Введение

Прогноз пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) остается неблагоприятным, а лечение — высокозатратным [1]. Персонификация терапии представляется одним из перспективных способов улучшения ситуации. Такой подход требует наличия простого в использовании и независимого от оператора инструмента, который позволит провести стратификацию рисков, определить прогноз и контролировать эффективность лечения. Этим требованиям соответствуют биомаркеры сердечной недостаточности, в первую очередь семейство натрийуретических пептидов (НУП) и растворимый ST2-рецептор (sST2). Большая доказательная база позволила включить в клинические рекомендации определение концентрации НУП не только для диагностики, но и для определения прогноза у пациентов с ХСН [2—4]. Аналогичная прогностическая ценность продемонстрирована и для sST2 [5—7]. При этом наибольшее значение для долгосрочного прогноза имело определение концентрации этих биомаркеров при выписке из стационара после острой декомпенсации сердечной недостаточности (СН) [8—10]. Еще большую прогностическую значимость имеет их комбинация [9, 11]. Однако проведенные в последнее время исследования показали, что прогноз пациентов с ХСН в наибольшей степени определяют не исходные концентрации НУП и sST2, а их изменения во время амбулаторного лечения [12—14]. В ходе работы, проведенной ранее в ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр кардиологии имени академика Е.И. Чазова» Минздрава России, были определены целевые уровни концентрации биомаркеров, достижение которых в течение первых 6 месяцев после госпитализации снижает риск сердечно-сосудистых событий, таких как повторная декомпенсация ХСН и сердечно-сосудистая смерть у пациентовс ХСН со сниженной фракцией выброса (ХСНнФВ) в течение года наблюдения после перенесенной острой декомпенсации. Для sST2 это значение составляет ≤23,4 нг/мл или со снижением на ≥34,3% (ΔsST2≥-34,3%), а для N-концевого участка предшественника мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP) — ≤1132 пг/мл или со снижением на ≥38,9% (ΔNT-proBNP ≥ -38,9%) [13].

Цель исследования — оценить значение этих показателей для определения пятилетнего прогноза пациентов с ХСНнФВ после перенесенной острой декомпенсации сердечной недостаточности.

Материал и методы

Это исследование соответствует принципам Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации и было одобрено местным этическим комитетом. Каждый участник исследования предоставил письменное согласие на участие.

В анализ включены данные 130 пациентов, которые госпитализировались с острой декомпенсированной сердечной недостаточностью (ОДСН) и сниженной фракцией выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) менее 40% в период с 2018 по 2021 г. Причиной СН были ишемическая болезнь сердца (ИБС), дилатационная кардиомиопатия (ДКМП) и декомпенсированная гипертоническая болезнь сердца.

В исследование не были включены пациенты с острыми воспалительными заболеваниями сердца, инфарктом миокарда в течение последних шести месяцев, обструкции выносящего тракта левого желудочка, рестриктивными заболеваниями сердца, тяжелыми нарушениями функции почек с уровнем креатинина более 220 мкмоль/л или скоростью клубочковой фильтрации менее 30 мл/мин/1,75м² (по формуле CKD-EPI), а также тяжелыми нарушениями функции печени с повышением АСТ или АЛТ более чем в три раза от верхней границы нормы.

После стабилизации состояния пациентов перед выпиской или в течение двух недель после нее были определены концентрации sST2 и NT-proBNP. Повторное определение проводилось через шесть месяцев амбулаторного лечения.

Период наблюдения за пациентами составил пять лет, медиана наблюдения — 43 мес (от 16 до 61 мес).

Для оценки прогноза использовалась комбинированная конечная точка (ККТ), которая включала смерть от любых причин и трансплантацию сердца.

Для оценки уровня sST2 был использован набор ASPECT-PLUS™ ST2 CRITICAL DIAGNOSTICS. Это количественный метод иммуноанализа, основанный на технологии «сэндвич» с боковым потоком. Аналитическая чувствительность метода составляет от 12,5 до 250 нг/мл.

Для определения концентрации NT-proBNP использовался набор proBNP II, который применялся на анализаторе Elecsys 2010 (Roche, Швейцария).

Статистический анализ данных проводился с использованием специализированных программ IBM SPSS Statistic 23 (IBM, Нью-Йорк, США) и StatTech v. 4.7.2 (ООО «Статтех», Россия).

При нормальном распределении количественных показателей результаты представлялись в виде среднего арифметического значения (M) и стандартного отклонения (sd), а также границ 95%-го доверительного интервала (95% ДИ). При отсутствии нормального распределения количественные данные представлялись в виде медианы (Me) и интерквартильного интервала [IQR].

Для оценки выживаемости пациентов использовался метод Каплана—Мейера. Анализ выживаемости проводился с использованием метода регрессии Кокса. Рассчитывались отношения рисков с 95%-ми доверительными интервалами (ОР; 95% ДИ), оценивалась статистическая значимость влияния каждого фактора. Различия считались статистически значимыми при p<0,05.

Результаты

По истечении пятилетнего периода с момента начала наблюдения был успешно установлен контакт со 130 пациентами или их законными представителями. Возраст пациентов составил 60,5 [52,25; 67,75] лет. Подавляющее большинство, 116 пациентов (89,2%), составляли мужчины. Клинико-демографическая характеристика представлена в табл. 1.

Таблица 1. Клиника-демографическая характеристика пациентов, включенных в исследование

Примечание. ХСН — хроническая сердечная недостаточность; ИБС — ишемическая болезнь сердца; ДКМП — дилатационная кардиомиопатия; СРТ- сердечная ресинхронизирующая терапия; NT-proBNP — N-концевой участок предшественника натрийуретического пептида; sST2 — растворимый ST2-рецептор; КДО ЛЖ — конечно-диастолический объем левого желудочка; КСО ЛЖ — конечно-систолический объем левого желудочка; ФВ ЛЖ — фракция выброса левого желудочка; рСКФ CKD-EPI расчетная скорость клубочковой фильтрации по формуле CKD-EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration).

На момент завершения стационарного лечения и выписки из медицинского учреждения ФВ ЛЖ составила 30,0 [26,0; 34,0]%. Аналогично концентрации NT-proBNP находилась на уровне 2531,50 [1286,00; 4573,00] пг/мл, sST2 — 29,11 [21,05; 45,5] нг/мл.

Терапия ХСН соответствовала действующим на момент включения пациентов клиническим рекомендациям [15, 16]. Пациенты на момент выписки получали базовую терапию ХСН: ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ)/блокаторы рецепторов к ангиотензину II (БРА)/ангиотензивных рецепторов и неприлизина ингибитор (АРНИ) — 100%, бета-блокаторы — 95%, блокаторы минералкортикоидных рецепторов (БМКР) — 98,5%, дигоксин — 34%, ингибиторы натрий-глюкозного ко-транспортера 2 типа (ИНГЛТ-2) — 27%, диуретики — 100% пациентов. Низкая частота использования ИНГЛТ-2 объясняется тем, что наше исследование началось до внедрения этой группы препаратов в клиническую практику. Дозы препаратов титровались до целевых/максимально переносимых, а также осуществлялось присоединение ИНГЛТ-2 и перевод пациентов на прием ангиотензиновых рецепторов и неприлизина ингибитор (АРНИ) при отсутствии противопоказаний.

Всего за период наблюдения ККТ достигли 55 пациентов. Структура ККТ представлена на рис. 1.

Рис. 1. Структура комбинированной конечной точки, %

ОДСН — острая декомпенсация сердечной недостаточности; ИМ — инфаркт миокарда; ВСС — внезапная сердечная смерть.

Практически полностью ККТ была представлена сердечно-сосудистыми событиями — смертью по сердечно сосудистым причинам (в большей степени от ОДСН) и трансплантацией сердца. Лишь 2 пациента (3,6%) умерли по другим причинам.

Прогностическое значение изменения концентрации NT-proBNP

Медиана дожития без трансплантации сердца (далее — дожитие) пациентов, у которых уровень NT-proBNP в течение первых 6 мес наблюдения не снизился до 1132 пг/мл и ниже, составила 1054 (95% ДИ: 704—1936) дней, а риск развития ККТ был в 4 раза выше, чем у пациентов с уровнем NT-proBNP≤1132 пг/мл (ОР=4,141; 95% ДИ: 2,135—8,030; p<0,001) (рис. 2).

Рис. 2. Кривая общей выживаемости без трансплантации сердца в зависимости от достижения целевой концентрации NT-proBNP.

Схожие результаты получены при оценке выживаемости пациентов в зависимости от ΔNT-proBNP: медиана дожития пациентов со снижением концентрации биомаркера менее чем на 38,9% составила 957 (95% ДИ: 548—1936) дней, а риск смерти или трансплантации увеличивался в 3,6 раза (ОР=3,615; 95% ДИ 1,991—6,564, p<0,001) по сравнению с пациентами с более значимой динамикой (рис. 3).

Рис. 3. Кривая общей выживаемости без трансплантации сердца в зависимости от снижения концентрации NT-proBNP.

Важно отметить, что медиана дожития пациентов с концентрацией NT-proBNP ≤1132 пг/мл или ΔNT-proBNP³-38,9% не была достигнута, так как к концу наблюдения более половины этих пациентов были живы.

Риск неблагоприятных событий у пациентов, у которых не удалось достичь целевой концентрации NT-proBNP или хотя бы снизить NT-proBNP на ≥38,9%, был выше в 6,6 раза (ОР=6,606; 95% ДИ: 2,929—14,899, p<0,001) по сравнению с пациентами, которые достигли обеих целей. В то же время достоверного улучшения прогноза пациентов с наличием только одного критерия ΔNT-proBNP, но не достигших целевой концентрации этого биомаркера ≤1132 пг/мл, не наблюдалось (ОР=2,222; 95% ДИ:0,874—5,648, p=0,093).

Прогностическое значение изменения концентрации sST2

Медиана дожития у пациентов с концентрацией sST2 >23,4 нг/мл через 6 мес амбулаторного лечения составила 1054 (95% ДИ: 644 — ∞) дней, а риск неблагоприятных событий значимо увеличивался (ОР=2,918; 95% ДИ:1,642 — 5,186, p<0,001) (рис. 4). У пациентов с достижением порогового значения концентрации sST2 медиана дожития не была достигнута.

Рис. 4. Кривая общей выживаемости без трансплантации сердца в зависимости от концентрации sST2.

В отличие от NT-proBNP достоверного снижения риска неблагоприятных событий при пятилетнем наблюдении при достижении целевого снижения концентрации sST2 (34,3%) через 6 мес амбулаторного лечения выявлено не было (ОР=1,514; 95% ДИ: 0,836—2,743, p=0,171).

Прогностическое значение изменений концентраций обоих биомаркеров

Вышеизложенный анализ продемонстрировал, что наибольшее прогностическое значение имеет не степень снижения уровня биомаркера, а достижение порогового значения на фоне лечения: для NT-proBNP≤1132 пг/мл и ≤23,4 нг/мл для sST2. На основании этого параметра пациенты были стратифицированы на 4 категории: «ответчики», «частичные ответчики по NT-proBNP», «частичные ответчики по sST2» и «неответчики». В группу «ответчиков» были включены пациенты, у которых оба биомаркера достигли целевых значений; группы «частичных ответчиков» состояли из пациентов, у которых один из биомаркеров достиг целевого уровня, а другой — нет; группа «неответчиков» включала пациентов, у которых ни один из биомаркеров не достиг целевых значений.

Медиана дожития «неответчиков» и «частичных ответчиков по NT-proBNP» были схожими: 1054 (95% ДИ: 387—∞) дней и 1075 (95% ДИ: 729—∞) соответственно. Медиана дожития «неответчиков по sST2» составила 1991 (95% ДИ: 1164—∞) дней, а в группе «ответчиков» этот показатель не был достигнут (рис. 5).

Рис. 5. Кривая общей выживаемости без трансплантации сердца в зависимости от ответчика по обоим маркерам.

Риск развития ККТ также был наименьший в группе «ответчиков», в то время как недостижение целевых концентраций NT-proBNP или sST2 сопровождалось повышением риска смерти от всех причин или трансплантация сердца в 5 и 4,3 раза соответственно, а наихудший прогноз имели пациенты, вошедшие в группу «неответчиков» (табл. 2).

Таблица 2. Изменения рисков наличия конечного события в зависимости от влияния отдельных факторов

Примечание. * — влияние предиктора статистически значимо (p<0,05); NT-proBNP — N-концевой участок предшественника мозгового натрийуретического пептида.

Обсуждение

Следует отметить несколько особенностей нашего исследования.

Во-первых, это длительность наблюдения. Те факторы, которые имеют значение при определении краткосрочного или даже годичного прогноза, могут потерять свою значимость при более длительном наблюдении. В нашей работе мы оценивали пятилетний прогноз, а медиана наблюдения составила 43 мес, что принципиально отличает ее от других.

Во-вторых, была использована жесткая ККТ — смерть от всех причин или трансплантация сердца. При этом в подавляющем числе случаев (96% всех летальных исходов) смерть наступила по сердечно-сосудистым причинам, в первую очередь в результате ОДСН (67,3%).

В-третьих, все пациенты имели сниженную ФВ ЛЖ и включались в исследование после перенесенной острой декомпенсации сердечной недостаточности, что само по себе определяет высокий риск неблагоприятных событий. Недавно опубликованное французское исследование по наблюдению за почти 656 тыс. пациентов с ХСН продемонстрировало, что ОДСН, произошедшее в течение года, значимо увеличивает риск смерти от всех причин [17]. О тяжести сердечной недостаточности у наших пациентов свидетельствует и концентрация NT-proBNP, которую определяли при выписке, т.е. в момент достижения максимальной компенсации, медиана которой была более 2500 пг/мл.

И наконец, пациенты в течение не менее 6 мес находились под наблюдением врачей специализированного отделения по лечению ХСН. В уже упомянутом французском исследовании было показано, что даже одно посещение кардиолога сопряжено с абсолютным снижением годичной общей смертности на 6—9% [17]. Нашим пациентам проводилась не только активная титрация доз препаратов, но и замена их на более эффективные. Это особенно важно в свете результатов последних исследований. Данные Датского регистра сердечной недостаточности говорят о высокой эффективности ранней, в течение 4 недель после постановки диагноза, инициации квадротерапии в отношении смертности от всех причин — ОР=0,67 (95% ДИ: 0,59—0,76) [18]. В то же время исследование EVOLUTION HF (Heart Failure Drug Treatment-Inertia, Titration, and Discontinuation: A Multinational Observational Study) выявило высокую частоту прекращения приема рекомендованных препаратов в течение 12 мес — от 23,5% для дапаглифлозина и до 42,2% для БМКР и низкий процент достижения целевых доз АРНИ (28,2%), иАПФ (20,1%), БРА (6,7%), бета-блокаторов (7,2%) и БМКР (5,1%) [19]. Вторичный анализ результатов исследования CONNECT-HF (Care Optimization Through Patient and Hospital Engagement Clinical Trial for Heart Failure) подтвердил эту тенденцию: за 12 мес после выписки из стационара терапия ХСН не улучшилась, количество пациентов, использующих базовые препараты не увеличилось, а ≥50% целевой дозы бета-блокаторов принимали лишь 35—32%, а иАПФ/БРА/АРНИ 28—25% пациентов [20]. В нашей работе мы постарались нивелировать негативное влияние отсутствия оптимальной медикаментозной терапии и использовали все имеющиеся возможности для улучшения прогноза пациентов. Практически 100% участников исследования принимали блокаторы ренин-ангиотезин-альдостероновой системы и бета-адреноблокаторы, а после появления в рекомендациях по лечению ХСН — и ИНГЛТ-2.

Возможность использования для определения длительного прогноза пациентов с ХСН изучалась у множества биомаркеров крови, однако наибольшую значимость в качестве независимых предикторов неблагоприятного исхода продемонстрировали NT-proBNP и sST2. Их совместное использование обладает аддитивным эффектом [9, 11]. NT-proBNP характеризуют гемодинамический стресс. Образование пептида de novo и секреция предшественника BNP (proBNP) регулируется степенью механического растяжения кардиомиоцитов, «миоцитарным стрессом», который является следствием повышения давления или объема в полостях сердца, что характерно для ХСН [21, 22]. Регуляция sST2 носит более сложный характер. Источником sST2 являются не только сердечные фибробласты и кардиомиоциты, выделяющие его в ответ на миокардиальный стресс, но и эндотелиальные клетки аорты и коронарных артерий, а также иммунные Т-клетки. sST2 в качестве рецептора-ловушки блокирует кардиопротективное (предотвращение фиброза и гипертрофии кардиомиоцитов, уменьшение клеточного апоптоза) действие интерлейкина-33 [23, 24]. Таким образом, sST2 характеризует сразу несколько патогенетических процессов при ХСН: гемодинамический стресс, фиброз, ремоделирование сердца и воспаление. Кроме того, этот маркер лишен недостатков, присущих НУП, таких как высокая интраиндивидуальная вариация, зависимость концентрации от возраста, функции почек и индекса массы тела [25—27]. Все это служит теоретическими предпосылками использования sST2 для определения долгосрочного прогноза у пациентов с ХСН.

В настоящее время фокус смещается на использование изменений концентраций биомаркеров в процессе лечения. На наш взгляд это обусловлено новыми возможностями в лечении пациентов с ХСН — появлением в арсенале врача АРНИ и ИНГЛТ-2, использование которых сопровождается дополнительным выраженным снижением концентраций НУП и sST2 (для АРНИ) [28, 29]. Кроме того, в нашем исследовании мы активно титровали дозы препаратов, что также положительно влияло на изменение концентраций биомаркеров [30].

Пороговая концентрация sST2, определяющая высокий риск неблагоприятных событий, остается предметом дискуссий. В нашем исследовании мы использовали более низкое, чем в других работах, отрезное значение для sST2=23,4 нг/мл, полученное нами при анализе годичного прогноза в этой же когорте пациентов [13]. Следует отметить, что в последних публикациях также отмечается тенденция к снижению порогового значения этого биомаркера. В работе Yuyi Chen и соавт. у пациентов, госпитализированных по поводу сердечной недостаточности, этот показатель составлял 27,1 нг/мл для годичного и 25,1 нг/мл для двухгодичного прогноза (смерть от всех причин+трансплантация сердца или имплантация устройства механической поддержки левого желудочка) [11]. В исследовании PARADIGM-HF была выявлена прямая зависимость между риском госпитализации по поводу декомпенсации СН и смерти по сердечно-сосудистой причине и концентрацией sST2 без определенного порогового значения [28]. Подробное обсуждение этих вопросов изложено нами ранее [13].

Результаты настоящего исследования подтвердили значимость снижения концентраций NT-proBNP и sST2 при определении пятилетнего прогноза. Однако в отличие от предыдущего анализа [13], в котором оценивался годичный прогноз, снижение риска развития неблагоприятных событий происходило только в случае достижения пороговых значений обоих маркеров ≤1132 пг/мл для NT-proBNP и ≤23,4 нг/мл для sST2. Даже выраженное снижение концентраций этих биомаркеров (более чем на 38,9 и 34,3% соответственно) без достижения указанных пороговых значений не приводило к улучшению пятилетнего прогноза. Можно предположить, что изменение концентраций и NT-proBNP и sST2 в такой ситуации характеризуют преимущественно снижение гемодинамического стресса, а недостижение пороговых значений даже при выраженном снижении концентраций этих биомаркеров отражает исходную тяжесть пациентов. Более долгосрочный прогноз требует учитывать изменения и в других звеньях патогенеза, таких как фиброз и ремоделирование. В этом отношении sST2 как интегральный показатель выглядит предпочтительнее NT-proBNP. Следует учитывать, что в отличие от НУП, sST2 является не просто маркером ХСН, но и оказывает прямое негативное воздействие на заболевание. По всей видимости, лишь достижение низкой концентрации sST2 говорит о положительных изменениях в этих процессах.

Несмотря на то что максимальное снижение риска развития ККТ наблюдалось только в случае достижения целевых концентраций как sST2, так и NT-proBNP, медиана дожития у «частичных ответчиков по sST2» была явно больше, чем у «частичных ответчиков по NT-proBNP» и «неответчиков» — 1991 день versus 1075 и 1054 дней соответственно. Кроме того, снижение концентрации sST2 чаще сопровождается аналогичной динамикой NT-proBNP — «частичных ответчиков по ST2» было только 12, тогда как «частичных ответчиков по NT-proBNP» — 29.

Ограничение исследования

Основным ограничением является относительно небольшая выборка пациентов, включенных в исследование. Это не позволяет нивелировать влияние случайных событий и может влиять на результаты исследования. Для подтверждения или опровержения полученных результатов требуется проведение более крупных исследований.

Заключение

Для улучшения долгосрочного прогноза у пациентов с ХСНнФВ необходимо не просто снизить концентрации NT-proBNP и sST2, но и достигнуть их целевых значений: ≈1100 пг/мл и ≈23 нг/мл или менее соответственно. Более высокий уровень даже одного из этих показателей свидетельствует о сохранении высокого риска развития неблагоприятных событий и требует особого внимания со стороны кардиолога.

Финансирование. Исследование выполнено в рамках государственного задания по научно-исследовательской работе №93.

Financing. The study was completed as part of the state assignment for scientific research No. 93.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.