По сведениям, предоставляемым глобальной онкологической обсерваторией (Global cancer observatory — GCO) [1] интерактивной платформой Международного агентства по изучению рака (International agency for recearch on cancer — IARC) [2], рак молочной железы (РМЖ) занимает в структуре заболеваемости злокачественной патологией лидирующие позиции практически во всех странах мира, а в большинстве стран Евразии — 1-е место у женщин со злокачественными новообразованиями (ЗНО). В Российской Федерации в соответствии с общемировой тенденцией наблюдается ежегодный прирост впервые диагностированных случаев РМЖ на 7,3% от количества заболевших годом ранее. Также в нашей стране отмечены высокие показатели запущенности диагностики новообразований визуальных локализаций. Так, на поздних стадиях (III–IV) выявлено 24,4% злокачественных опухолей молочной железы [3].

Люминальный подтип РМЖ с негативным HER-2-статусом является наиболее часто диагностируемым подтипом опухоли и составляет около 2/3 всех ЗНО молочной железы. Это определяет относительно благоприятный клинический прогноз для контингента пациенток, страдающих этим заболеванием, при условии длительного применения гормонотерапии (ГТ) как одной из основных составляющих программы специализированного лечения. Вместе с тем прогрессирование вследствие развития резистентности к проводимой ГТ [4] является ведущей причиной высокой смертности от РМЖ. В России, как и в большинстве стран Евразии, смертность от РМЖ является лидирующей в структуре общей смертности женщин с онкологическими заболеваниями [1, 3].

Одним из основных молекулярных механизмов прогрессирования люминального HER-2-негативного РМЖ является высокая активность циклина D1, активирующего опухолевые ферменты — циклинзависимые киназы (CDK4/6) [5]. Благодаря взаимной тропности этих клеточных субстанций происходят фосфорилирование и дезактивация супрессорного белка ретинобластомы. Это приводит к переходу клетки из G1 в S-фазу и возобновлению активного деления опухолевых клеток [6].

Появление ингибиторов CDK4/6 стало прорывом в увеличении выживаемости пациентов с гормонально зависимым HER-2-негативным РМЖ [7—9]. До настоящего времени данная фармакотерапевтическая группа противоопухолевых лекарственных препаратов является одной из наиболее широко используемых, что определяется рядом доказанных клинических эффектов их применения.

Клинический случай

Пациентка Б. 1974 года рождения, соматически отягощенная ишемической болезнью сердца и ожирением I степени, в марте 2021 г. перенесла новую коронавирусную инфекцию COVID-19 в легкой форме.

На контрольной КТ органов грудной полости от марта 2021 г. выявлено очаговое изменение в правой молочной железе. Очаговые и инфильтративные изменения в легких отсутствуют. Пациентка направлена на дообследование.

При ультразвуковой диагностике молочных желез (УЗИ) от 29.03.21 выявлено образование в верхних квадрантах правой молочной железы с признаками злокачественности.

По данным маммографического исследования (ММГИ) от 31.03.21 диагностирована опухоль верхненаружного квадранта правой молочной железы размером 2,3×2,7 см (рис. 1).

Рис. 1. Маммографическое изображение первичной опухоли правой молочной железы.

Выполнена core-биопсия опухоли. По результатам гистологического исследования от 20.04.21 выявлена инфильтрирующая умеренно-дифференцированная протоковая карцинома. Иммуногистохимическое исследование: ER 8 баллов (4+4), PR в единичных клетках, HER2-негативная экспрессия, Ki-67 в 50% клеток опухоли. Заключение: люминальный тип B, HER-2-негативный рак.

Данных, подтверждающих отдаленные метастазы в органах и системах, не получено.

В условиях хирургического отделения ГБУЗ «Приморский краевой онкологический диспансер» (ГБУЗ «ПКОД») в июле 2021 г. произведена субтотальная радикальная секторальная резекция (РСР) правой молочной железы с биопсией сигнальных лимфатических узлов. При выписке поставлен диагноз: «C50.4 ЗНО правой молочной железы, pT2N0(sn)M0 G2, IIa-стадия, люминальный B, HER-2-негативный».

Учитывая пременопаузальный возраст пациентки, необходимость назначения овариальной супрессии, а также промежуточный прогноз (T2N0 и G2), врачебный онкологический консилиум принял решение отказаться от адъювантной химиотерапии (ХТ). Назначена дистанционная лучевая терапия (ЛТ) на оперированную молочную железу в условиях дневного стационара, курс проведен в августе–сентябре 2021 г. на линейном ускорителе с РОД 2,67 Гр, СОД 50 изоГр. Послеоперационных и постлучевых осложнений за время наблюдения не отмечено. Активных жалоб от пациентки не поступало.

С момента операции пациентка находилась в процессе гормональной терапии (ГТ) анастрозолом в дозе 1 мг в сутки внутрь, а также гозерелином в дозе 3,6 мг 1 раз в 28 дней подкожно в качестве препарата для овариальной супрессии.

В октябре 2021 г. при прохождении контрольных исследований по данным компьютерной томографии органов грудной полости с контрастированием выявлены множественные метастатические очаги в легких.

Заключение: в обоих легких, преимущественно справа, в SII-сегменте правого легкого, определяются узловые образования с четкими, ровными контурами, наибольшим размером около 10,5×14,0 мм (фронтальный × сагиттальный), с накоплением контрастного препарата — нативное сканирование 24 ед. H, артериальная фаза 88 ед. Н, венозная фаза 82 ед. H, отсроченная фаза (на 10-й минуте) 65 ед. H.; в SIII и язычковых сегментах левого легкого определяются субплевральные плевропульмональные тяжи; состояние после секторальной резекции левой молочной железы, кожа утолщена до 5 мм (рис. 2).

Рис. 2. КТ-изображение впервые выявленного метастатического процесса в легочной ткани.

Решением врачебного онкологического консилиума показано лечение в условиях дневного стационара в отделении противоопухолевой лекарственной терапии по схеме: фулвестрант (500 мг) внутримышечно 1 раз в 28 дней (500 мг 2 раза в первый месяц терапии)+рибоциклиб (600 мг) внутрь в 1—21-й день; цикл 28 дней.

Кроме специфической противоопухолевой терапии пациентка продолжала получать препараты для овариальной супрессии. От проведения билатеральной овариоэктомии она отказалась.

В ходе дообследования при прогрессировании получено заключение молекулярно-генетического исследования мутации PIK3CA: мутация не обнаружена.

Назначенную лекарственную терапию пациентка перенесла без осложнений. Из нежелательных явлений между 2-м и 3-м курсом терапии отмечено появление анемии I степени (Hb 101 г/л). В течение 3 мес. по рекомендации терапевта принимала сульфат железа в дозе 200 мг в сутки. Контрольные анализы без значимых отклонений.

При оценке эффекта в январе 2022 г. установлена стабилизация процесса по критериям RECIST 1.1.: в обоих легких узловые образования с четкими, ровными контурами, наибольший размер около 10,3×13,0 мм (фронтальный × сагиттальный) в SII-сегменте правого легкого, накопление контрастного препарата — нативное сканирование 27 ед. H, артериальная фаза 85 ед. H, венозная фаза 82 ед. H, отсроченная фаза (на 10-й минуте) 63 ед. H.

Врачебный онкологический консилиум принял решение о продолжении лечения в условиях Центра амбулаторной онкологической помощи по месту жительства с оценкой эффекта каждые 4 курса. В дальнейшем пациентка получила еще 53 курса ГТ фулвестрантом в сочетании с таргетной терапией (ТТ) рибоциклибом без значимой динамики.

В процессе лечения пациентка наблюдалась у терапевта по месту жительства по поводу стенокардии напряжения и гипертонической болезни. По назначению терапевта постоянно принимает препараты — индапамид (2,5 мг в сутки) внутрь, лизиноприл (10 мг в сутки) внутрь, метопролол (50 мг в сутки) внутрь.

При контрольном обследовании в марте 2025 г. в обоих легких, преимущественно справа, определяются узловые образования с четкими, ровными контурами, наибольший размер около 9,8×13,2 мм в SII-сегменте правого легкого. При оценке динамики установлена стабилизация опухолевого процесса. Просветы трахеи и крупных бронхов прослеживаются, не деформированы, не сужены. Сегментарные и субсегментарные бронхи не расширены, просветы свободные, без экссудативного компонента. Стенки бронхов не изменены.

Скопление жидкости отсутствует, синусы прослеживаются.

Структуры средостения дифференцируются, патологические образования не определяются. Лимфатические узлы средостения, аксиллярных, над- и подключичных групп без признаков гиперплазии. В головке правой плечевой кости определяется очаг остеосклероза размером до 3,0×4,5 мм, плотностью около 1100 ед. H. Остальные костные структуры на уровне обследования без признаков патологического очагового поражения и деструкции (рис. 3).

Рис. 3. КТ-изображение метастатического процесса в легочной ткани на фоне гормонотерапии фулвестрантом в сочетании с таргетной терапией рибоциклибом в марте 2025 г.

На момент написания статьи, в апреле 2025 г., пациентка продолжает получать лечение по схеме фулвестрант+рибоциклиб и наблюдаться с клиническим диагнозом: «ЗНО правой молочной железы, pT2N0(sn)M0 G2, IIA-стадия, люминальный B, HER-2-негативный». Состояние после РСР от 28.07.21. ЛТ — август–сентябрь 2021 г., ГТ — анастрозол+овариальная супрессия гозерелином с августа 2021 г. Прогрессирование с октября 2021 г. обнаружены метастазы в легких, состояние в процессе терапии — фулвестрант+рибоциклиб с ноября 2021 г. (57 циклов до апреля 2025 г.). Стабилизация.

Обсуждение

Рандомизированное клиническое исследование MONALEESA-7 посвящено изучению клинических эффектов при использовании ГТ ингибиторами ароматазы в сочетании с ТТ рибоциклибом в первой линии терапии гормонально позитивного, HER-2-негативного метастатического рака молочной железы (мРМЖ) у пациенток в пре- и перименопаузе. Результаты исследования убедительно продемонстрировали увеличение не только медианы выживаемости без прогрессирования на 13,7 мес., но и медианы общей выживаемости на 11 мес. по сравнению с контрольной группой пациенток, получавших только ГТ [10—12].

Представленное клиническое наблюдение является одним из благоприятных примеров комбинированной ГТ в сочетании с иCDK4/6, отражая результаты, полученные в MONALEESA-7 [13].

В изучаемом клиническом случае обращает на себя внимание молодой возраст пациентки и раннее прогрессирование заболевания на фоне адъювантной терапии спустя всего 1 мес. после окончания послеоперационной ЛТ. Все эти факторы и могли явиться предиктором агрессивности ЗНО. Тем не менее длительность стабилизации метастатического процесса на фоне ГТ в сочетании с рибоциклибом свидетельствует о высоком уровне селективности подбора терапии.

Согласно данным реестров пролеченных больных ГУ «ТФОМС» Приморского края, в ГБУЗ «ПКОД» количество случаев оказания медицинской помощи с применением иCDK4/6, в том числе с использованием рибоциклиба, продолжает увеличиваться: в 2022 году проведен 241 курс ТТ рибоциклибом, в 2022 году — 543 курса, в 2024 году — 794 курса.

В настоящее время использование рибоциклиба как одного из ведущих противоопухолевых лекарственных препаратов, применяемых в ГБУЗ «ПКОД» для лечения пациентов с люминальным HER-2-негативным мРМЖ, позволяет регистрировать многочисленные случаи достижения длительной стабилизации опухолевого процесса.

Заключение

Эффективность таргетной терапии рибоциклибом связана не только с увеличением выживаемости пациенток с люминальным HER-2-негативным мРМЖ, но и с благоприятным профилем безопасности данного препарата. Это позволило ему занять прочные позиции в назначении специализированной лекарственной терапии соответствующей категории больных. Ожидаемое в Российской Федерации расширение показаний к применению рибоциклиба, вероятно, будет ассоциировано с новыми достижениями противоопухолевой фармакотерапии и получит отражение не только в рандомизированных клинических исследованиях, но и в реальной клинической практике.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.