Введение

Мышечная дистрофия Дюшенна (МДД) — это редкое (1:5000 новорожденных мальчиков) тяжелое наследственное, Х-сцепленное нервно-мышечное заболевание, обусловленное мутацией гена дистрофина (DMD), кодирующего белок дистрофин, приводящее к отсутствию или снижению его функции [1]. Дистрофин экспрессируется на мембранах клеток скелетных мышц и кардиомиоцитов, обеспечивая взаимодействие между цитоскелетом, клеточной мембраной и внеклеточным матриксом [2, 3].

Ген DMD — один из крупнейших генов человека (2,5 миллиона пар нуклеотидов, 79 экзонов). Потеря белка дистрофина приводит к повышенной проницаемости мембран миофибрилл, окислительному повреждению, некрозу миоцитов, их замещению соединительной и жировой тканью, инфильтрации мононуклеарными клетками [4]. Эта постепенная мышечная дегенерация приводит к прогрессирующей мышечной слабости, потере двигательных функций в подростковом возрасте и, в конечном итоге, к дыхательной, сердечной недостаточности [5], нарушениям ритма сердца, которые являются частыми причинами смерти при МДД в возрасте до 20, по данным других источников — до 30 лет [6].

Поражение сердца при МДД характеризуется апоптозом кардиомиоцитов и фиброзом миокарда [7]. Потеря или недостаток дистрофина приводят к разрыву мышечных мембран во время сокращения, что способствует повышению уровня ионов кальция внутри клеток, воспалению, некрозу и фиброзу [8]. Клинически поражение сердца при МДД характеризуется дилатационной кардиомиопатией, нарушениями ритма и проводимости. Показано, что фибрилляция предсердий может возникать за несколько лет до формирования фенотипа кардиомиопатии [9]. Помимо поражения сердца у части пациентов с МДД наблюдается когнитивная дисфункция [10], обусловленная нарушением синтеза изоформ дистрофина головного мозга [11]. Недоедание по причине дисфагии является признаком терминальной стадии заболевания, требует междисциплинарного подхода, включающего нутритивную поддержку [12]. Подробный патогенез МДД изображен на рис. 1.

Рис. 1. Патогенез миодистрофии Дюшенна.

DMD — ген дистрофин.

В 60—70% случаев МДД вызвана крупными делециями, при которых отсутствует один или несколько экзонов гена DMD. Дупликации, при которых удваивается сегмент гена DMD, встречаются реже, примерно в 10% случаев. Локализация делеций чаще наблюдается в экзонах от 45 до 55, а дупликаций — от 2 до 10. На точковые мутации приходится от 15 до 30% всех мутаций [13]. От генетического варианта зависят фенотипические проявления и осложнения заболевания. Различия в клинических признаках заболеваний можно объяснить «правилом рамки считывания». При МДД мутации со сдвигом рамки считывания (делеции или дупликации, включающие количество нуклеотидов, не кратное трем) или нонсенс-мутации (точковые мутации, при которых кодон, кодирующий аминокислоту, заменяется на стоп-кодон) вызывают преждевременное прекращение трансляции белка, что приводит к нефункциональному и нестабильному дистрофину [13].

Анализ мультиплексной лигаза-зависимой амплификации зондов является наиболее надежным тестом для точного определения делеций или дупликаций в экзонах [14]. Если распространенные мутации не обнаружены методом анализа мультиплексной лигаза-зависимой амплификации, то полное секвенирование гена DMD может выявить точковые мутации меньшего размера. Так как мышечные волокна при МДД повреждены, фермент креатинфосфокиназа (КФК) попадает в кровоток и уровень сывороточной КФК повышается. Но повышение КФК является косвенным маркером повреждения мышц и не является специфичным для мышечных дистрофий, МДД в частности [15].

Лечение МДД на протяжении десятилетий носило паллиативный характер. С открытием стволовых клеток и возможности их терапевтического применения, а также факторов их высвобождения, появились новые методы лечения. Однако они требуют дальнейших тщательных исследований [16]. Согласно 2018 MDD Care Considerations, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента или блокаторы рецепторов ангиотензина II составляют терапию первой линии дилатационной кардиомиопатии (ДКМП) у пациентов с МДД и рекомендованы к применению с 9,5 лет, независимо от степени сердечной дисфункции [17]. Единственным эффективным методом лечения на сегодняшний день является трансплантация сердца. На прогноз заболевания могут сильно влиять время постановки диаг ноза и доступность донорских органов. После трансплантации выживаемость в течение 1 года составляет 92%, а в течение 5 лет — 80% [18].

Клинический случай

Пациент 18 лет госпитализирован в отделение реанимации и интенсивной терапии с жалобами на одышку в покое, усиливающуюся в горизонтальном положении, выраженную общую слабость и эпизоды гипотонии до 60/20 мм рт.ст.

Кардиальная патология дебютировала у пациента в возрасте 12 лет, когда впервые появилась выраженная одышка при физической нагрузке, эпизоды снижения артериального давления и общая мышечная слабость, которая постепенно прогрессировала. При ЭхоКГ диагностирована ДКМП, генетическое тестирование не проводилось. Пациент регулярно госпитализировался по поводу декомпенсации хронической сердечной недостаточности (ХСН), фибрилляции и трепетания предсердий. При обследовании выявлена гипоплазия аорты, хроническая нормоцитарная анемия средней степени. Постоянно принимал комплексную терапию, включавшую фуросемид 80 мг в сутки, гидрохлортиазид 100 мг в сутки, верошпирон 50 мг в сутки, валсартан+сакубитрил 50 мг 2 раза в сутки, эмпаглифлозин 10 мг 1 раз в сутки, карведилол 3,125 мг 2 раза в сутки, дигоксин 125 мкг 1 раз в сутки, варфарин 2,5 мг 1 раз в сутки.

При осмотре состояние тяжелое, обращали на себя внимание выраженная гипотрофия: индекс массы тела 15,9 кг/кв.м. при росте 170 см и весе 46 кг, выраженная бледность, отеки нижних конечностей до середины бедра, ослабление дыхания в нижних отделах легких с обеих сторон, артериальное давление 80/50 мм рт.ст., ритм правильный с частотой 96 в минуту, асцит, при пальпации болезненность живота в правом подреберье, гепатомегалия (печень выступала из-под края реберной дуги на 4 см).

При рентгенологическом исследовании органов грудной клетки отмечена динамика прогрессирования кардиомегалии в течение года (рис. 2): выявлено расширение сердечной тени, прогрессирующее увеличение кардиоторакального индекса.

Рис. 2. Обзорная рентгенография органов грудной клетки пациента с миодистрофией Дюшенна.

а — рентгенограмма во время госпитализации; б — рентгенограмма за 1 год до госпитализации.

В лабораторных анализах отмечалось значительное повышение N-концевого прогормона мозгового натрийуретического пептида (NTproBNP) до 13976 пг/мл, повышение КФК до 624 МЕ/л, цитолитический синдром, признаки снижения функции почек (табл. 2).

Таблица 2. Динамика лабораторных показателей

Примечание. АСТ — аспартатаминотрансфераза. В скобках указан диапазон референсных значений.

По данным ЭКГ выявлено трепетание предсердий с проведением 2:1 с ЧЖС 96 уд. в мин, признаки гипертрофии ЛЖ, диффузные изменения миокарда ЛЖ (рис. 3). По данным УЗИ органов брюшной полости выявлена гепатоспленомегалия (140х120х140 мм), свободная жидкость в брюшной полости, уменьшение размеров левой почки, истончение паренхимы почек.

Рис. 3. Электрокардиограмма пациента с миодистрофией Дюшенна.

а, б — трепетание предсердий с проведением 2:1 с ЧЖС 96 уд. в мин, признаки гипертрофии ЛЖ, диффузные изменения миокарда ЛЖ.

По данным ЭхоКГ отмечалась дилатация камер сердца, систолическая дисфункция ЛЖ (рис. 4, а, б). В табл. 1 представлена динамика эхокардиографических показателей в течение 4 лет.

Рис. 4. ЭхоКГ пациента с миодистрофией Дюшенна.

а — парастернальная позиция по длинной оси, дилатация левого предсердия, левого и правого желудочков; б — апикальная четырехкамерная позиция, дилатация всех камер сердца.

Таблица 1. Динамика ЭхоКГ-показателей пациента в 14 и 18 лет

Примечание. ЭхоКГ — эхокардиография; КСО — конечный систолический объем; ЛЖ — левый желудочек; КДО — конечный диастолический объем; УО — ударный объем; ФВ — фракция выброса.

В отделении реанимации проведена комплексная терапия, после стабилизации состояния пациент переведен в кардиологическое отделение. Однако через 3 дня состояние пациента вновь ухудшилось, появились жалобы на тошноту, анурию, пациент перестал принимать пищу. По данным лабораторных анализов, диагностировано развитие острого почечного повреждения на фоне тяжелой систолической дисфункции ЛЖ (см. табл. 2).

Проводилась многокомпонентная терапия. На фоне стимуляции диуреза, коррекции волемического статуса, вазопрессорной поддержки состояние пациента с положительной динамикой, разрешение явлений ОПП.

Пациент выписан с улучшением с рекомендациями приема терапии: варфарин 1,25 мг в сутки, карведилол 3,125 мг 2 раза в день, фуросемид 40 мг в сутки, дапаглифлозин 10 мг в сутки. С учетом гипотонии, рецидивирующих эпизодов олигурии, принято решение воздержаться от назначения ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, антагонистов рецепторов ангиотензина II и неприлизина. Рекомендована консультация сердечно-сосудистого хирурга для решения вопроса о трансплантации сердца.

С учетом наличия диагностированной ДКМП у нескольких кровных родственников, с целью верификации этиологии заболевания пациенту в возрасте 18 лет проведено генетическое тестирование методом прямого секвенирования по Сэнгеру, выявлен патогенный вариант NM_004006: с.31+1G>T(p.(?)) в гемизиготном состоянии в последовательности экзона 1 гена DMD, который приводит к нарушению синтеза полноценного белка дистрофина, диагностирована МДД.

Анализ родословной (рис. 5) демонстрирует Х-сцепленный рецессивный тип наследования. Мать, бабушка, прабабушка пациента были носителями гена DMD, а мужчины в данной семье страдали МДД с дефектом гена, идентичным пробанду. Пенетрантность патологии высокая: со слов врача генетика, который наблюдает семью пациента, в ней выявлено около 60 больных мужчин по ходу полного генеалогического древа. Передача мутации вертикальная через несколько поколений.

Рис. 5. Часть генеалогического древа ближайших родственников пациента.

ДКМП — дилатационная кардиомиопатия; DMD — ген дистрофин. Овалом обозначены женщины, квадратом —мужчины.

Через 2 мес после выписки из стационара стало известно, что пациент скончался до консультации трансплантолога, аутопсия не проводилась.

Обсуждение

Анализ базы данных PubMed при поисковом запросе: «миодистрофия Дюшенна» и «дилатационная кардиомиопатия» демонстрирует значительную вариабельность фенотипических проявлений МДД. В базе данных за последние 5 лет обнаружено 96 статей, среди которых 6 клинических случаев с разными вариантами мутации. Malinow I. и соавт. описали случай МДД с такими клиническими проявлениями, как трудность при вставании из положения сидя, при подъеме по лестнице и при ходьбе [19]. Mendhe D. и соавт. продемонстрировали пациента с мышечной слабостью и атрофией всего тела, серьезными деформациями, контрактурами, сколиозом [20]. В работе Simone M. и соавт. описан случай ребенка с расстройством аутистического спектра, легкой умственной отсталостью и фебрильными судорогами в анамнезе, у которого была обнаружена большая делеция проксимальной части гена дистрофина [21]. Сравнительный анализ нашего пациента с другими клиническими случаями, осложненными кардиальной патологией, представлен в табл. 3.

Таблица 3. Сравнительная характеристика клинических случаев

Примечание. СН — сердечная недостаточность, УКН — умеренные когнитивные нарушения, ИМТ — индекс массы тела, ЭКГ — электрокардиограмма, ЧЖС — частота желудочковых сокращений, ЧСС — частота сердечных сокращений, НБПНПГ — неполная блокада правой ножки пучка Гиса, УЗИ — ультразвуковое исследование, ЭхоКГ — эхокардиография, ФВ ЛЖ — фракция выброса левого желудочка.

Тяжесть поражения сердца при МДД варьирует в зависимости от локализации мутации. Мутации начальных экзонов характеризуются ранним дебютом, тяжелым поражением сердца, высокой летальностью. Для центральных мутаций более характерно позднее начало, преимущественное поражение скелетных мышц и благоприятный прогноз. Наш клинический случай представляет доминирование кардиальных симптомов, раннее развитие ДКМП, быстрое прогрессирование до терминальной сердечной недостаточности, которая привела к летальному исходу в возрасте 18 лет. Мутация, выявленная у пациента, характеризуется преобладанием кардиальной патологии над скелетно-мышечными проявлениями. Сложность диагностики заключалась в неочевидности поражения мышц на фоне преобладающих сердечных симптомов, что расценивалось как изолированная первичная ДКМП. Необходимо повысить осведомленность врачей, что при такой мутации наблюдается специфический фенотип с ранним и тяжелым поражением сердца.

Заключение

Представленный случай демонстрирует критически важную взаимосвязь между конкретной (с.31+1G>T) мутацией гена DMD и тяжелым поражением сердца. Таким пациентам, не дожидаясь скелетно-мышечных проявлений, необходимо обращаться к кардиологу. При дилатационной и других кардиомиопатиях крайне важно своевременное проведение генетического исследования для верификации этиологии заболевания и назначения доступного патогенетического лечения.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.