Эффективность и переносимость агомелатина (Вальдоксан) при лечении депрессии после перенесенного COVID-19 (исследование ТЕЛЕСФОР)

В научной литературе представлены описания психических расстройств, развивающихся как при манифестации COVID-19, так и в периоде реконвалесценции [1, 2]. Установлено, что депрессия, тревога, астения, нарушения сна и когнитивные нарушения являются наиболее распространенными психопатологическими последствиями COVID-19 («постковидный синдром») [3—6], требующими поиска фармакотерапевтических и психотерапевтических инструментов при мультидисциплинарном ведении больных после перенесенного COVID-19.

Тесная связь и взаимовлияние депрессии и тревоги после COVID-19 были выявлены во многих исследованиях [8—13]. В метаанализе T. Schou и соавт. [7] было показано, что в 47 из 66 исследований в качестве ведущих психических расстройств у выживших после COVID-19 указываются депрессия и/или тревога.

Клинически выраженная депрессия отмечается примерно у 30—40% пациентов через 1—6 мес. после COVID-19 [14—16]. В исследованиях описывается влияние депрессии после COVID на когнитивные способности выживших [14, 17], симптомы астении [16—22], а также на повседневное функционирование и увеличение бремени неинфекционных заболеваний, связанных с нетрудоспособностью [14—16].

Несмотря на внушительное число больных, данных об эффективности фармакологического лечения COVID-19-ассоциированной депрессии сравнительно мало. В некоторых работах подчеркиваются предполагаемые противовирусные свойства антидепрессантов, в частности флуоксетина [23—25] и флувоксамина [26—28], что подразумевает перспективность их назначения в остром периоде заболевания.

Публикации об эффективности антидепрессантов в терапии депрессивных расстройств после COVID-19 немногочисленны [28—30]. При выборе эффективного и хорошо переносимого антидепрессанта у данной категории больных следует учитывать возможность межлекарственных взаимодействий с препаратами, применяемыми для лечения осложнений COVID-19.

Хорошую эффективность при краткосрочном и долгосрочном лечении депрессии у пациентов с коморбидными соматическими заболеваниями демонстрирует антидепрессант агомелатин, мелатонергический агонист MT1/MT2 и антагонист 5-HT2C-рецепторов [10—13, 30]. Профиль безопасности агомелатина подтверждается в рандомизированных исследованиях. Так, частота нежелательный явлений (НЯ) при приеме агомелатина сходна с таковой при приеме плацебо (42,4 и 42,5% соответственно) [31, 32] и сертралина (48,0 и 49,1% соответственно) [33] и ниже по сравнению с венлафаксином (51,2 и 57,1% соответственно) [34] и эсциталопрамом (66,2 и 81,8% соответственно) [35]. Эти данные о безопасности лечения агомелатином имеют большое значение, особенно для приверженности терапии и в конечном счете для эффективности лечения.

В настоящее время недостаточно данных об эффективности агомелатина у пациентов с депрессией после перенесенного COVID-19 в реальной клинической практике, что и явилось основанием для проведения в России исследования ТЕЛЕСФОР (от греч. Τελεσϕοροζ — «приносящий пользу», у древних греков — бог выздоровления) [36]).

Целью 8-недельного многоцентрового наблюдательного неинтервенционного исследования являлось изучение антидепрессивной эффективности (с акцентом на противотревожный эффект) и переносимости агомелатина (Вальдоксан) в повседневной клинической практике психиатра и невролога у пациентов с большим депрессивным эпизодом (БДЭ), возникшим после инфекции коронавирусной инфекции (COVID-19). Протокол исследования был одобрен Московским независимым комитетом по этике 17.03.2022 (протокол одобрения №3). Исследование проводилось в соответствии с Хельсинкской декларацией и локальными нормативными требованиями. Все участники дали информированное согласие перед включением в исследование (NCT05323994).

В исследование были включены 103 пациента (70,9% женщин, 29,1% мужчин, средний возраст 45 лет).

Критерии включения: возраст от 18 до 65 лет, наличие подтвержденного БДЭ с общим баллом 8—24 по шкале HAMD-17, требующего амбулаторного лечения антидепрессантами, подтвержденная инфекция COVID-19, перенесенная не более 3 мес. до даты включения в исследование, получение письменного информированного согласия пациента.

Критерии невключения: наличие у пациентов иной психической (шизофрения, биполярное аффективное или шизоаффективное расстройство), психотической симптоматики или суицидального риска (согласно клинической оценке врача-исследователя), соматоневрологической (органические поражения ЦНС, деменция, эпилепсия, рассеянный склероз, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, другие тяжелые или декомпенсированные соматические или неврологические расстройства) патологии, злоупотребление алкоголем, лекарственная/наркотическая зависимость в анамнезе, применение ингибиторов МАО в предыдущие 2 нед, лечение другими психотропными препаратами (нейролептики, анксиолитики и др.), наличие любого противопоказания к применению агомелатина в соответствии с локально утвержденной инструкцией по медицинскому применению препарата, а также текущее или предшествующее в течение 30 дней до визита включения участие в любом другом клиническом исследовании.

Критерии исключения: отказ от участия в исследовании, выявление противопоказаний к применению агомелатина.

Дизайн и методы обследования пациентов представлены в табл. 1. В ходе исследования запланированы 4 визита пациента: Визит 0 — включение, контрольные Визиты 1 и 2 — через 2 и 4 нед (соответственно) после визита 0 и заключительный Визит 3 — через 8 нед терапии.

Таблица 1. Дизайн исследования

В исследовании не предусматривалось распределение лиц на ту или иную стратегию лечения. Подходы к лечению пациентов с депрессией основывались на локальных клинических рекомендациях и клиническом опыте врачей. Решение о назначении монотерапии агомелатином (Вальдоксан) в дозе 25 или 50 мг принималось в соответствии с утвержденной инструкцией по медицинскому применению, клиническими рекомендациями и локальными стандартами.

Сбор данных осуществлялся с использованием регистрационных форм.

В качестве первичной конечной точки при оценке эффективности терапии использовалось изменение среднего значения общего балла HAMD-17 от исходного уровня за 8 нед наблюдения.

Вторичными конечными точками для оценки эффективности лечения считались:

— число (%) пациентов через 8 нед лечения, «ответивших на лечение» (снижение общего балла HAMD-17 ≥50%, респондеры);

— число (%) пациентов через 8 нед лечения, достигших ремиссии (общий балл HAMD-17 <7, ремиттеры);

— динамика среднего балла по CGI-I (общее впечатление) от исходного уровня через 2, 4 и 8 нед терапии;

— изменение среднего общего балла по показателям Физическое здоровье и Психическое здоровье по опроснику качества жизни SF-36 от исходного уровня.

При оценке переносимости терапии агомелатином учитывалось количество НЯ, в том числе приводящих к прекращению приема препарата в периоде наблюдения, а также спонтанные жалобы пациентов.

Из общей выборки за последние 3 мес. 78,6% пациентов переболели легкой формой COVID-19, а 21,4% — средней. Среднее время от начала инфицирования до включения в исследование составило 2,1±0,7 мес. На момент начала исследования у 53,4% пациентов наблюдался депрессивный эпизод легкой степени тяжести, а у 46,6% — средней степени. Исходные демографические и клинические характеристики пациентов представлены в табл. 2.

Таблица 2. Исходные социально-демографические и клинические характеристики выборки

При статистическом анализе полученных данных в связи с неинтервенционным характером исследования использовались методы описательной статистики. Для каждого показателя приведены: число пациентов, среднее значение, стандартная ошибка, минимальное и максимальное значения или доля каждой категории, количества непропущенных значений, среднего арифметического, стандартного отклонения, коэффициента вариации (в процентах), медианы, 1-го и 3-го квартилей. Для категориальных переменных рассчитывались абсолютное значение и частота в процентах. Расчеты относительной частоты производились с включением только пациентов, для которых были доступны значения соответствующих переменных. Скорректированные средние значения и стандартные ошибки были рассчитаны с помощью обобщенного линейного моделирования для изучения связи между наблюдаемой антидепрессивной эффективностью агомелатина и клинически важными параметрами. Для этого было проведено одномерное регрессионное моделирование с использованием следующих ковариат для корректирующего анализа: возраст, пол, исходный общий балл по шкале HAMD-17, тяжесть инфекции COVID-19, время с момента возникновения инфекции COVID-19 и статус приема каких-либо антидепрессантов до посещения клиники. Уровень статистической значимости для однофакторного анализа был установлен на уровне p<0,05. Для каждого значимого предиктора, выявленного в ходе одномерного анализа, мы также провели многомерное линейное регрессионное моделирование.

В окончательный анализ вошли данные 103 наблюдений. На начальном этапе в исследование было включено 104 пациента, но 1 пациент досрочно прекратил участие в исследовании в связи с недостаточной терапевтической эффективностью.

По шкале HAMD-17 средний общий балл на исходном визите составлял 16,3±4,71, а на 8-й неделе (Визит 3) — 5,4±3,65 (рис. 1). Среднее изменение общего значения HAMD-17 по сравнению с исходным уровнем — 10,9±4,9 балла (p<0,0001). Статистически значимая разница по сравнению с Визитом 0 подтверждена уже на Визите 1 и сохранялась на Визитах 2 и 3 (p<0,0001).

Рис. 1. Динамика среднего значения общего балла по HAMD-17.

Здесь и на рис. 2—3: * — p<0,0001.

При статистической обработке результатов установлено, что при более высоких исходных значениях общего балла HAMD-17 отмечается более выраженное снижение этого показателя (p<0,0001), т.е. чем более тяжелым было состояние пациента на старте исследования, тем большую эффективность показывала терапия. На протяжении всего периода наблюдения положительная динамика сохранялась (каждую неделю HAMD-17 уменьшается на 0,117 балла, p<0,0001), этот эффект одинаков для всех пациентов.

Среди других установленных закономерностей следует обратить внимание на то, что при увеличении возраста пациентов выраженность положительной динамики (снижение общего балла HAMD-17) уменьшается. Другими словами, у пациентов более старшего возраста эффект терапии за 8 нед оказался меньше. Однако полученный результат не являлся статистически значимым.

У мужчин выраженность снижения общего балла HAMD-17 была чуть меньше, чем у женщин. Однако различие между пациентами мужского и женского полов оказалось невелико (0,353 балла) и статистически незначимо.

У пациентов с умеренной степенью тяжести перенесенного COVID-19 выраженность снижения общего балла HAMD-17 была выше, чем у пациентов с легкой степенью COVID-19 (p<0,0001). При этом, чем больше времени прошло после заболевания COVID-19, тем более выраженным становится снижение общего балла HAMD-17 после 8 нед терапии (p<0,0001).

К 8-й неделе лечения 81,4% пациентов ответили на лечение агомелатином, при этом общий показатель HAMD-17 снизился как минимум на 50% по сравнению с исходным уровнем. Кроме того, у 71,6% пациентов наблюдалась ремиссия депрессии (общий балл по шкале HAMD-17 ≤7).

Общее улучшение самочувствия пациентов фиксировалось на каждом визите после начального и эти изменения имеют достоверный (p<0,0001) характер (рис. 2).

Рис. 2. Динамика среднего балла CGI (Общее улучшение).

По опроснику SF-36 на начальном визите среднее количество баллов по показателю Физическое здоровье составляло 39,7±8,41, по показателю Психическое здоровье — 37,2±8,69 (рис. 3).

Рис. 3. Динамика средних баллов SF-36 Физическое и Психическое здоровье.

На 8-й неделе (Визит 3) терапии показатель Физическое здоровье достиг 50,5±5,7 балла (p<0,0001). Среднее изменение по сравнению с исходным уровнем составило 11,1±7,3 балла. Статистически значимая разница по сравнению с Визитом 0 регистрируется на Визитах 1 и 2 (p<0,05). Качество жизни по физическому компоненту SF-36 на 8-й неделе достоверно повышается (p=0,0149) при увеличении исходного общего балла шкалы HAMD-17. Повышение качества жизни по физическому компоненту на 8-й неделе терапии коррелирует с более высоким показателем исходного балла по показателю Соматическая тревога, пункт 11 шкалы HAMD-17. Так, на каждый дополнительный исходный балл пункта 11 показатель по пункту Физического здоровья шкалы SF-36 возрастает на 2,24 балла (p=0,0188).

Показатель Психическое здоровье по опроснику SF-36 к 8-й неделе исследования составил 58,7±6,91 балла. Среднее изменение по сравнению с исходным уровнем — 21,4±8,92 балла (p<0,0001). Статистически значимая разница по сравнению с Визитом 0 определялась как на Визите 1, так и на всех последующих визитах (p<0,05). При увеличении исходного общего балла HAMD-17 качество жизни по психическому компоненту опросника SF-36 на 8-й неделе терапии также повышается (p=0,0027).

НЯ, приведших к прекращению приема препарата, зарегистрировано не было. У 1 пациента отмечена неэффективность терапии, в связи с чем он прекратил участие в исследовании.

Антидепрессивная эффективность агомелатина установлена в отношении широкого спектра симптомов умеренной и тяжелой депрессии и сопоставима с другими современными антидепрессантами [37—42], а также доказана при длительной терапии [43—45]. Другие аспекты клинической эффективности, такие как противотревожный эффект, улучшение сна, повседневного функционирования и нормализация сексуальной функции, также продемонстрированы при терапии агомелатином [9, 13, 44] и, согласно данным недавнего сетевого метаанализа [42], ассоциированы с соответствующими профилями безопасности и переносимости. Однако данных о применении агомелатина для лечения депрессий у пациентов, перенесших COVID-19, практически нет.

В проведенном исследовании эффективности и переносимости агомелатина (Вальдоксан) при лечении пациентов с депрессией, возникшей после инфекции COVID-19, было показано, что высокий процент (81,4) пациентов отвечают на терапию агомелатином, а 71,6% участников достигают ремиссии к концу периода наблюдения. Наблюдаемое высокое число ответивших и достигших ремиссии согласуется с данными других обсервационных исследований агомелатина, где доля пациентов, ответивших на лечение, варьирует от 60 до 97%, а доля тех, кто считается ремиттерами, составляет от 32 до 81% [9, 13, 11, 30, 46—50].

Статистическая обработка данных демонстрирует, что при построении одномерной модели для изменения баллов по сравнению с исходным уровнем HAMD-17 и оцененным на 8-й неделе, а также возраста, пола, степени тяжести и давности COVID-19 значимыми предикторами являются количество баллов HAMD-17 на исходном уровне, степень тяжести и давности COVID-19 (p<0,05). Среднее изменение общего балла по шкале HAMD-17 достигает статистической значимости, при этом разница в 2,6 балла по сравнению с исходным значением регистрируется уже через 2 нед лечения. Наблюдаемая редукция симптомов депрессии продолжает становиться все более выраженной, достигая разницы в общем балле HAMD-17 в 10,9 балла (p<0,0001) к концу периода наблюдения.

При регрессионном анализе построения многомерной модели и совместном учете 5 предикторов (пол, возраст, длительность лечения, тяжесть COVID-19 и длительность периода после заболевания) статистически значимым (p<0,05) остается только значение исходного общего балла HAMD-17. Близким к порогу статистической значимости является время от начала COVID-19, но, возможно, такой результат получен ввиду недостаточной статистической мощности исследованной выборки.

Таким образом, можно заключить, что только исходное значение общего балла HAMD-17 оказывает статистически значимый эффект на исход терапии депрессии после COVID-19 и, возможно, дополнительный вклад в эффективность вносит давность заболевания COVID-19. Другими словами, чем тяжелее депрессия в исходном состоянии, тем более выраженная антидепрессивная эффективность агомелатина наблюдается в конце исследования.

Величина антидепрессивной эффективности агомелатина, фиксируемая в данном исследовании, умеренная по сравнению со сходным показателем в других обсервационных исследованиях агомелатина, проведенных в обычной клинической практике. В исследовании ЭМОЦИЯ у пациентов с более тяжелой депрессией среднее изменение общего балла по шкале HAMD-17 после 6 нед терапии агомелатином изменилось на 17,1 балла (p<0,001) [30]. В обсервационном исследовании ХРОНОС у пациентов с первым эпизодом депрессии разница в общем балле HAMD-17 через 8 нед терапии агомелатином — 18 баллов (p<0,001) [46]. В проспективном обсервационном исследовании РИТМ общая разница в суммарном балле HAMD-17 после 6 нед лечения агомелатином — 19,9 балла (p<0,001) [57]. Бо́льшая терапевтическая эффективность агомелатина, отмеченная в вышеупомянутых исследованиях, может быть частично объяснена некоторыми различиями в исходных характеристиках включенных пациентов. Средние исходные баллы по общей шкале HAMD-17 в этих исследованиях составляют 22,1; 22,4 и 23,6 соответственно, что свидетельствует о большей тяжести депрессии по сравнению с таковой в популяции пациентов в исследовании ТЕЛЕСФОР. При этом в исследованиях агомелатина показано, что общая эффективность препарата увеличивается при нарастании исходной тяжести депрессии [10, 46—47]. Статистически достоверное подтверждение этому получено и в настоящем исследовании.

Анализ вторичных точек эффективности агомелатина (Вальдоксан) в лечении депрессии, возникшей после инфекции COVID-19, указывает на то, что статистически значимое улучшение по критериям Психическое здоровье по SF-36 регистрируется уже со 2-й недели терапии, а Физическое здоровье по SF-36 — с 4-й недели. Изменение баллов является статистически значимым через 8 нед терапии. Возраст, пол, степень тяжести и давность COVID-19 не влияют на динамику баллов Физическое здоровье и Психическое здоровье по SF-36.

Антидепрессивная эффективность препарата, подтверждаемая в данном исследовании, может быть дополнительно объяснена его антиоксидантными, противовоспалительными, иммуномодулирующими и антицитокиновыми свойствами [51, 52]. Агомелатин снижает выработку интерлейкина (IL)-1β, IL-6, фактора некроза опухоли-α (это основные медиаторы «цитокинового шторма» и септического шока) и угнетает активность NLRP3 инфламмасом, индуцирует аутологичные процессы, препятствует развитию макрофагов и клеток микроглии, уменьшает апоптоз клеток за счет влияния на NF-каппа-сигнальный каскад [53—55]. Можно предположить, что вышеперечисленные свойства агомелатина могут лежать в основе его выраженной антидепрессивной эффективности при БДЭ, возникающем после COVID-19. Однако для более обоснованного и окончательного вывода необходимы дальнейшие исследования, изучающие взаимосвязь между противовоспалительными плейотропными свойствами агомелатина и его антидепрессивной эффективностью.

В исследовании ТЕЛЕСФОР подтверждается положительное влияние терапии агомелатином на качество жизни пациентов. Лечение агомелатином связано со значительными изменениями в баллах физического и психического компонентов опросника SF-36. Эти улучшения статистически значимы уже через 4 нед лечения и остаются таковыми до конца периода наблюдения. Полученные данные означают, что терапия агомелатином быстро улучшает психический и соматический статус, а также качество жизни у пациентов с изначально легкой и умеренной депрессией в реальных условиях клинической практики. Такие результаты сопоставимы с результатами, полученными в других исследованиях, оценивающих клиническую эффективность агомелатина в широкой популяции амбулаторных пациентов. В исследовании ПУЛЬС лечение агомелатином также ассоциируется со значительными изменениями физического и психического компонентов опросника SF-36, которые наблюдаются с 3-й по 12-ю неделю (p<0,00001) [11]. В исследовании ЭМОЦИЯ самооценка самочувствия пациентов с депрессией с помощью визуальной аналоговой шкалы (ВАШ) демонстрирует значительное увеличение с 19,7 до 73,3 балла (p<0,00001) после 6-недельного периода лечения агомелатином [30]. Также значительно улучшается оценка уровня работоспособности, отражающаяся в увеличении количества баллов по ВАШ с 14,3 до 70,4 (p<0,00001).

В проведенном исследовании ТЕЛЕСФОР продемонстрировано, что лечение агомелатином относительно безопасно и хорошо переносится. Это подтверждается отсутствием серьезных НЯ и прекращения лечения из-за побочных реакций. Только у 1 (0,97%) пациента отмечена недостаточная эффективность монотерапии. Эти данные согласуются с результатами большого систематического обзора и сетевого метаанализа эффективности и переносимости 21 антидепрессанта, проведенного A. Cipriani и соавт. [42]. В обзоре подчеркивается, что у пациентов, получающих агомелатин и флуоксетин, значительно снижается риск преждевременного прекращения лечения по сравнению с плацебо или другими антидепрессантами.

Высокий профиль безопасности, фиксирующийся в исследовании ТЕЛЕСФОР, может быть частично объяснен низким уровнем межлекарственного взаимодействия агомелатина, что является одной из важных характеристик препарата, когда речь заходит о вариантах лечения пациентов с инфекцией COVID-19, которым может потребоваться дополнительный прием противовирусных, противовоспалительных и других соматотропных препаратов [42].

Обсервационные исследования обогащают знания медицинских работников об эффективности и безопасности препаратов, используемых в повседневной клинической практике. Таким образом, данные этих исследований дополняют профиль пользы/риска лекарств, уже известный из рандомизированных клинических исследований.

Однако следует отметить несколько ограничений, связанных с обсервационным характером данного исследования. Во-первых, дизайн исследования не позволяет делать сравнительные выводы, поскольку это одногрупповое исследование, в котором отсутствует прямой компаратор. Во-вторых, оно не позволяет сделать какие-либо выводы о приверженности лечению агомелатином, наблюдаемой у амбулаторных пациентов, получающих лечение в обычных клинических условиях, поскольку не оценивает приверженность целенаправленно. Кроме того, несмотря на проведение анализа чувствительности для изучения взаимосвязи между некоторыми важными демографическими и клиническими характеристиками и наблюдаемой клинической эффективностью агомелатина, нельзя полностью исключить возможность того, что невыявленные ограничивающие факторы могут влиять на антидепрессивную эффективность агомелатина. Ограничениями данного исследования также являются его неинтервенционный характер и отсутствие нивелирования возможного смещения данных.

Результаты исследования являются валидными для амбулаторных пациентов в условиях реальной клинической практики. На основании анализа результатов неинтервенционного исследования эффективности и переносимости агомелатина при лечении пациентов с депрессией, возникшей после инфекции COVID-19, в повседневной клинической практике психиатра и невролога в России можно сделать заключение о высокой антидепрессивной эффективности и безопасности применения препарата агомелатина (Вальдоксан).

Впервые проведен анализ чувствительности для изучения взаимосвязи между антидепрессивной эффективностью агомелатина и различными демографическими и клиническими характеристиками. Установлено, что исходная тяжесть депрессии является единственным значимым положительным предиктором эффективности препарата у пациентов с депрессией, развившейся после COVID-19.

Результаты данного исследования дополняют наши знания об антидепрессивной эффективности агомелатина и позволяют предположить, что он может стать подходящим препаратом лечения депрессий у пациентов, перенесших инфекцию COVID-19.

Кроме того, результаты настоящего исследования, а также данные об эффективности агомелатина и некоторых других антидепрессантов, используемых для лечения пациентов с депрессией, возникшей после COVID-19, в сочетании с влиянием препарата на патогенез вирусной инфекции, открывают дальнейшие перспективы изучения агомелатина для лечения пациентов с депрессией не только после COVID-19, но и в остром периоде COVID-19 [56—59].

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.