глюкозы, послеоперационный уровень миокардиальных ферментов, фракцию выброса левого желудочка, частоту послеоперационного острого повреждения почек, мерцательной аритмии, инсульта и синдрома низкого сердечного выброса, послеоперационное переливание крови, продолжительность ИВЛ, длительность пребывания в отделении интенсивной терапии и длительность госпитализации.
Были включены 29 исследований. Смертность от всех причин была схожей в обеих группах (отношение шансов 1,18; 95% ДИ 0,82—1,72, p=0,37). Кардиоплегия del Nido была связана со значительно более коротким временем искусственного кровообращения (p=0,004) и пережатия аорты (p=0,001), а также меньшим объемом кардиоплегии. Значительно меньшему количеству пациентов потребовалась дефибрилляция после снятия зажима с аорты в группе del Nido. Послеоперационный уровень тропонина T и количество пациентов, нуждающихся в переливании крови, были меньше в группе del Nido. Различий в послеоперационной фракции выброса левого желудочка и частоте острого повреждения почек, инсульта, мерцательной аритмии и синдрома низкого сердечного выброса не наблюдали. Продолжительность искусственной вентиляции легких, пребывания в отделении интенсивной терапии и госпитализации была одинаковой. Хотя в этом метаанализе не удалось обнаружить каких-либо преимуществ в отношении смертности при кардиоплегии del Nido, значительные преимущества были отмечены в отношении ряда интраоперационных и послеоперационных показателей.
K. Zhai и соавт. [24] в систематическом обзоре оценили кардиопротективный эффект кардиоплегии del Nido в кардиохирургии у взрослых. Авторы включили 37 обсервационных исследований и 4 рандомизированных контролируемых исследования (21 779 больных). Группа del Nido характеризовалась меньшей послеоперационной сывороточной концентрацией тропонина T и креатинкиназы-MB (p=0,004), меньшим временем искусственного кровообращения (p<0,00001) и пережатия аорты (p<0,00001), а также меньшим объемом кардиоплегии (p<0,00001). Интраоперационная потребность в дефибрилляции была меньше в группе del Nido (относительный риск 0,50, 95% ДИ 0,33—0,75, p=0,0007). Анализ не выявил существенной разницы в периоперационной летальности. Авторы заключили, что кардиоплегия по del Nido у взрослых обеспечивает аналогичные или лучшие краткосрочные клинические результаты по сравнению с таковыми при кровяной и кристаллоидной кардиоплегии.
В систематическом обзоре J. Chan и соавт. [25] авторы оценили эффективность и безопасность кристаллоидной (del Nido и Кустодиол) и кровяной кардиоплегии в малоинвазивной кардиохирургии. Авторы задались данной целью в контексте практически полного отсутствия необходимости в повторной кардиоплегии в группе кристаллоидных растворов и потенциального сокращения времени искусственного кровообращения. Первичной конечной точкой была госпитальная или 30-дневная летальность. В исследование были включены 9 статей. Кардиоплегия по del Nido была ассоциирована с меньшим объемом используемого раствора для защиты миокарда по сравнению с кровяной кардиоплегией (1105,6±123,47 против 2569,5±1515,52 мл, p<0,001), меньшим временем искусственного кровообращения (91,7±14,8 (del Nido) против 138,1±21,3 (Кустодиол) против 119,4±26,9 мин (кровяная кардиоплегия), p<0,001) и пережатия аорты (75,0±18,6 против 82,0±17,3 против 93,7±8,9 мин соответственно, p<0,001). Различий в госпитальной/30-дневной летальности, частоте фибрилляции предсердий и инсульта не наблюдали. В итоге не было обнаружено различий между кровяной и кристаллоидной кардиоплегией при малоинвазивной кардиохирургии у взрослых по нескольким клиническим исходам. Авторы заключили, что выбор кардиоплегии в малоинвазивной кардиохирургии остается за предпочтением хирурга.
K. An и соавт. [26] провели метаанализ 13 исследований в отношении эффективности и безопасности кардиоплегии по del Nido и кровяной кардиоплегии. Не найдено различий в госпитальной летальности (p=0,49). Кардиоплегия по del Nido требует меньшего объема раствора (средняя разница 1,1 л, p<0,0001), уменьшает время пережатия аорты (в среднем на 8 мин, p=0,0004) и искусственного кровообращения (p=0,03). В группе del Nido отмечены меньшие уровни тропонина T (p=0,001). Госпитальные исходы в отношении инсульта, фибрилляции предсердий, острой почечной недостаточности/потребности в диализе, синдрома низкого сердечного выброса, переливания крови, частоты повторных операций, послеоперационной фракции выброса левого желудочка, продолжительности пребывания в отделении интенсивной терапии и длительности госпитализации были сопоставимыми.
В отечественной литературе данные по использованию кристаллоидно-кровяной кардиоплегии по del Nido достаточно ограничены. Л.А. Кричевский и соавт. [27] сравнили периоперационные данные в группе del Nido с показателями других методик остановки сердца, в частности кровяной кардиоплегии по Calafiore, кристаллоидной кардиоплегии растворами Кустодиол и Консол. Показатели постперфузионной центральной гемодинамики, послеоперационная ультразвуковая оценка левого желудочка, уровень лактата в конце операции не имели межгрупповых различий. В то же время после кардиоплегии по del Nido значительно реже требовался адреналин (p<0,05), а инотропная и вазопрессорная терапия имела тенденцию к более короткой продолжительности (p<0,1). Однако эти находки не привели к каким-либо межгрупповым различиям в длительности ИВЛ, пребывания в отделении интенсивной терапии и госпитальной летальности. Обращал на себя внимание меньший уровень общей креатинфосфокиназы и ее МВ фракции после кардиоплегии в группе del Nido. При этом ее прирост относительно исходного уровня был значимо меньшим после кардиоплегии по del Nido (p<0,05). Авторы заключают, что применение кардиоплегии по del Nido сопровождалось несколько меньшей степенью повреждения миокарда, менее активной инотропной и вазопрессорной терапией, однако это не повлияло на общие результаты кардиохирургических вмешательств.
Анализируя вышеупомянутые данные, включая информацию из нескольких систематических обзоров, можно подчеркнуть ряд аспектов. Ряд исследований обнаружили преимущества кардиоплегии по del Nido в отношении определенных интраоперационных и ранних послеоперационных показателей, включая динамику кардиоспецифических маркеров. При этом различия в клинических исходах, включая частоту осложнений и летальность, с другими методиками кардиоплегии обычно отсутствуют. Можно сделать вывод, что кардиоплегия по del Nido обеспечивает в целом адекватную защиту миокарда, в том числе с достоверно меньшей степенью интраоперационного повреждения миокарда у ряда больных согласно лабораторным данным. Последнее может оказаться важным и для клинических исходов у отдельных больных высокого риска.
Может представлять интерес более детальный анализ сократимости миокарда в реперфузионном периоде с помощью эхокардиографии и, в частности, оценки субэндокардиальной сократимости с помощью тканевой допплерографии и анализа деформации миокарда (speckle tracking). Глобальная деформация является весьма чувствительным маркером субэндокардиальной сократимости.
Стоит отметить, что в абсолютном большинстве исследований, в том числе посвященных протезированию аортального клапана, отсутствуют специфические указания на гипертрофию миокарда при оценке его интраоперационной защиты. Этот аспект также является краеугольным камнем при выборе методики кардиоплегии. Кроме того, в литературе, как правило, отсутствует информация по морфологической и ультраструктурной оценке миокарда в разные периоды операции. Визуализация степени деструкции и обратимости ишемических процессов может быть полезной для выработки концепции персонализированного выбора техники кардиоплегии.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.