Спинальная мышечная атрофия (СМА) 5q — это аутосомно-рецессивное нервно-мышечное заболевание, характеризующееся прогрессирующими симптомами вялого паралича, атрофиями скелетных и бульбарных мышц вследствие дегенерации α-мотонейронов передних рогов спинного мозга. Патогенез заболевания связан со снижением продукции белка SMN (от англ.: Survival Motor Neuron), необходимого для нормального функционирования двигательных нейронов вследствие мутации в гене SMN1, расположенном на длинном плече хромосомы 5 (5q13) [1—3]. Ген SMN2 выступает в роли модификатора заболевания, поскольку большее количество копий SMN2 обычно ассоциировано с менее тяжелым фенотипом [4, 5]. Заболеваемость СМА составляет примерно 1 случай на 6—10 тыс. новорожденных, причем одной из наиболее частых форм заболевания является СМА I типа, которая дебютирует в первые месяцы жизни ребенка [3]. В России до 2019 г. лечение СМА было ограничено паллиативной симптоматической помощью, и 90% пациентов со СМА I типа не доживали до 2 лет, либо нуждались в постоянной вентиляции легких [6].

В 2017 г. Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) были одобрены два вида терапии, направленных на модификацию сплайсинга гена SMN2 (нусинерсен и рисдиплам), а в 2019 г. FDA разрешен к применению первый препарат генозаместительной терапии СМА у детей — Онасемноген абепарвовек (ОА) [7], который представляет собой нерекомбинантный аденоассоциированный вирусный (AAV) вектор. Последний использует капсид аденоассоциированного вируса серотипа 9 (AAV9) для доставки функциональной копии гена SMN1, и вводится внутривенно однократно [8]. Эффективность и безопасность терапии ОА продемонстрирована в нескольких зарубежных клинических исследованиях [9—15].

С 2021 г. в Российской Федерации функционирует Фонд поддержки детей с тяжелыми жизнеугрожающими и хроническими заболеваниями, в том числе редкими (орфанными) болезнями «Круг добра» (далее — Фонд), с помощью которого реализован дополнительный механизм организации и финансового обеспечения оказания медицинской помощи детям с орфанной патологией [16]. За счет средств Фонда пациенты со спинальной мышечной атрофией получают патогенетическую и генозаместительную терапию, в том числе препаратом ОА.

Кроме того, в 2023 г. в России была запущена программа расширенного неонатального скрининга (РНС), включающая выявление спинальной мышечной атрофии 5q на пресимптомной стадии [17]. Благодаря ранней диагностике и доступности терапии накапливается все больше российских данных о применении препарата ОА в реальной клинической практике [18—23]. При этом ОА в основном применяется в федеральных медицинских учреждениях России. Использование генозаместительной терапии препаратом ОА в региональных клиниках пока ограничено и осуществляется лишь в немногих специализированных учреждениях [18].

В данной статье мы представляем опыт применения препарата ОА у детей со СМА, которые получили генозаместительную терапию в региональном референс-центре орфанных заболеваний ГБУЗ «Морозовская детская городская клиническая больница» в период с ноября 2021 по июнь 2025 г. Представлены данные по долгосрочной эффективности и безопасности препарата ОА у детей со СМА разных возрастных групп и функционального статуса, в том числе детей, выявленных по неонатальному скринингу. Приведены сравнительные данные по эффективности и частоте развития нежелательных реакций (НР).

Материал и методы

В исследование было включено 20 детей с установленным диагнозом СМА 5q, получивших генозаместительную терапию препаратом ОА на базе ГБУЗ «Морозовская ДГКБ ДЗМ» в период с ноября 2021 по июнь 2025 гг. Пациенты были разделены на две группы: выявленные по расширенному неонатальному скринингу (РНС) — 1-я группа и диагностированные с помощью селективного скрининга — 2-я группа.

Критерии включения: подтвержденный диагноз СМА 5q; применение терапии препаратом ОА; подписание законным представителем ребенка информированного согласия на лечение и обследование.

Критерии невключения: не запланированы.

У всех детей диагноз был подтвержден на основании молекулярно-генетического исследования — выявлена делеция 7-го или 7—8-го экзонов гена SMN1 в гомозиготном состоянии, либо гетерозиготная делеция 7-го или 7—8-го экзонов гена SMN1 в сочетании с точечной мутацией в гене SMN1. Молекулярно-генетические анализы проводились в Медико-генетическом научном центре имени академика Н.П. Бочкова.

До инициации лечения, с целью исключения противопоказаний к генной терапии, детям проводилось комплексное обследование, включающее: оценку соматического и неврологического статусов (осмотр педиатра и невролога); лабораторные исследования (общий анализ крови, общий анализ мочи, биохимический анализ крови с исследованием показателей функции печени, почек, сердца, коагулограмма); инструментальные методы обследования (электрокардиография, эхокардиография, ультразвуковое исследование органов брюшной полости и почек) и осмотр узких специалистов при необходимости. Не менее чем за 1 мес до введения ОА методом ELISA в лаборатории Viroclinics (Нидерланды) у всех детей было подтверждено отсутствие антител к AAV9 в плазме крови.

В соответствии с клиническими рекомендациями за 24 ч до генозаместительной терапии препаратом ОА пациентам вводился преднизолон в дозе 1 мг/кг/сут через рот [24]. Расчет дозы ОА проводили по формуле 1,1·10¹⁴ вирусных геномов на 1 кг массы тела пациента [8]. Препарат вводили внутривенно в течение 1 ч в отделении реанимации и интенсивной терапии для соматических больных под контролем витальных функций.

Оценка безопасности генозаместительной терапии препаратом ОА проведена у всех 20 пациентов. Медиана наблюдения составила 22,2 (3 до 44) мес. Безопасность оценивалась с помощью мониторинга клинического состояния и лабораторных показателей пациентов после введения ОА. К клиническим событиям относились все изменения в состоянии пациентов, которые, по мнению исследователей, могли быть связаны с введением препарата ОА. Лабораторный контроль (исследование общего и биохимического анализов крови, коагулограммы, кардиомаркеров) проводился на следующий день после введения препарата ОА, далее еженедельно в течение первого месяца, затем каждые 14 дней до нормализации всех показателей и отмены преднизолона, а также через 2 недели после полной отмены глюкокотикостероидов (ГКС). По решению лечащего врача, в зависимости от динамики показателей, лабораторные исследования проводились чаще.

Уровень отклонений лабораторных показателей оценивался согласно общим терминологическим критериям для нежелательных явлений (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE, версия 5.0 [25]. Дополнительные инструментальные исследования и консультации смежных специалистов осуществлялись при наличии показаний.

Оценка эффективности проведена у 16 пациентов в период от 8 до 37 мес после введения ОА. Троим пациентам оценка эффективности не проведена в связи с малым периодом наблюдения после введения ОА. Один ребенок после отмены введения ГКС переехал в другой регион и выбыл из-под наблюдения. Эффективность лечения определялась по следующим показателям: оценка неврологического статуса; анализ основных этапов двигательного развития с применением нормативов моторного развития детей по ВОЗ [26, 27]; оценка двигательных функций по шкалам CHOP-INTEND [28] и HINE-2 [29]. Для достижения максимальной объективизации оценка по двигательным шкалам проводилась одними и теми же специалистами у каждого ребенка.

Соблюдение прав пациентов и правил биоэтики. Исследование одобрено этическим комитетом ГБУЗ «Морозовская детская городская клиническая больница».

Статистическая обработка полученных данных проводилась с использованием программы Microsoft Excel. Данные представлены в виде абсолютных значений и процентов или медианы и минимальных и максимальных значений.

Результаты

Основные характеристики выборки пациентов представлены в табл. 1.

Таблица 1. Основные характеристики пациентов

Среди 20 пациентов, получивших генозаместительную терапию, было 8 девочек (40%) и 12 мальчиков (60%). У 19 детей (95%) была зарегистрирована гомозиготная делеция 7 или 7—8 экзонов гена SMN1. У одного — гетерозиготная делеция 7—8-го экзонов гена SMN1 в сочетании с точечной мутацией c.596dupC (p.Pro199fs) в экзоне 4 гена SMN1, приводящий к сдвигу рамки считывания, n=2 копий экзонов 7—8 гена SMN2. Начало первых симптомов у данного пациента было отмечено уже на третьей неделе жизни.

Превалировал I тип СМА (12 из 20 пациентов, 60%), из которых 11 пациентов (55%) имели 2 копии, один пациент (5%) — 3 копии гена SMN2. У всех трех пациентов со СМА II типа (15%) имелось по 3 копии гена SMN2. Один ребенок из этой группы был рожден в 2023 г., но имел ложноотрицательный результат неонатального скрининга (пациент №10). Диагноз этому ребенку был установлен в возрасте 1 г. 3 мес жизни после появления симптоматики. Девять (45%) пациентов были выявлены в рамках РНС, из них 5 (25%) на момент инициации терапии оставались бессимптомными. Среди бессимптомных пациентов у троих было 3 копии и у одного — 4, у одного — 2 копии гена SMN2. У большинства выявленных по РНС пациентов, у которых первые симптомы развились до начала терапии, было 2 копии гена SMN2 (n=3, 15%), однако у одного пациента (5%) было 3 копии гена SMN2. Четверо пациентов (20%) до генозаместительной терапии получали терапию препаратом «нусинерсен» с положительной динамикой в двигательном статусе. Один пациент (5%) до начала терапии ОА получал лечение препаратом «рисдиплам».

Возраст начала терапии ОА колебался в диапазоне от 1 мес до 3 лет 11 мес. В связи с высокой разнородностью выборки пациенты были распределены на две группы: 1 группу составили 9 пациентов, выявленных по РНС, во 2 группу были включены 11 пациентов, у которых диагноз был заподозрен при появлении симптомов болезни и установлен благодаря селективному скринингу. Возраст начала терапии пациентов 1-й группы составил 1,9 (1,4—2,8) мес., масса тела 4,8 (3,7—6,25) кг. Возраст начала терапии ОА у пациентов 2-й группы — 14,8 (5,5—47) мес., масса тела — 9 (6 до 13,7) кг. Во 2-й группе от появления первых симптомов до постановки диагноза прошло 2,6 (0,25—7) мес., а период ожидания инициации генозаместительной или терапии препаратами, модифицирующими сплайсинг SMN2, составил 5,2 (1—10) мес от дебюта болезни.

Оценки безопасности применения препарата Онасемноген абепарвовек

Проведен анализ динамической оценки безопасности генозаместительной терапии пациентов двух групп. Ранние НР после инициации генозаместительной терапии ОА с оценкой значимости различий в проявлениях НР, ассоциированных с ней, представлены в табл. 2.

Таблица 2. Клинические проявления нежелательных реакций после генозаместительной терапии препаратом ОА, n (%)

Примечание. Здесь и в табл. 2: * — различия статистически значимы (p<0,05).

Клинические симптомы в начальный период наблюдения после введения ОА отмечались у 8 из 9 пациентов 1-й группы и у всех 11 пациентов 2-й группы. Самым частым клиническим проявлением в обеих группах была гипертермия, отмечавшаяся на 1—3 сутки после введения ОА. В 1-й группе повышение температуры до субфебрильных цифр отмечалось у 8 пациентов из 9, во 2-й группе — у 10 пациентов из 11, при этом до фебрильных цифр лишь у одного. Повышение температуры тела в обеих группах отмечалась на 2—3 сутки и продолжалось не более 2 дней. Во всех случаях температура легко снижалась: самопроизвольно или от применения физических методов охлаждения, реже на фоне однократного приема антипиретика.

Такие симптомы, как учащенное срыгивание, рвота, снижение аппетита и отказ от еды в течение первых дней после введения ОА отмечались у 3 из 9 пациентов 1-й группы и у 9 из 11 пациентов — 2-й. Наиболее тяжело данные симптомы протекали во 2-й группе. В отличие от пациентов 1-й группы, во 2-й группе для разрешения диспепсии потребовалось применение противорвотных средств и инфузионной терапии глюкозо-солевыми растворами, троим пациентам устанавливался назогастральный зонд с целью обеспечения адекватного энтерального питания, двое детей переведены на полное парентеральное питание с использованием аминокислотных смесей и жировых эмульсий в течение от 3 до 6 дней. В связи с выраженностью срыгиваний одному ребенку из 2-й группы потребовалась временная замена перорального преднизолона на инъекционную форму. Проявлений НР в виде нарушений стула или сыпи, описанных другими исследователями [19, 20], у наших пациентов не отмечено.

Через неделю после введения ОА у 3 пациентов 2-й группы отмечалась тромбоцитопения, у 2 из них тромбоцитопения соответствовала 1 степени по CTCAE, у одного тромбоциты снизились до 56·10⁹/л, что соответствовало 2 степени по CTCAE. Выявленная тромбоцитопения не сопровождалась клиническими проявлениям. Одному ребенку с тромбоцитопенией 2 степени по CTCAE в сочетании с повышением трансаминаз потребовалось увеличение дозировки преднизолона до 2 мг/кг/сут. В остальных случаях коррекции терапии не понадобилось. Нормализация уровня тромбоцитов отмечалась через 1—2 нед у всех пациентов. У пациентов 1-й группы снижения тромбоцитов не отмечалось.

Повышение уровня тропонина I выявлено у 10 пациентов из 20: у 6 пациентов (66%) из 1-й группы и у 4 (36%) — из 2-й. Всем детям проводилось обследование по кардиологическому профилю (ЭКГ, ЭхоКГ), не выявившее каких-либо отклонений. Во всех случаях тропонин I нормализовался самостоятельно через несколько недель.

Повышение активности печеночных трансаминаз было отмечено у 16 детей из 20: у 6 из 9 детей из 1-й группы (66%) и у 10 из 11 детей — 2-й (90%) группы. В 1-й группе у всех детей отмечалось повышение печеночных ферментов не выше 1 степени по CTCAE (превышение не более 3 верхних границ норм, ВГН) (табл. 3).

Таблица 3. Лабораторные отклонения уровня трансаминаз печени после генозаместительной терапии препаратом ОА, Me (min, max)

Примечание. АЛТ — аланинаминотрансфераза; АСТ — аспартатаминотренсфераза; ВГН — верхняя граница нормы; ОА — Онасемноген абепарвовек.

Во 2-й группе 1 степень повышения трансаминаз отмечалась у 6 детей (54%), 2 степень (3—5 ВГН) — у 2 (18%), 3 степень (5—20 ВГН) — у одного ребенка (9%), 4 степень (>20 ВГН) — у одного ребенка (9%). Проявления НР, ассоциированных с ОА 3 степени потребовало увеличения дозы преднизолона до 2 мг/кг в сут в течение 2—4 нед с последующим снижением до 1 мг/кг. Пациенту с повышением уровня печеночных ферментов выше 20 ВГН была проведена пульс-терапия метилпреднизолоном в дозе 20 мг/кг/сут в течение 5 дней с постепенным снижением дозы и перевод на преднизолон перорально. Несмотря на эскалацию дозы ГКС у данного пациента отмечался второй подъем уровня трансаминаз до 6,5 ВГН, что потребовало проведения повторного короткого курса метилпреднизолона в дозе 30 мг/кг/сут в течение 3 дней с положительным стойким эффектом.

Следует отметить, что ни у одного из пациентов не зависимо от степени цитолиза не отмечалось повышение уровня общего и прямого билирубина и возникновение других лабораторных проявлений печеночной недостаточности, а клиническое состояние детей оставалось стабильным. Среди наших пациентов младше 6 мес (9 пациентов из 1-й группы и 2 — из 2-й) не зарегистрировано более тяжелой степени повышения трансаминаз чем 1 степень.

У 4 детей из 1-й группы отмечались незначительные отклонения показателей коагулограммы: повышение/снижение тромбинового времени, повышение протромбина, снижение АЧТВ, снижение МНО, незначительное снижение фибриногена. Выявленные отклонения были расценены как клинически незначимые, они не коррелировали с повышением ативности печеночных трансаминаз, не требовали медикаментозной терапии и разрешились самопроизвольно. Возможно, отклонения были обусловлены трудностями забора крови у детей первых месяцев жизни по причине сложностей преаналитического этапа получения показателей коагулограммы в данном исследовании.

Средняя продолжительность приема преднизолона у детей из 1-й группы составила 13 (8—24) нед, у детей из 2-й группы — 21 (12—42) нед. У одного ребенка из 2-й группы после полной отмены преднизолона отмечено повторное повышение печеночных ферментов максимально до 5 ВГН, что потребовало возобновления приема преднизолона в дозе 1 мг/кг/сут, полная отмена которого произведена только через 6 месяцев.

Оценка эффективности терапии препаратом ОА

В 1-й группе оценка эффективности проведена у 6 детей из 9. Трем детям оценка не проведена в связи с малым сроком наблюдения после введения ОА. Период наблюдения составил от 6 до 15 мес у различных пациентов. Через 4 мес терапии показатель средней оценки по шкале CHOP INTEND увеличился с 49±8 (37—60) до 60,5±3,7 (53—64) баллов (рис. 1 на цв. вклейке), при этом двое детей достигли максимального количества баллов. Еще трое детей имели максимальное количество баллов не позднее 12 мес после проведенной терапии. Оставшийся пациент на момент осмотра через год после введения ОА достиг 62 из 64 баллов по шкале CHOP INTEND.

Рис. 1. Динамика оценки по шкале CHOP INTEND у пациентов 1-й группы.

Через 4 мес терапии показатель средней оценки по шкале HINE-2 увеличился с 2,5±1,4 (1—5) до 13±1,2 (12—15) баллов, а через 6 мес — до 18±1,3 (16—20) баллов (рис. 2 на цв. вклейке). Оценка через год после проведенной терапии была доступна у 5 пациентов, четверо детей имели оценку 24 балла, один ребенок достиг максимальных 26 баллов. Еще двое детей достигли 26 баллов через 13 и 15 мес после проведенной терапии.

Рис. 2. Динамика оценки по шкале HINE-2 у пациентов 1-й группы.

Во 2-й группе оценка эффективности по двигательным шкалам проведена у 10 детей из 11. Одному ребенку проведение тестирования по двигательным шкалам было недоступно в связи с переездом в другой регион и невозможностью госпитализации или очной консультации. Период наблюдения в данной группе составил от 8 мес до 3 лет.

В первые полгода после проведенной терапии средний балл по шкале CHOP INTEND увеличился с 42±15,7 (15—62) до 46±13,8 (19—62) баллов (рис. 3 на цв. вклейке). Оценка по шкале CHOP INTEND через 12 мес была доступна у 9 пациентов, и средний бал увеличился с 39,8±15 (15—59) до 47±13,6 (15—63) баллов. Двое пациентов достигли максимального количества баллов по шкале (64 балла) в течение первых 15 мес терапии. Более длительный период наблюдения был возможен лишь у ограниченного числа детей, но тем не менее большинство пациентов продолжали увеличивать баллы по шкале либо оставались стабильными (рис. 3). У одного пациента без существенного прироста баллов по шкале CHOP INTEND отмечалось улучшение по шкале HINE-2 (пациент 4, см. рис. 3 и рис. 4 на цв. вклейке). Ни у одного из пациентов не было зарегистрировано клинически значимого снижения баллов по шкале CHOP INTEND (более чем на 4 балла) за исключением одного (пациент 9, см. рис. 3 и рис. 4).

Рис. 3. Динамика оценки по шкале CHOP INTEND у пациентов 2-й группы.

Рис. 4. Динамика оценки по шкале HINE-2 у пациентов 2-й группы.

По шкале HINE-2 через полгода после введения ОА средний балл у 10 пациентов данной группы увеличился с 10,6±6,4 (1—21) до 12,9±6,8 (3—23) баллов (рис. 4), а через год — с 9,4±5,7 (1—17) до 14,1±7,3 (2—23) баллов (оценено у 9 пациентов). Ни один из пациентов данной группы не достиг максимального количества баллов за весь период наблюдения, однако отмечена стабилизация или положительная динамика у всех детей.

Приобретение новых двигательных навыков отмечалось у большинства детей обеих групп. Уверенно удерживать голову и научились переворачиваться со спины на живот все дети из 1-й группы и 9 из 10 детей 2-й группы. Почти все дети из 1-й группы (5 из 6) достигали основных двигательных навыков вовремя, в соответствии с нормативами ВОЗ (рис. 5). У одного ребенка отмечалась темповая задержка приобретения навыков «сидеть без поддержки» и «стоять у опоры», которые он освоил в 10 и в 13 мес соответственно. При это ползать на четвереньках и ходить с поддержкой по стандартам ВОЗ этот ребенок начал вовремя.

Рис. 5. Достижение двигательных навыков в соответствии с критериями ВОЗ у пациентов с СМА 1-й группы после проведения генозаместительной терапии ОА.

«Симптомные» дети из 2-й группы также демонстрировали положительную динамику (рис. 6), однако навык самостоятельной ходьбы никто из пациентов данной группы не приобрел. Только двое детей из 2-й группы смогли освоить способность «стоять самостоятельно», а «стоять у опоры» научились четверо детей. Навык «ходить с поддержкой» приобрели трое детей, а сидеть могут 9 детей из 10. В целом более половины детей из этой группы (6 из 10 пациентов) достигли того или иного нового этапа моторного развития и изменили свой функциональный статус.

Рис. 6. Достижение двигательных навыков в соответствии с критериями ВОЗ у пациентов с СМА 2-й группы после проведения генозаместительной терапии ОА.

Отсутствие выраженной динамики по шкалам CHOP INTEND и/или HINE-2 или в отношении приобретения двигательных навыков отмечалось у двух пациентов из 2-й группы (пациенты №5 и №9). Пациент №5 с двумя копиями гена SMN2 и дебютом болезни в 2 мес начал получать лечение препаратом «нусинерсен» в 12 мес и, достигнув функционального статуса сидячего пациента, вышел на плато в развитии моторных функций в возрасте 3 лет. Терапия ОА инициирована в 3 года 11 мес, однако существенного прогресса двигательных возможностей достигнуто не было. При этом среди «переключенных» пациентов 2-й группы были дети с более слабыми типами СМА I (пациенты №3 и №4, рис. 3 и рис. 4) и более короткими сроками ожидания терапии, составившими от 1 до 2 мес. Эти дети демонстрировали более выраженную положительную динамику моторных функций как на терапии модификаторами сплайсинга, так и после переключения на ОА.

Пациент №9 из 2-й группы (рис. 3 и рис. 4) с отсутствием выраженной положительной динамики по моторным шкалам и в отношении приобретения новых моторных способностей на терапии ОА, имел 2 копии гена SMN2, а дебют заболевания произошел в возрасте 2 мес жизни. Этот пациент не получал какой-либо терапии до введения препарата ОА, на момент начала генозаместительной терапии в возрасте 6 мес уже имел тяжелый неврологический дефицит и не смог достигнуть ни одного из 6 основных этапов двигательного развития детей ВОЗ. По шкале CHOP INTEND у пациента №9 через полгода терапии отмечен прирост на 4 балла, однако при исследовании через 12 мес терапии зарегистрирована утрата 4 баллов и возвращение к первоначальной оценке 15 баллов. Последнее тестирование по шкале CHOP INTEND проведено через несколько недель после перенесенной пневмонии, что, вероятно, повлияло на результат. По шкале HINE-2 пациент №9 оставался относительно стабильным, хоть и имел низкий балл. Несмотря на отсутствие значительного эффекта, у некоторых пациентов из 2-й группы значимого ухудшения моторных функций отмечено не было.

До начала генозаместительной терапии ОА трое детей из 2-й группы получали респираторную поддержку в виде неинвазивной вентиляции легких (НИВЛ) во сне. После проведения терапии ОА никто из пациентов 2-й группы не нуждался в инициации дыхательной поддержки, при этом один ребенок смог уменьшить необходимое время использования НИВЛ в течение суток.

Трое детей из 2-й группы до начал терапии ОА получали питание через назогастральный зонд (НГЗ), у одного ребенка была установлена низкопрофильная гастростома. За период наблюдения после введения ОА ни одному из пациентов 2-й группы, ранее не использовавшему НГЗ или гастростому, не потребовалось их применение на постоянной основе, а двоих детей удалось отлучить от НЗГ. Одному из пациентов, находившихся на НЗГ после проведения терапии ОА в связи с сохраняющимися бульбарными нарушениями, установили гастростому.

Среди пациентов 1-й группы в поддержке дыхательных функций, установке НГЗ или гастростомы ни до, ни после терапии ОА никто не нуждался.

Обсуждение

В представленной публикации проанализированы данные 20 детей, получивших генозаместительную терапию препаратом ОА в региональном референс-центре орфанных заболеваний ГБУЗ «Морозовская ДГКБ ДЗМ». Выборка пациентов достаточно разнородная и для объективизации анализа потребовала разделения на две группы. В 1 группу были включены пациенты младшего возраста, выявленные по РНС, во 2 группу — пациенты старшего возраста, выявленные по СС. Пять из 9 пациентов 1-й группы на момент инициации терапии оставались бессимптомными. Однако у четверых детей, не смотря на выявление заболевания на доклинической стадии, первые симптомы болезни (мышечная гипотония, снижения/отсутствие сухожильных рефлексов) появились до момента начала лечения. Трое из четырех детей имели две копии гена SMN2, что согласуется с данными о более раннем дебюте и тяжелом течении заболевания у пациентов с меньшим количеством копий гена SMN2 [5]. Поэтому выявление по РНС пациента с двумя и менее копиями гена SMN2 является потенциально ургентной ситуацией и требует как можно более ранней инициации терапии.

У большинства пациентов обеих групп отмечались различные клинические события, связанные с применением ОА в течение первой недели после введения препарата. Чаще всего отмечались гипертермия, учащение срыгиваний, рвоты, снижение аппетита и отказ от еды. Такие клинические проявления были особенно выражены среди пациентов старшего возраста из второй группы с более тяжелым функциональным статусом. В ряде случаев требовалось назначение симптоматической терапии, установка назогастрального зонда и введение парентерального питания. У подавляющего числа пациентов обеих групп регистрировались лабораторные отклонения, наиболее частым из которых было повышение печеночных трансаминаз. Среди наших пациентов частота и степень повышения АЛТ и АСТ были выше у пациентов второй группы. Полученные данные перекликаются с ранее описанной в литературе корреляцией степени повышения ферментов печени в зависимости от возраста на момент инициации и веса пациентов, обусловленную большей векторной нагрузкой [19, 30—32].

У пациентов с 3 и 4 степенями повышения ферментов печени требовалось увеличение дозы преднизолона и проведение пульс-терапии метилпреднизолоном соответственно. Назначенная нами дозировка метилпреднизолона составила 20 мг/кг/сут, что соответствовало немецкому протоколу проведения генозаместительной терапии ОА [33]. Однако после постепенного снижения дозы и перехода на пероральный преднизолон 2 мг/кг/сут отмечался повторный подъем трансаминаз, и только повторный короткий 3-дневный режим пульс-терапии метилпреднизолоном способствовал стойкому снижению печеночных ферментов. В литературе нет единого протокола проведения пульс-терапии при генозаместительной терапии ОА, а дозировки метилпреднизолона и схемы назначения варьируют в различных центрах [19—21], описано эффективное применение пульс-терапии дексаметазоном [18]. Подходы к проведению пульс-терапии требуют дальнейшего анализа и стандартизации.

Пациенты 1-й группы, выявленные по РНС, относительно хорошо переносили терапию и не развивали тяжелых нежелательных явлений, требующих повышения дозировок глюкокортикоидов. Продолжительность приема ГКС в 1-й группе была ниже в сравнении с более старшими пациентами из 2-й группы. Эти данные также соотносятся с результатами зарубежных исследований [9] и российских наблюдений [20]. Тромбоцитопения отмечалась только во 2-й группе, что также отражает общую тенденцию более частых нежелательных явлений у пациентов старшего возраста. Повышение уровня тропонина I было выявлено у половины пациентов из обеих групп и не сопровождалось какими-либо значимыми отклонениями на ЭКГ или ЭхоКГ. В литературе неоднократно описаны случаи бессимптомного повышения тропонина I после терапии препаратом ОА [34, 35], и кардиотоксичность ОА, выявленная у мышей, у людей ставится под сомнение [36].

Анализ эффективности генозаместительной терапии у пациентов в настоящем исследовании демонстрирует существенную разницу между группами детей, выявленных по РНС (1-я группа) и у пациентов, диагностированных с помощью СС (2-я группа). Все пациенты 1-й группы, включая пациентов с наличием симптомов на момент инициации терапии ОА, достигли основных двигательных навыков согласно своему возрасту, хотя в ряде случаев отмечалась темповая задержка приобретения тех или иных навыков. Кроме того, у пациентов 1-й группы отмечался клинически значимый прирост баллов по двигательным шкалам. Таким образом, полученные результаты исследования совпадают с данными клинического исследования SPRINT, в котором продемонстрирована высокая эффективность ОА у пресимптоматических пациентов в отношении достижения двигательных навыков в соответствии с возрастными нормами [14, 37], данными международного регистра RESTORE [15], а также публикациями российских центров [22].

Большинство пациентов 2-й группы (6 из 10) также повысили свой функциональный статус и приобретали новые двигательные способности, хотя и не достигали нормы. Относительно длительный период наблюдения в данной группе позволил оценить динамику сроком до 3 лет. Интересной особенностью было то, что пациенты продолжали приобретать навыки и улучшать оценки по шкалам спустя 1—2 года и дольше после проведенной терапии.

Во 2-й группе наблюдения двое пациентов не продемонстрировали отчетливой положительной динамики в моторном развитии. У одного из этих пациентов период ожидания терапии модификатором сплайсинга SMN2 с момента дебюта болезни составил 10 мес, а переключение на ОА инициировано еще через 2 года 11 мес. Второй пациент со слабым типом СМА I начал лечение ОА через 4 мес после дебюта болезни, и на момент старта терапии уже имел тяжелый неврологический дефицит. Оценки по двигательным шкалам у обоих детей оставались без выраженной положительной динамики, однако клинически значимого снижения от инициального уровня, которое отмечается у всех пациентов со СМА I при естественном течении болезни [10], зарегистрировано не было. Ухудшения дыхательных и бульбарных функций у пациентов также не отмечалось. Таким образом, генозаместительная терапия не смогла улучшить траекторию течения заболевания у пациентов с низким функциональным статусом и длительным периодом ожидания терапии, хоть и была достигнута стабилизация состояния. Полученные данные подтверждают результаты зарубежных исследований, демонстрирующие существенную зависимость эффективности лечения от сроков инициации ОА и наличия исходного неврологического дефицита [38], а также подчеркивают важность более ранней инициации терапии у «симптомных» пациентов любым из доступных препаратов.

Результаты оценки функций глотания и дыхания демонстрируют хороший эффект ОА как у пресимптоматических, так и у пациентов, выявленных после дебюта болезни, что коррелирует с данными иностранных исследований [38].

Заключение

Представлен опыт применения препарата Онасемноген абепарвовек в региональном референс-центре орфанных заболеваний ГБУЗ «Морозовская ДГКБ ДЗМ» у детей с СМА, диагностированных в рамках СС и РНС в период с ноября 2021 по июнь 2025 г. Проанализирован профиль безопасности и эффективность генозаместительной терапии ОА у детей с СМА разных возрастных групп и функционального статуса. У большинства пациентов отмечались те или иные ожидаемые НР, ассоциированные с терапией АО, которые тем не менее хорошо контролировались на фоне коррекции терапии системными ГКС. НР существенно реже встречались у пациентов, не достигших 6 мес на момент инициации терапии АО.

Подходы к проведению пульс-терапии системными ГКС у пациентов, которые потребовали контроля за НР, ассоциированными с применением АО, требуют дальнейшего развития и стандартизации. Наибольший эффект и безопасность терапией ОА зарегистрированы у пресимптоматических пациентов, диагностированных по РНС. Таким образом, наше исследование подчеркивает важность программы расширенного неонатального скрининга для раннего выявления и успешного лечения пациентов с СМА.

У пациентов, диагностированных путем СС, также возможно улучшение двигательных функций, при этом положительная динамика может быть отсроченной и отмечаться спустя несколько лет после проведенной терапии ОА. Существенного изменения течения заболевания не удается добиться у пациентов с исходно низким функциональным статусом и с длительным периодом ожидания лечения как препаратом генозаместительной терапии, так и модификаторами сплайсинга SMN2, предшествующими ОА. Тем не менее на фоне терапии ОА данные пациенты могут демонстрировать стабилизацию состояния.

Таким образом, у пациентов с СМА, выявленных путем СС, определяющими в прогнозе эффективности генозаместительной терапии являются дотерапевтический стаж болезни и степень неврологического дефицита, а безопасность существенно зависит от веса и возраста пациента на момент инициации лечения. Оценка соотношения риск–польза должна проводится у всех пациентов, выявленных путем СС, при выборе терапии для формирования реалистичных целей и ожиданий от проведенной терапии.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.