Клинические маркеры воспаления и ремоделирование миокарда у больных хронической обструктивной болезнью легких и хронической сердечной недостаточностью

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) остается труднокурабельным заболеванием и занимает 3-ю позицию среди причин смерти населения планеты в разных странах [1]. Из факторов, влияющих на инвалидизацию и летальность пациентов с ХОБЛ, важную роль играют ключевые звенья в цепи сердечно-сосудистого континуума: ремоделирование миокарда и хроническая сердечная недостаточность (ХСН) [2, 3]. Механизмы ремоделирования правых отделов сердца традиционно связывают с повышением уровня давления в легочной артерии, вызванным развитием внутридольковой эмфиземы (ВЭ) и воздушных ловушек (ВЛ). Ремоделирование левых отделов выявляется более чем в ¹/₂ случаев ХОБЛ и часто вызвано сочетанием с артериальной гипертензией (АГ) и ишемической болезнью сердца (ИБС) [4].

Роль воспаления в развитии и прогрессировании ХОБЛ является предметом непрерывной дискуссии на протяжении нескольких десятилетий [5]. Известно, что системные эффекты нейтрофильного воспаления оказывают значительное влияние на сердечно-сосудистую систему, принимают участие в формировании ремоделирования миокарда [6]. Тем не менее ХОБЛ вне обострения, как правило, не связана с активным воспалением. Основным механизмом в патогенезе ХОБЛ признается механизм формирования ВЭ и ВЛ, что отражено в том числе в международных и национальных клинических рекомендациях на основе результатов многочисленных исследований [2, 7—9].

Единой концепции роли воспаления в развитии и прогрессировании ХОБЛ сегодня нет, и вопрос о влиянии воспаления на ремоделирование миокарда и вентиляционные нарушения остается недостаточно изученным.

Цель исследования — оценить острофазовые тесты воспаления при различных вариантах ремоделирования миокарда у больных ХОБЛ и ХСН.

На базе многопрофильного стационара проведено обсервационное одномоментное исследование. Исследование соответствовало критериям Хельсинкской декларации. Все больные, принимавшие участие в исследовании, подписывали информированное добровольное согласие. Дизайн исследования представлен на рисунке.

Дизайн исследования.

ХОБЛ — хроническая обструктивная болезнь легких; ХСН — хроническая сердечная недостаточность; Эхо-КГ — эхокардиография; N-t proBNP — -концевой мозговой натрийуретический пропептид; ОАК — общий анализ крови; СРБ — C-реактивный белок; КТ — компьютерная томография.

Обследовано 52 пациента мужского пола, госпитализированных с выраженной одышкой и кашлем с предварительным диагнозом обострения ХОБЛ. Всем пациентам проведено полное клинико-лабораторно-инструментальное обследование. Пациенты ретроспективно согласно данным спирометрии, эхокардиографии (Эхо-КГ) и концентрации N-концевого мозгового натрийуретического пропептида (N-terminal Brain Natriuretic ProPeptide (N-t proBNP))в крови разделены на 2 группы: 1-ю (основную) — со спирометрически подтвержденным диагнозом ХОБЛ (отношение объема форсированного выдоха за 1-ю секунду к форсированной жизненной емкости легких (ОФВ1/ФЖЕЛ) <70% в постбронходилатационном тесте) (n=34), 2-ю (сравнения) — с нормальным соотношением ОФВ1/ФЖЕЛ (≥70%) и верифицированным согласно клиническим рекомендациям [10] диагнозом острой декомпенсированной ХСН при наличии клинической картины хронического бронхита (n=18). Спирометрия проводилась перед выпиской из стационара после купирования острых симптомов и не могла являться методом дифференциальной диагностики при поступлении пациента, поскольку ее выполнение больным в тяжелом клиническом состоянии противопоказано. Группы были сопоставимы по полу, возрасту, индексу курящего человека (ИКЧ), уровню систолического артериального (САД) и диастолического артериального (ДАД) давления, наличию коморбидной сердечно-сосудистой патологии. Средний возраст пациентов 1-й и 2-й групп составил 66,8±6,2 и 68,1±9,4 года соответственно (p=0,57); ИКЧ — 40,0 [30,0; 50,0] и 34,5 [25,0; 42,0] (p=0,14), уровень САД — 123,6±10,3 и 126,7±10,3 мм рт.ст. (p=0,95) и ДАД — 78,5±5,1 и 77,8±5,5 мм рт.ст. (p=0,68).

Отмечено, что АГ I—III стадии I—II степени по величине АД у пациентов 1-й группы наблюдалась в 88% случаев, у пациентов 2-й группы — в 78%, ИБС в форме стенокардии напряжения I—III функционального класса — у 47% пациентов 1-й группы и 61% пациентов 2-й группы. Данные пациенты принимали кардиотропную моно- или комбинированную терапию (ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, блокаторы рецепторов ангиотензина, блокаторы кальциевых каналов, бета-адреноблокаторы, антагонисты минералокортикоидных рецепторов, тиазидные или тиазидоподобные диуретики в составе комбинированной терапии).

Критерии включения: возраст старше 50 лет, пациенты, поступившие с выраженной одышкой и кашлем (бронхит и/или бронхиальная обструкция), с обострением ХОБЛ II—IV стадии или острой декомпенсированной ХСН с сохраненной и умеренно сниженной фракцией выброса (ФВ).

Критерии исключения: наличие интерстициальных заболеваний легких, пневмонии, постинфарктного кардиосклероза, ХСН с низкой ФВ, бронхиальная астма, врожденные аномалии развития, бронхоэктазы, нарушения ритма сердца, пороки сердца, когнитивные нарушения, отказ от подписания информированного добровольного согласия на участие в исследовании.

Всем пациентам выполнена мультиспиральная компьютерная томография (КТ) высокого разрешения на аппарате Optima CT540 («GE Healthcare (General Electric)», США) в режиме спирали с толщиной среза 0,625 мм с оценкой количества сегментов с ВЭ и ВЛ по локальному сохранению гипервоздушности легочной ткани в фазе выдоха согласно описанию метода [11, 12]. Спирометрия проведена на микропроцессорном спирографе СМП-21/01-Р-Д (ООО «Научно-производственное предприятие «Монитор», Россия) в соответствии с клиническими рекомендациями по выполнению спирометрии [13]. Для проведения Эхо-КГ использовали аппарат Vivid 7,0 («GE Vingmed Ultrasound AS», Норвегия) согласно клиническим рекомендациям 2017, 2018 гг. [14, 15]. Определение N-t proBNP проводили с помощью иммуноферментного анализа типа «сэндвич» (АО «Вектор-Бест», Россия). Лабораторные показатели воспаления оценивали по уровню C-реактивного белка (СРБ), данным лейкоцитарной формулы, скорости оседания эритроцитов (СОЭ). Воспаление являлось предметом исследования и не было критерием исходного отбора в группы.

В настоящей статье не приведены критерии категоризации уровней маркеров воспаления, поскольку официально такой классификации ХОБЛ, ХСН или Systemic Inflammatory Response Syndrome (SIRS) нет. В научной литературе имеются понятия стадий SIRS, включающие I стадию локального воспаления, II стадию ранней компенсаторной противовоспалительной реакции, III провоспалительную стадию в виде эндотелиопатии, коагулопатии, нарушения микроциркуляции, IV стадию иммуносупрессии [16]. Изучение данных стадий в задачи исследования не входило.

Статистическая обработка результатов выполнена с помощью программы Statistica 10.0 с учетом t-критерия Стьюдента при сравнении признаков с нормальным распределением и критерия Манна—Уитни для сравнения признаков с ненормальным распределением. Количественные признаки с ненормальным распределением представлены в виде медианы, 1-го и 3-го квартилей (Me [Q₁; Q₃]), признаки с нормальным распределением — в виде среднеарифметического значения и среднеквадратичного отклонения (M±SD). Качественные признаки отображены в виде абсолютной частоты проявления признака и частоты выявления признака в процентах (%). Качественные переменные сравнивали с помощью критерия χ² Пирсона. Корреляционный анализ признаков с неправильным распределением проведен с использованием метода Спирмена.

Пациенты 1-й группы при поступлении предъявляли жалобы на умеренно выраженную или тяжелую одышку. Кашель отмечен у 91,2% больных, сопровождался отделением скудной мокроты в 82,4% случаев. Все пациенты интенсивно курили на протяжении многих лет. Преобладали случаи тяжелого течения заболевания по данным спирометрии, результаты КТ органов грудной клетки указывали на наличие ВЭ и ВЛ. Оценка лабораторных данных показала наличие слабовыраженной системной воспалительной реакции. Уровень N-t proBNP находился в пределах нормальных значений. По данным Эхо-КГ у пациентов 1-й группы размеры камер сердца были в пределах нормальных значений, наблюдались наличие концентрического ремоделирования миокарда, увеличение уровня систолического и среднего давления в легочной артерии (СДЛА и СрДЛА), увеличение скорости кровотока на трикуспидальном клапане.

Пациенты 2-й группы предъявляли жалобы на одышку, кашель был у 88,9% больных, сопровождался отделением мокроты у 66,7% пациентов. Группа характеризовалась меньшими величинами стажа курения по сравнению с больными 1-й группы. Оценка воспалительных тестов показала умеренное увеличение концентрации СРБ в крови, повышение количества лейкоцитов за счет нейтрофилов и моноцитов, увеличение СОЭ и фибриногена в крови (табл. 1).

Таблица 1. Клинико-инструментально-лабораторная характеристика групп

Примечание. Здесь и в табл. 2: данные представлены в виде M±SD, Me [Q₁; Q₃]; * — различия показателей статистически значимы (p<0;05). mMRC — оценка одышки по модифицированной шкале Medical Research CouncilScale; N-t proBNP — N-концевой мозговой натрийуретический пропептид; ОФВ1 — объем форсированного выдоха за 1-ю секунду; ФЖЕЛ — форсированная жизненная емкость легких; СРБ — C-реактивный белок.

Клинические признаки ХСН (умеренно выраженная или тяжелая одышка, реже — увеличение печени, отеки на голенях) сопровождались значительным повышением уровня N-t proBNP, резкими изменениями кардиометрических показателей по данным Эхо-КГ (табл. 2). Установлено статистически значимое увеличение размеров левых и правых камер сердца. Показатели толщины межжелудочковой перегородки (МЖП), задней стенки левого желудочка (ЗСЛЖ), массы миокарда и индекса массы миокарда левого желудочка (ММЛЖ и ИММЛЖ) указывали на концентрическую гипертрофию миокарда. Выявлено увеличение уровней СДЛА и СрДЛА. Значения размеров правых камер и толщины стенки правого желудочка (ПЖ) были больше нормы.

Сравнительный межгрупповой анализ показал статистически значимое преобладание стажа курения у больных ХОБЛ (1-я группа) по сравнению с больными ХСН (2-я группа). Кардинальным отличительным признаком и критерием диагностики были показатели спирометрии, имеющие резко выраженные отклонения по обструктивному типу у больных ХОБЛ, снижение ОФВ1/ФЖЕЛ <0,7. У больных ХСН выявлено снижение ОФВ1 по отношению к нормальным значениям и нормальное соотношение ОФВ1/ФЖЕЛ. У больных ХОБЛ выявлено статистически значимое преобладание количества сегментов легочной ткани с ВЭ и ВЛ (p=0,012 и p=0,001 соответственно) по сравнению с показателями у больных ХСН.

Признаки системной воспалительной реакции чаще выявляли у пациентов с ХСН, отмечены статистически значимые различия между группами по величине СРБ (p=0,027). Главным отличительным признаком было увеличение уровня N-t proBNP.

Сравнительный анализ результатов Эхо-КГ установил статистически значимые различия показателей большинства критериев морфологической перестройки и функции миокарда. У больных ХСН были больше все размеры левого предсердия (ЛП), регистрировалось увеличение линейных и объемных показателей левого желудочка (ЛЖ); были выше показатели толщины МЖП (p=0,009), ЗСЛЖ (p=0,002), ММЛЖ (p=0,004), ИММЛЖ (p=0,009). У пациентов этой группы наблюдалось увеличение уровней СДЛА и СрДЛА только по отношению к нормальным значениям. Размеры правых камер сердца у больных ХСН были статистически значимо увеличены по сравнению с результатами обследования больных ХОБЛ (правое предсердие (ПП), p=0,012; ПЖ, p=0,007; толщина стенки ПЖ, p=0,026) (табл. 2).

Таблица 2. Структурно-функциональная характеристика групп согласно данным эхокардиографического исследования

Примечание. * — различия показателей статистически значимы (p<0,05); ИММЛЖ — индекс массы миокарда ЛЖ; ЛА — диаметр легочной артерии; ЛП1,2,3 — размеры левого предсердия (1 — передне-задний, 2 — верхне-нижний, 3 — медиально-латеральный); ЛЖ — левый желудочек; ЗС — задняя стенка; КДО — конечный диастолический объем; КДР — конечный диастолический размер; КСР — конечный систолический размер; КСО — конечный систолический объем; МЖП — толщина межжелудочковой перегородки; ММЛЖ — масса миокарда ЛЖ; НПВ — нижняя пола вена; ПЖ 1 — размеры правого желудочка (1 — из парастернального доступа, 2 — из апикального доступа у основания, 3 — из апикального доступа у средней трети); ПП1,2 — размеры правого предсердия (1 — верхне-нижний, 2 — медиально-латеральный); СДЛА — систолическое давление в ЛА; СрДЛА — среднее давление в легочной артерии; УО — ударный объем ЛЖ; ФВ ЛЖ — фракция выброса ЛЖ.

Корреляционный анализ у больных ХОБЛ выявил прямые взаимосвязи абсолютного количества лимфоцитов с размерами полости ЛЖ и ударного объема (УО) ЛЖ (табл. 3), умеренно выраженную взаимосвязь абсолютного количества лимфоцитов крови с размером ЛП (r=0,79, p=0,030). Установлены статистически значимые взаимосвязи уровня эозинофилов в крови и размеров ПП и ПЖ (r=0,88, p=0,007 и r=0,87, p=0,010 соответственно).

Таблица 3. Результаты корреляционного анализа между показателями воспаления и эхокардиографии

Примечание. * — различия показателей статистически значимы (p<0,05); КДО ЛЖ — конечный диастолический объем левого желудочка; КДР ЛЖ — конечный диастолический размер левого желудочка; КСР ЛЖ — конечный систолический размер левого желудочка; УО ЛЖ — ударный объем левого желудочка.

Корреляционный анализ выявил взаимосвязь количества сегментов легочной ткани с наличием ВЭ и ВЛ с показателями структурно-функционального состояния миокарда у больных ХОБЛ. Выявлена статистически значимая обратная связь между количеством сегментов с ВЛ и толщиной стенки ПЖ (r=–0,58, p=0,044), между количеством сегментов с ВЭ и показателями эхокардиографии: конечным диастолическим размером (КДР) ЛЖ (r=–0,48, p=0,006), конечным диастолическим объемом (КДО) ЛЖ (r=–0,48, p=0,006), УО (r=–0,57, p=0,044), ММЛЖ (r=–0,58, p=0,001), размером ПЖ (r=–0,39, p=0,029). Установлена взаимозависимость количества сегментов с ВЛ со стажем курения (r=0,46; p=0,016). Ранее возможность влияния курения на структурные изменения легочной ткани больных ХОБЛ обсуждалась в ряде опубликованных результатов исследований [8, 9].

У больных ХСН (2-я группа), в отличие от больных ХОБЛ (1-я группа), выявлена сильная обратная взаимосвязь между эхокардиографическими показателями (КДР, КДО, УО) и количеством лейкоцитов, а также абсолютным количеством нейтрофилов, увеличение которого можно объяснить наличием воспалительной реакции бронхиального дерева, вызывающей гиповентиляцию, прекапиллярную легочную гипертензию и снижение притока крови в ЛП. У больных ХСН результаты корреляционного анализа указывают на статистически значимые взаимосвязи величин СРБ и СОЭ с размерами ЛП (r=0,92, p=0,030 и r=0,93, p=0,02 соответственно). У больных ХСН, в отличие от больных ХОБЛ, взаимовлияние стажа курения и количества сегментов с ВЛ не установлено.

Актуальность исследования обусловлена частыми случаями сочетанного течения ХОБЛ, хронического бронхита и ХСН, необходимостью дифференциальной диагностики для выбора оптимальной лечебной тактики. Целью исследования стала проверка гипотезы о роли воспалительных факторов в ремоделировании миокарда у больных ХОБЛ и ХСН.

Проведено клиническое одномоментное сравнительное исследование с участием двух групп больных (больные ХОБЛ — 1-я группа, больные ХСН — 2-я группа), имеющих частично общие клинические проявления в виде бронхитического синдрома (наличие кашля, выделения мокроты) и одышки, но отличающихся по спирометрическим критериям, количеству сегментов легочной ткани, пораженных ВЭ и ВЛ, отсутствием бронхиальной обструкции у больных ХСН, результатам Эхо-КГ и увеличением уровня N-t proBNP, указывающим на ХСН. Группы сопоставимы по ИКЧ, но стаж курения был выше у больных ХОБЛ.

Результаты показали преобладание выраженности системной воспалительной реакции и критериев ремоделирования миокарда у больных ХСН по сравнению с больными ХОБЛ при наличии признаков бронхита у больных обеих групп. Кроме того, у больных обеих групп установлены статистически значимые взаимосвязи показателей воспаления и структурно-функциональных характеристик сердечно-сосудистой системы.

Полученные результаты соответствуют имеющимся представлениям о развитии ХСН. На взаимосвязи увеличения СРБ и риска неблагоприятных событий у пациентов с ХСН указывают многие авторы [17—19]. Р.Е. Токмачев и соавт. (2016) при исследовании роли воспаления в патогенезе ХСН выявили, что с развитием диастолической дисфункции ЛЖ содержание СРБ и провоспалительных цитокинов в крови увеличивается и отмечается его значительное повышение при прогрессировании заболевания [18]. Е.В. Хазова и О.В. Булашова (2021) констатировали улучшение прогноза у пациентов с ХСН при регрессе системного воспалительного ответа [17].

В настоящем исследовании мы выявили ремоделирование левых и правых камер сердца, взаимосвязанное с системной воспалительной реакцией в обеих группах наблюдения, не ассоциированное с наличием ВЭ и ВЛ у больных ХСН и имеющее обратную взаимосвязь с количеством сегментов легочной ткани с наличием ВЭ и ВЛ у больных ХОБЛ.

Обратную взаимосвязь структурно-функционального состояния миокарда с количеством сегментов легочной ткани с наличием ВЭ и ВЛ можно объяснить повышением уровня внутригрудного давления у больных ХОБЛ вследствие потери эластичности легочной ткани и развития гиперинфляции, что описано рядом исследователей [20, 21]. Установлено, что у пациентов с тяжелой ХОБЛ сердце выглядит «суженным» на рентгенограмме органов грудной клетки. H. Watz и соавт. (2010) обнаружили, что тяжелая ХОБЛ связана с меньшими размерами сердца на эхокардиографии. Повышение внутригрудного давления приводит к снижению притока крови к сердцу, снижению наполнения камер сердца, уменьшению УО и, возможно, сердечного выброса вследствие снижения податливости легочной паренхимы, к повышению легочного сосудистого сопротивления из-за гиперинфляции [22].

Предположительно, при ХОБЛ имеет место механизм бронхообструкции, в меньшей степени связанный с воспалением, но, возможно, обусловленный влиянием курения на микроциркуляторное русло альвеолярного пространства с развитием внутридольковой эмфиземы. Причиной развития ХСН в большей степени является системная воспалительная реакция. Роль воспаления оказалась более значимой в развитии заболевания у пациентов 2-й группы с наличием бронхитического синдрома, а также вовлечением сердечно-сосудистой системы, выраженном в формировании ремоделирования левых и правых отделов сердца и развитии ХСН.

Новизна исследования состоит в доказательствах взаимозависимости активности воспалительного процесса и ремоделирования миокарда, установленной в группах больных как ХСН, так и ХОБЛ, при этом сила взаимосвязи оказалась статистически значимо более выражена в группе больных ХСН.

Полученные данные имеют большое значение для практического применения с целью дифференциальной диагностики обострения ХОБЛ и острой декомпенсированной ХСН у пациентов, поступивших с выраженной одышкой и кашлем. Проведение КТ, Эхо-КГ и определение уровня N-t proBNP необходимы для выбора тактики ведения пациента с учетом преобладания выраженности системной воспалительной реакции и критериев ремоделирования миокарда у больных ХСН по сравнению с больными ХОБЛ.

Результаты исследования имеют ограничения с учетом небольшой выборки пациентов, в которой были мужчины, имеющие большой стаж курения, частые обострения хронического бронхита. Ограничения связаны с небольшим числом больных ХОБЛ с редкими обострениями, молодого и среднего возраста, лиц женского пола. В группе больных ХСН не было пациентов с низкой фракцией выброса, а также больных ишемической болезнью сердца, перенесших инфаркт миокарда, имеющих аневризму ЛЖ, другие структурные изменения миокарда, а также иные причины развития ХСН. Тем не менее в целом роль воспаления в развитии ХСН можно считать доказанной [17—19], что подтверждают и результаты нашего исследования. Требуются дальнейшие исследования в данной области с более мощной выборкой пациентов.

1. В результате исследования установлена взаимозависимость системной воспалительной реакции и ремоделирования миокарда у больных как хронической сердечной недостаточностью, так и хронической обструктивной болезнью легких. Результаты показали преобладание выраженности системной воспалительной реакции и критериев ремоделирования миокарда у больных хронической сердечной недостаточностью по отношению к больным хронической обструктивной болезнью легких.

2. Взаимозависимость показателей воспаления и количества сегментов легочной ткани с внутридольковой эмфиземой и воздушными ловушками у пациентов обеих групп не установлена. Однако у больных хронической обструктивной болезнью легких со стажем курения выявлена взаимозависимость количества сегментов с наличием внутридольковой эмфиземы.

3. У больных хронической обструктивной болезнью легких выявлены взаимосвязи количества сегментов легочной ткани с признаками внутридольковой эмфиземы и воздушных ловушек со структурно-функциональным состоянием миокарда, предположительно, вследствие повышения уровня внутригрудного давления и развития гиперинфляции.

Вклад авторов: концепция и дизайн исследования — Мишланов В.Ю., Кошурникова Е.П.; сбор и обработка материала — Кошурникова Е.П., Золотовская Е.А.; статистическая обработка — Кошурникова Е.П.; написание текста — Кошурникова Е.П.; научное редактирование — Мишланов В.Ю.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Authors contribution: study design and concept — Mishlanov V.Ju., Koshurnikova E.P.; data collection and processing — Koshurnikova E.P., Zolotovskaya E.A.; statistical analysis — Koshurnikova E.P.; text writing — Koshurnikova E.P.; scientific editing — Mishlanov V.Ju.