РОССИЙССКИЕ КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИЮ ХРОНИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ВЕН

Журнал: Флебология. 2018;12(3): 146-240

Просмотров : 5089

Загрузок : 587

Как цитировать

РОССИЙССКИЕ КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИЮ ХРОНИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ВЕН. Флебология. 2018;12(3):146-240. https://doi.org/10.17116/flebo20187031146

a:2:{s:4:"TEXT";s:92882:"

1. МЕТОДОЛОГИЯ СОСТАВЛЕНИЯ РЕКОМЕНДАЦИЙ

Рекомендации основаны на совокупном анализе доказательств, представленных в мировой литературе и полученных в результате клинического применения современных принципов и методов диагностики и лечения хронических заболеваний вен. Основные положения Рекомендаций ранжируются по силе, обозначаемой арабскими цифрами и строчными буквами латинского алфавита, и степени доказанности, обозначаемой прописными буквами латинского алфавита (табл. 1 и 2).

Таблица 1. Сила рекомендаций
Таблица 2. Уровень доказательств

2. СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ASVAL — Ablation Selective des Varices sous Anesthesie Locale

CAVA — cyanoacrylate vein ablation

CEAP — Сlinical, Etiological, Anatomical, Pathophysiological (классификация хронических заболеваний вен)

CHIVA — Cure Conservatrice et Hemodynamique de l’Insuffisance Veineuse en Ambulatoiere

EFE — Endovenous fluence equivalent

UIP — Международный союз флебологов

БПВ — большая подкожная вена

ВАП — веноактивные препараты

ВАШ — визуально-аналоговая шкала

ВБНК — варикозная болезнь нижних конечностей

ВБТ — варикозная болезнь таза

ВСУЗИ — внутрисосудистое ультразвуковое исследование

ВТБ — венозная тазовая боль

ВТЭО — венозные тромбоэмболические осложнения

ГЭР — гидроксиэтилрутозиды

ДИ — доверительный интервал

ЛПЭ — линейная плотность энергии

МОФФ — микронизированная очищенная флавоноидная фракция

МПВ — малая подкожная вена

МСЭ — медико-социальная экспертиза

МСКТ — мультиспиральная компьютерная томография

МЭКИ — медицинские эластичные компрессионные изделия

НПВ — нижняя полая вена

НПВС — нестероидные противовоспалительные средства

НТНТ — нетермические нетумесцентные методы

ПДПВ — передняя добавочная большая подкожная вена

ПОАК — прямые оральные антикоагулянты

ППР — пельвио-перинеальный рефлюкс

ПТБ — посттромботическая болезнь

РКИ — рандомизированные контролируемые исследования

РЧО — радиочастотная облитерация

СВЧ — сверхвысокая частота

СПР — сафеноперинеальный рефлюкс

СПС — сафенопоплитеальное соустье

СТВП — синдром тазового венозного полнокровия

СФС — сафенофеморальное соустье

ТАЭ — телеангиэктазии

ТГВ — тромбоз глубоких вен

ТИТ — термоиндуцированный тромбоз

ТПВ — тромбофлебит поверхностных вен

ТЭЛА — тромбоэмболия легочной артерии

ТЯ — трофическая язва

УЗАС — ультразвуковое ангиосканирование

ХВН — хроническая венозная недостаточность

ХЗВ — хронические заболевания вен

ХТБ — хроническая тазовая боль

ЭВЛО — эндовенозная лазерная облитерация

3. Номенклатура

3.1. Основные нозологические формы и определение понятий

Ангиодисплазии (флебодисплазии) — врожденные аномалии развития сосудистой системы, к которым относят венозные дисплазии и артериовенозные свищи.

Белая атрофия кожи — небольшой участок кожных покровов округлой формы, имеющий белый (светлый) цвет, расположенный, как правило, в зоне гиперпигментации. Расценивается как предъязвенное состояние.

Варикозная болезнь нижних конечностей — заболевание, характеризующееся первичной варикозной трансформацией поверхностных вен.

Варикозная болезнь таза — заболевание, характеризующееся расширением яичниковых вен и внутритазовых венозных сплетений.

Варикозно-расширенные подкожные вены (варикоз) — подкожные расширенные вены диаметром более 3 мм в положении стоя. Обычно имеют узловатый (мешковидный) и/или извитой (змеевидный) вид.

Варикозное расширение вен вульвы (вульварный варикоз) — расширение вен наружных половых органов.

Варикозное расширение вен промежности (промежностный варикоз) — расширение вен промежности вне наружных половых органов.

Варикозное расширение вен ягодиц (ягодичный варикоз) — расширение вен ягодичной области.

Венозная окклюзия — полная непроходимость вены, вызванная острым тромбозом, или соединительнотканной трансформацией тромботических масс в отдаленном периоде после тромбоза, или сдавлением сосуда извне.

Венозный отек — увеличение конечности, вызванное нарастанием объема жидкости в коже и подкожной клетчатке, сопровождающееся образованием характерной ямки при надавливании пальцем.

Венозный стеноз — неполное перекрытие просвета вены, вызванное острым тромбозом, или соединительнотканной трансформацией тромботических масс в отдаленном периоде после тромбоза, или сдавлением сосуда извне.

Венозная тазовая боль — нециклическая боль продолжительностью более 6 мес, возникающая на фоне расширения внутритазовых вен, локализующаяся в малом тазу, снижающая качество жизни пациента и требующая медикаментозного или хирургического лечения.

Венозная трофическая язва — не заживающий в течение 6 нед и более дефект кожи и мягких тканей, обусловленный ХЗВ.

Венозная перемежающаяся хромота — жгучие боли в ягодицах, бедрах или стопах, возникающие при ходьбе, требующие отдыха с подъемом ног для облегчения симптоматики. Чаще развивается при посттромботической болезни.

Венозная экзема — разновидность экземы, возникающая как следствие ХВН, чаще локализующаяся на нижних конечностях и характеризующаяся развитием серозного воспаления сосочкового слоя дермы и очагового спонгиоза эпидермиса, проявляющаяся полиморфной зудящей сыпью (везикулы, папулы, эритема и др.).

Вторичное расширение внутритазовых вен — расширение и рефлюкс крови по внутритазовым венам на фоне посттромботических окклюзий подвздошных и/или нижней полой вен.

Гиперпигментация — изменение цвета кожных покровов голени, заключающееся в появлении коричневых пятен разного размера и разной степени интенсивности. Чаще локализуется в нижней трети голени на медиальной поверхности, но может распространяться на другие сегменты голени и стопу.

Липодерматосклероз — уплотнение (фиброз, индурация) кожи и подкожной клетчатки, чаще локализующееся в нижней трети голени по медиальной поверхности.

Комментарий. Светлые рубцы на месте заживших язв не относят к белой атрофии кожи.

Несафенные вены — поверхностные вены, не принадлежащие к системам большой или малой подкожных вен.

Объективные симптомы ХЗВ — видимые проявления заболеваний вен: расширенные вены (ТАЭ, ретикулярные расширенные вены, варикозные вены), отек голеней, изменения кожи и подкожной клетчатки, венозные трофические язвы.

Пельвио-перинеальный рефлюкс — патологический рефлюкс крови из внутритазовых в вульварные, промежностные вены и вены верхней трети медиальной и задней поверхностей бедер.

Пельвио-ингвинальный рефлюкс — патологический рефлюкс крови из внутритазовых в паховые вены.

Посттромботическая болезнь — заболевание, обусловленное органическим поражением глубоких вен вследствие перенесенного тромбоза.

Резистентная венозная трофические язва — незаживающая язва в сроки от 6 нед до 3 мес на фоне адекватного лечения.

Ретикулярные варикозно-раширенные вены — расширенные извитые подкожные вены 1—3 мм в диаметре.

Телеангиэктазии и ретикулярный варикоз — заболевание, характеризующееся расширением внутрикожных вен (телеангиэктазии) и мелких подкожных вен (ретикулярные вены).

Рецидив варикозной болезни — появление варикозно-расширенных вен в любые сроки после завершенного курса инвазивного лечения.

Сафеноперинеальный рефлюкс — патологический рефлюкс крови по притокам БПВ в промежностные вены.

Синдром тазового венозного полнокровия — патологическое состояние, возникающее на фоне расширения внутритазовых вен и характеризующееся венозными тазовыми болями, коитальными и посткоитальнымии болями, дисменореей, дизурическими расстройствами.

Синдром Мея—Тернера — компрессия левой общей подвздошной вены правой общей подвздошной артерией.

Синдром Щелкунчика (аорто-мезентериальная компрессия левой почечной вены, мезаортальная компрессия левой почечной вены) — сдавление левой почечной вены верхней брыжеечной артерией с развитием левосторонней почечной флебогипертензии.

Комментарий. Следует различать феномен и синдром Щелкунчика. В первом случае сдавление вены не сопровождается формированием градиента давления между левой почечной и нижней полой венами, во втором — компрессия левой почечной вены приводит к гемодинамически значимым нарушениям оттока крови по этому сосуду, превышению венозного давления в левой почечной вене над таковым в нижней полой вене.

Субъективные симптомы ХЗВ (боль, тяжесть и распирание в нижних конечностях, покалывание, жжение, зуд, мышечные судороги, усталость и утомляемость в голенях, синдром беспокойных ног) — жалобы, вызванные заболеванием вен или функциональной перегрузкой венозной системы. Указанные симптомы не являются патогномоничными.

Телеангиэктазии (сосудистые звездочки) — расширенные внутрикожные вены диаметром менее 1 мм.

Флебопатия нижних конечностей — функциональное расстройство венозной системы нижних конечностей, характеризующееся появлением ряда субъективных симптомов ХЗВ (боль, тяжесть, утомляемость, чувство распирания в икрах, ощущение отечности), нередко в сочетании с незначительным вечерним отеком голеней у лиц без клинических и инструментальных признаков органического поражения венозного русла.

Хроническая тазовая боль — нециклическая боль продолжительностью более 6 мес, локализующаяся в малом тазу, не связанная с беременностью, половым актом либо менструальным циклом.

Хроническая венозная недостаточность — патологическое состояние, обусловленное нарушением венозного оттока, проявляющееся умеренным или выраженным отеком, изменениями кожи и подкожной клетчатки, трофическими язвами (классы C3—C6 по CEAP).

Хронические заболевания вен — все морфологические и функциональные нарушения венозной системы. Основными нозологическими формами ХЗВ являются варикозная болезнь нижних конечностей, таза, посттромботическая болезнь нижних конечностей, ангиодисплазии (флебодисплазии), ТАЭ и ретикулярный варикоз, флебопатии.

Комментарий. Нельзя считать патологически измененными видимые через кожу вены у людей со светлой кожей (усиленный венозный рисунок).

Corona phlebectatica (венозная корона стопы) — густая веерообразная сеть, состоящая из множества мелких голубоватых внутрикожных вен диаметром менее 3 мм, в медиальном и/или латеральном отделе голеностопного сустава и подлодыжечной области на стопе.

Комментарий. Не следует путать corona phlebectatica с ТАЭ тыльной стороны стопы при атрофии кожи у пациентов, длительно принимающих кортикостероиды, а также при хроническом атрофическом дерматите Херксхеймера (позднее проявление болезни Лайма).

3.2. Анатомическая номенклатура

Таблица 3. Анатомическая номенклатура

Литература/References

1. Wittens C, Davies AH, Bækgaard N, Broholm R, Cavezzi A, Chastanet S, de Wolf M, Eggen C, Giannoukas A, Gohel M, Kakkos S, Lawson J, Noppeney T, Onida S, Pittaluga P, Thomis S, Toonder I, Vuylsteke M, Committee EG, Kolh P, de Borst GJ, Chakfé N, Debus S, Hinchliffe R, Koncar I, Lindholt J, de Ceniga MV, Vermassen F, Verzini F, Reviewers D, de Maeseneer MG, Blomgren L, Hartung O, Kalodiki E, Korten E, Lugli M, Naylor R, Nicolini P, Rosales A. Editor’s Choice — Management of Chronic Venous Disease. European Journal of Vascular and Endovascular Surgery. 2015;49 (6):678−737. https://doi.org/10.1016/j.ejvs.2015.02.007

2. Bergan JJ. Conrad Jobst and the development of pressure gradient therapy for venous disease. In: Bergan JJ, Yao JST, eds. Surgery of the veins. Orlando: Grune & Stratton; 1985;529−540.

3. Eklof B, Perrin M, Delis K, Rutherford R, Gloviczki P. Updated terminology of chronic venous disorders: The VEIN-TERM transatlantic interdisciplinary consensus document. J Vasc Surg. 2009;49 (2):498−501. https://doi.org/10.1016/j.jvs.2008.09.014

4. ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

ХЗВ широко распространены в мире. Это показано в ряде эпидемиологических исследований [1, 2], проведенных в разных регионах мира. Затрудняют интерпретацию опубликованных данных редко учитываемые нозологические различия. Как правило, в исследованиях проводят оценку распространенности ХЗВ в общем, хотя частота развития, медицинское и социально-экономическое значение различных нозологических вариантов отличаются существенно. Другим фактором, влияющим на сложность оценки распространенности ХЗВ, служит то, что результаты большинства исследований были опубликованы до внедрения в широкую практику классификации СЕАР.

В 70-х годах ХХ века были проведены первые эпидемиологические исследования, в которых в основном оценили распространенность варикозной болезни. Было показано, что среди взрослого населения разных стран частота заболевания варьирует от 2 до 60% [3, 4], что связано прежде всего с этническими различиями. В африканских странах, Тихоокеанском регионе частота варикозного расширения вен редко превышает 5—6%, тогда как в Европе этот показатель достигает десятков процентов среди взрослого населения. Примечательно, что распространенность такого тяжелого заболевания, как посттромботическая болезнь, не изучена и данных о распространенности этой патологии практически нет.

Факторами риска развития ХЗВ традиционно признают возраст, женский пол, ожирение, наследственность. К специфическим женским факторам риска относят беременность, прием гормональных препаратов (эстрогены, гестагены), менопаузу [4—8]. Вместе с тем не все проведенные исследования подтверждают наличие существенной зависимости риска развития ХЗВ от пола [3, 9]. О роли беременности и родов в генезе варикозной болезни свидетельствуют данные многих работ [3, 5, 10]. Одним из возможных факторов риска ХЗВ считают избыточную массу тела. Однако рассматривать этот фактор изолированно весьма сложно, поскольку в большинстве случаев высокий индекс массы тела ассоциирован с более высокой частотой беременностей и родов в акушерском анамнезе [5, 11—14]. Наследственность, по-видимому, достаточно обоснованно признают фактором риска ХЗВ [5, 15, 16].

Одним из наиболее масштабных эпидемиологических исследований, проведенных с использованием классификации СЕАР для описания случаев ХЗВ, стала программа Vein Consult, включившая 91 545 человек из 20 стран мира [3]. ХЗВ были найдены у 83,6% включенных в исследование. Среди пациентов с ХЗВ женщины (68,4%) преобладали над мужчинами (31,6%). Средний возраст обследованных с ХЗВ составлял 53,3 года, а распределение по классам заболевания оказалось следующим: C0S — 19,7%, С1 — 21,7%, С2 — 17,9%, С3 — 14,7%, С4 — 7,5%, С5 — 1,4%, С6 — 0,7%.

В Российской Федерации частота ХЗВ была изучена в нескольких исследованиях [17—19]. Только в одном из них, носившем поперечный характер, распространенность венозной патологии была изучена в общей популяции. В 2015 г. при обследовании жителей в сельском поселении в Центральном округе России симптомы ХЗВ были выявлены у 69,3% из 703 обследованных в возрасте старше 18 лет [5]. Распределение по клиническим классам было следующим: С0S — 4,7%, С1 — 34,3%, С2 — 21,3%, С3 — 4,5%, С4 — 2,6%, С5 — 1,0%, С6 — 0,1%. Из нозологических вариантов у 34,1% жителей нашли ТАЭ и ретикулярные вены, у 29,0% — варикозную болезнь, в 1,4% случаев была диагностирована ПТБ. ХВН была диагностирована у 8,2% обследованных. Анализ факторов риска развития ХЗВ и варикозной болезни показал, что для развития ХЗВ имеют значение наследственность, возраст, женский пол, число беременностей и менопауза. Для варикозной болезни факторами риска оказались возраст, наследственность, менопауза.

Высокая распространенность ХЗВ в нашей стране подчеркивает важность точной и своевременной диагностики этой патологии, необходимость технологий лечения, которые могут быть использованы максимально широко не только врачами сердечно-сосудистого профиля, флебологами, но и общими хирургами и даже врачами других специальностей.

Литература/References

1. Robertson L, Evans C, Fowkes F. Epidemiology of chronic venous disease. Phlebology: The Journal of Venous Disease. 2008;23 (3):103−111. https://doi.org/10.1258/phleb.2007.007061

2. Beebe-Dimmer J, Pfeifer J, Engle J, Schottenfeld D. The Epidemiology of chronic venous insufficiency and varicose veins. Ann Epidemiol. 2005;15 (3): 175−184. https://doi.org/10.1016/j.annepidem.2004.05.015

3. Rabe E, Puskas A, Scuderi A, Fernandez Quesada F, VCP Coordinators. Epidemiology of chronic venous disorders in geographically diverse populations: results from the Vein Consult Program. Int. Angiol. 2012;31 (2):105−115.

4. Criqui M. Chronic venous disease in an ethnically diverse population: the San Diego population study. Am J Epidemiol. 2003;158 (5):448−456. https://doi.org/10.1093/aje/kwg166

5. Zolotukhin I, Seliverstov E, Shevtsov Y, Avakiants IP, Nikishkov AS, Tatarintsev AM, Kirienko AI. Prevalence and risk factors for chronic venous disease in the general russian population. European Journal of Vascular and Endovascular Surgery. 2017;54 (6):752−758. https://doi.org/10.1016/j.ejvs.2017.08.033

6. Aguilar-Ferrándiz M, Castro-Sánchez A, Matarán-Peñarrocha G, de Dios Luna J, Moreno-Lorenzo C, Del Pozo E. Evaluation of pain associated with chronic venous insufficiency in Spanish postmenopausal women. Menopause. 2015;22 (1):88−95. https://doi.org/10.1097/gme.0000000000000277

7. Beebe-Dimmer J, Pfeifer J, Engle J, Schottenfeld D. The Epidemiology of chronic venous insufficiency and varicose veins. Ann Epidemiol. 2005;15 (3): 175−184. https://doi.org/10.1016/j.annepidem.2004.05.015

8. Vin F, Allaert F, Levardon M. Influence of estrogens and progesterone on the venous system of the lower limbs in women. J Dermatol Surg Oncol. 1992;18 (10):888−892. https://doi.org/10.1111/j.1524−4725.1992.tb02922.x

9. Dzieciuchowicz Ł, Krasiński Z, Motowidlo K, Gabriel M. The aetiology and influence of age and gender on the development of advanced chronic venous insufficiency in the population of patients of semi-urban county outpatient vascular clinic in Poland. Phlebology: The Journal of Venous Disease. 2010;26 (2):56−61. https://doi.org/10.1258/phleb.2010.009079

10. Krajcar J, Radaković B, Stefanić L. Pathophysiology of venous insufficiency during pregnancy. Acta Med. Croatica. 1998;52 (1): 65−69.

11. Ropacka-Lesiak M, Kasperczak J, Breborowicz G.H. Risk factors for the development of venous insufficiency of the lower limbs during pregnancy — part 1. Ginekol Pol. 2012;83 (12):939−942.

12. Sisto T, Reunanen A, Laurikka J, Impivaara O, Heliövaara M, Knekt P, Aromaa A. Prevalence and risk factors of varicose veins in lower extremities: mini-Finland health survey. Eur J Surg. 1995;161 (6):405−414.

13. Iannuzzi A, Panico S, Ciardullo A, Bellati C, Cioffi V, Iannuzzo G, Celentano E, Berrino F, Rubba P. Varicose veins of the lower limbs and venous capacitance in postmenopausal women: relationship with obesity. J Vasc Surg. 2002;36 (5):965−968. https://doi.org/10.1067/mva.2002.128315

14. Vlajinac H, Marinkovic J, Maksimovic M, Matic P, Radak D. Body mass index and primary chronic venous disease — a cross-sectional study. European Journal of Vascular and Endovascular Surgery. 2013;45 (3):293−298. https://doi.org/10.1016/j.ejvs.2012.12.011

15. Hirai M, Naiki K, Nakayama R. Prevalence and risk factors of varicose veins in japanese women. Angiology. 1990;41 (3):228−232. https://doi.org/10.1177/000331979004100308

16. Scott T, LaMorte W, Gorin D, Menzoian J. Risk factors for chronic venous insufficiency: a dual case-control study. J Vasc Surg. 1995;22 (5):622−628. https://doi.org/10.1016/s0741−5214 (95)70050−1

17. Кириенко А.И., Богачев В.Ю., Гаврилов С.Г., Золотухин И.А., Голованова О.В., Журавлева О.В., Брюшков А.Ю. Хронические заболевания вен нижних конечностей у работников промышленных предприятий Москвы (результаты эпидемиологического исследования). Ангиология и сосудистая хирургия. 1995;10 (1):77−86. [Kirienko AI, Bogachev Vlu, Gavrilov SG, Zolotukhin IA, Golovanova OV, Zhuravleva OV, Briushkov AYu. Chronic diseases of lower extremity veins in industrial workers of Moscow (results of the epidemiological survey). Angiol Sosud Khir. 1995; 10 (1):77−86. (In Russ.)].

18. Мазайшвили К.В., Чен В.И. Распространенность хронических заболеваний вен нижних конечностей в Петропавловске-Камчатском. Флебология. 2008;2 (4):52−54. [Mazaishvili KV, Chen VI. Chroic venous diseases of lower limbs in Petropavlovsk-Kamchatsky. Flebologiya. 2008;2 (4): 52−54. (In Russ.)].

19. Савельев В.С., Кириенко А.И., Золотухин И.А., Селиверстов С.Е. Проспективное обсервационное исследование СПЕКТР: регистр пациентов с хроническими заболеваниями вен нижних конечностей. Флебология. 2012;6 (1):4−9. [Saveliev VS, Kirienko AI, Zolotukhin IA, Seliverstov SE. Prospecrive observational study SPECTRUM: register of patients with chronic diseases of the veins of the lower extremities. Flebologiya. 2012;6 (1):4−9. (In Russ.)].

5. ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ ХРОНИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ВЕН

5.1. Этиология

У каждой из нозологических форм ХЗВ, очевидно, есть свой этиологический фактор. Высокая частота выявления ХЗВ свидетельствует о существенной роли наследственности в природе данного заболевания. Точные представления о генетических основах развития ХЗВ отсутствуют, но в последние годы началось активное изучение этого аспекта проблемы, прежде всего, у больных с ВБНК [1, 2]. В результате был обнаружен ряд полиморфизмов, которые взаимосвязаны с этим заболеванием.

Ген FOXC2 кодирует фактор транскрипции, необходимый для развития венозных и лимфатических сосудов в эмбриональном и постнатальном периодах [3—6]. Играя важную роль в формировании венозных клапанов, FOXC2 при развитии в нем мутаций может становиться причиной клапанной недостаточности поверхностных и глубоких вен [7, 8]. Усиление экспрессии фактора FOXC2 наблюдают при развитии венозной гипертензии, это влечет за собой повышение синтеза мРНК эндотелиального маркера Dll4 (Delta like ligand 4), ассоциированного с секрецией протеина Hey2 [9, 10]. Индукция пути FOXC2—Dll4—Hey2 активирует пролиферацию гладкомышечных клеток и ремоделирование венозной стенки у пациентов с варикозной болезнью. При исследовании, проведенном на материале, полученном от жителей нашей страны, представлены данные, говорящие о возможной значимости отдельных гаплотипов (rs7189489, C-rs4633732, T-rs34221221, C-s1035550, C-rs34152738, T-rs12711457 G) в развитии варикозной болезни [11].

Ген MCP-1 кодирует синтез белка-хемоаттрактанта моноцитов (monocyte chemoattractant protein-1) [12]. Основная функция МСР-1 заключается в привлечении к зоне воспаления моноцитов, базофилов, Т-лимфоцитов [13]. Белок МСР-1 способен стимулировать пролиферацию гладкомышечных клеток в стенке вены [10]. Показано, что гомозиготный генотип G/G ассоциирован с клиническим классом С2, с ранней манифестацией (до 30 лет) варикозной болезни и обнаруживается у больных без очевидной семейной истории заболевания [14]. Нельзя исключить, что данный ген в большей степени играет роль в инициации заболевания, нежели в его прогрессировании.

У представителей европейских стран была показана более высокая частота развития венозных трофических язв у носителей аллеля rs1800562A гена гемохроматоза HFE p. С282Y [15]. В отечественном исследовании не было обнаружено достоверной связи между наличием этого аллеля HFE p. С282Y и частотой развития трофических язв, хотя его чаще обнаруживали у больных с варикозной болезнью. Напротив, эта связь прослеживалась с другим аллелем — HFE p.63D (rs1799945), которого нет у европейцев [16].

К другим наиболее изученным генам, возможно обусловливающим инициацию или развитие ХЗВ и их осложнений, относятся MMPs/TIMPs, COL1A2, VEGF, Procollagen. Широко изучаются COL1A2, HSP90, ILK, MGP, Oct-1, TGF-b1, Type I и III collagen, VEGF-A, VEGF-R в возникновении варикозной болезни, а также COL1A2, a-FGF, FGF-R, BAT1, ER-b, FPN1, IL-1, MTHFR, Procollagen, TNF-a. Роль гена VEGF в развитии ХВН уже показана в ряде исследований [3].

Происхождение посттромботической болезни очевидно, поскольку напрямую связано с предшествующим развитием острого ТГВ. Этиология таких первичных ХЗВ, как флебодисплазии, ретикулярный варикоз, ТАЭ, малоизучена.

5.2. Патогенез

Патогенез ХЗВ, в основном изученный в отношении ВБНК, является комплексным и мультифакторным процессом. К настоящему времени сложились следующие представления о механизмах повреждения венозной стенки и клапанов при варикозной болезни. Развивающиеся в венах нижних конечностей нарушения характера кровотока приводят к изменению так называемой силы сдвига, тангенциального напряжения венозной стенки. Вследствие венозного стаза на поверхности эндотелия формируются зоны с низкой или нулевой силой сдвига [17—20]. Изменение силы сдвига не может не отразиться на эндотелиальных клетках, поэтому возникают разнообразные реакции со стороны эндотелия. В частности, ее снижение в результате ретроградного потока крови может спровоцировать появление воспалительных и тромбогенных фенотипов эндотелиоцитов, которые приобретают способность фиксировать на своей поверхности форменные элементы крови (лейкоциты, тромбоциты) и белковые молекулы [21, 22]. Именно активации лейкоцитов и их взаимодействию с эндотелиальными клетками отводится существенная роль в патогенезе варикозной трансформации вен. Накопленные в последние годы данные свидетельствуют, что в основе перестройки стенки вен, а также венозных клапанов лежит особый воспалительный процесс [18, 23—27]. Данное положение подтверждается тем, что при варикозном расширении выявлена инфильтрация венозной стенки и створок клапанов моноцитами и макрофагами. Причем клеточные инфильтраты формируются на участках венозной стенки, эндотелиоциты которой продуцируют молекулы клеточной адгезии [4, 17, 23, 25]. Протеолитические ферменты, в частности ММР, синтезируемые эндотелиоцитами и макрофагами, вызывают деградацию протеинов, формирующих внеклеточный матрикс венозной стенки [4, 28—30]. Каскад воспалительных изменений, сопровождающийся выработкой медиаторов воспаления, факторов роста, приводит к трансформации венозной стенки и клапанов [4, 26]. Следует отметить, что все инициируемые лейкоцитарно-эндотелиальным взаимодействием патологические процессы очень сложны и окончательно не изучены.

В патологический процесс при ВБНК вовлекаются все элементы венозной стенки [31—33]. Во внутренней оболочке в первую очередь страдает эндотелий, непосредственно подвергающийся неблагоприятному воздействию патологических нарушений венозного оттока. При световой и электронной микроскопии выявлены изменения эндотелиоцитов и их структурного расположения вплоть до полного повреждения эндотелиальной выстилки [34, 35]. В целом на начальных стадиях заболевания в варикозно-расширенных венах выявляется утолщение интимы [4, 31, 35]. Обусловлено это изменениями в субэндотелиальном слое, в котором отмечаются увеличение содержания эластических и коллагеновых волокон, миграция мышечных клеток в субэндотелий, на фоне дистрофических изменений типа мукоидного и фибриноидного воспаления [32, 35]. На более поздних стадиях развивается фиброз внутренней оболочки вен, эластичные волокна утолщаются, а внутренняя мембрана разрыхляется и разрушается [31, 34, 36].

В средней оболочке на ранних стадиях заболевания отмечается гипертрофия мышечных элементов [20, 31, 32, 37, 38], что приводит к ее выраженному утолщению.

По мере прогрессирования патологического процесса в средней оболочке развивается атрофия мышечных структур, поэтому она истончается. Нередко отмечается чередование участков стенки с гипертрофией и атрофией мышечных элементов [24, 39]. Кроме того, иммуногистохимические и электронно-микроскопические исследования показали, что наблюдается не просто уменьшение мышечных структур в стенке, но и смена сократительной роли мышечных клеток на синтетическую, пролиферативную и фагоцитарную [35, 39, 40], о чем свидетельствует выявление в них вакуолизации цитоплазмы и умеренного количества митохондрий [35]. Выявленные изменения подтверждают, что в венозной стенке происходит не только структурная, но и функциональная перестройка гладкомышечных клеток. Такие функциональные изменения лежат в основе ремоделирования стенки вены [36, 40].

Одновременно в средней оболочке выявляется изменение содержания эластических и коллагеновых волокон [32, 34, 35, 38, 41—45]. Их количество увеличивается. В более поздних стадиях отмечается деструкция эластических волокон, эластолиз. Нередко выявляются только фрагменты эластических волокон [35, 46]. Аналогичные изменения эластических волокон отмечаются и в адвентициальной оболочке [38, 44]. Уменьшение синтеза эластина и деструкция эластических волокон также вносят свой существенный вклад в ухудшение упругоэластических свойств венозной стенки [20, 38, 43, 44].

Важным фактором патогенеза варикозной трансформации поверхностных вен при ВБНК является дисрегуляция синтеза коллагена [21, 46, 47]. В многочисленных исследованиях установлены многогранные изменения содержания в венозной стенке коллагена разных типов. Наибольшее внимание исследователей привлекло в первую очередь изучение содержания интерстициального коллагена I и III типов, которые формируют крупные фибриллы в стенке вен. Общие изменения коллагеновых волокон в стенке варикозно трансформированных вен описаны в ряде работ. Выявленные нарушения можно охарактеризовать как дезорганизацию коллагеновых волокон [36, 46]. Их количество увеличивается [48, 49], но при этом они теряют свою нормальную структуру, могут как утолщаться и становиться грубыми, так и утончаться [35], нередко приобретают уродливые формы [50].

Большинство авторов отмечают изменение соотношения содержания двух типов коллагена в сторону увеличения в стенке коллагена I типа и уменьшения — коллагена III типа [21, 44, 46, 47]. Дисрегуляция синтеза коллагена ухудшает упругоэластические свойства стенки вены, что создает условия для ее варикозной трансформации.

В целом развивающиеся патологические нарушения в поверхностных венах при ВБНК можно охарактеризовать как прогрессивное нарастание атрофии мышечных элементов, уменьшение эластических волокон и увеличение содержания коллагеновых волокон, что является причиной изменения упругоэластических свойств венозной стенки и варикозной трансформации поверхностных вен. Несмотря на более сложную структурно-функциональную организацию, клапаны являются видоизмененной частью венозной стенки, образованы одними и теми же волокнами и клетками, поэтому в них должны происходить аналогичные патоморфологические изменения. Наиболее вероятно, что структурная перестройка в клапанах происходит синхронно с изменениями в стенке.

Важное значение в развитии трофических нарушений при ХЗВ придается механизму «лейкоцитарной агрессии». Под воздействием венозной гипертензии и стаза про☺исходит экстравазация макромолекул (фибриногена и a2-макроглобулина) и эритроцитов в интерстициальные ткани [4]. Продукты их деградации обладают мощным хемотаксическим действием и служат сигналом для привлечения и активации лейкоцитов [24]. На эндотелиальных клетках сосудов микроциркуляторного русла повышается при этом экспрессия молекул клеточной адгезии ICAM-1, которая используется макрофагами, лимфоцитами и тучными клетками для диапедеза через неповрежденный эндотелий капилляров и посткапиллярных венул в интерстиций [4, 22, 51].

Активированные лейкоциты, попадая в окружающие ткани, стимулируют синтез фибробластами компонентов соединительной ткани посредством секреции трансформирующего фактора роста-b1 (TGF-β1) [52, 53]. У пациентов с ХЗВ выявляется патологически высокий уровень TGF-β1, увеличивающийся пропорционально тяжести заболевания. TGF-β1 связывается с фибробластами дермы и белками внеклеточного матрикса, способствуя пролиферации фибробластов и провоцируя развитие фиброза.

Важным является факт снижения пролиферативного ответа фибробластов на стимуляцию TGF-β1 по мере нарастания тяжести заболевания. У больных с венозной ТЯ фибробласты приобретают морфологические характеристики, типичные для стареющих клеток. А реактивность фибробластов венозной язвы связана с 4-кратным уменьшением количества рецепторов к TGF-β1 II типа. Это приводит к нарушению фосфорилирования белков SMAD II и III типа и p42/44 митоген-активируемых протеинкиназ и снижению синтеза коллагена и фибронектина фибробластами венозной язвы в сравнении с клетками неповрежденной кожи [54]. Скорость роста фибробластов венозной язвы значительно снижается в том числе при стимуляции фибробластов фактором роста (bFGF), эндотелиальным фактором роста (EGF) и интерлейкином 1 (IL-1) [55].

Пролиферирующие фибробласты активно синтезируют MMP, которые начинают преобладать над тканевыми ингибиторами металлопротеиназ (TIMP) [4, 28, 29]. Синтез ММР также провоцируется активацией протеаз в межклеточном матриксе, секрецией цитокинов и факторов роста, нарушением межклеточных контактов. Их роль в патологическом процессе до конца не ясна. Имеются сообщения о повышении содержания в коже MMP-1, MMP-2 и TIMP-1 при липодерматосклерозе. Непосредственно вокруг ТЯ в ряде исследований обнаруживали ММР-9, а в самих незаживающих венозных трофических язвах — ММР-1 и ММР-8. При этом отмечено уменьшение количества ингибитора TIMP-1. Одна из функций ММР при ХЗВ заключается в разрушении внеклеточного матрикса, образовании венозных язв, а также препятствовании их заживлению.

ХВН протекает с каскадом воспалительных реакций в мягких тканях нижних конечностей. На первом этапе развивается липодерматосклероз, при котором на фоне сохраненной структуры мягких тканей происходит увеличение площади капиллярного русла не за счет возрастания их абсолютного числа, а в результате его удлинения и извитости. При микроскопическом исследовании наблюдается инфильтрация сосочкового слоя кожи моноцитами, макрофагами, соединительнотканными протеинами и фибрином, который концентрируется вокруг капилляров в виде «манжетки». В небольших количествах обнаруживают Т-лимфоциты. На этой стадии начинает вырабатываться сосудистый эндотелиальный фактор роста VEGF-А [56, 57]. Он стимулирует экспрессию эндотелиоцитами адгезионных молекул ICAM-1, VCAM-1 и E-селектина, которые опосредуют связывание лейкоцитов с эндотелием и способствуют их проникновению в ткань [57]. Помимо индукции синтеза адгезивных молекул, VEGF-A является мощным митогеном для эндотелиальных клеток, увеличивает проницаемость сосудов и регулирует экспрессию MMP и TIMP [58]. Средний уровень VEGF у пациентов с ХВН 3—4-го класса достоверно выше, чем в контрольной группе у здоровых людей.

Изменения на уровне макроциркуляции, характерные для ХЗВ, реализуются через венозную обструкцию, обусловленную нарушением венозного оттока, либо через несостоятельность венозных клапанов, являющихся причиной рефлюкса [59]. Проявлением становится динамическая венозная «гипертензия», которая по сути представляет собой невозможность полноценного снижения венозного давления в результате активизации мышечной помпы [60]. Прямые измерения давления в дорсальной вене стопы, а также результаты плетизмографии демонстрируют, что после активных сокращений мышц голени в момент их расслабления венозное давление оказывается более высоким, чем у здоровых индивидуумов, а время, за которое венозное давление возвращается к исходным значениям, заметно сокращается [59, 60].

Патогенез ПТБ напрямую связан с изменениями макрогемодинамики, в том числе с повышением динамического венозного давления, которые со временем приводят к нарушениям функции сосудистой стенки, схожим с таковыми других нозологических форм ХЗВ [61].

Персистирующий венозный стаз в результате недостаточного опорожнения вен нижних конечностей нередко сочетается с нарушениями лимфатического оттока, что позволяет говорить о лимфовенозной недостаточности [62] и является еще одним подтверждением многокомпонентности данного заболевания.

Среди всех ХЗВ наименее изучен патогенез ТАЭ.

Литература/References

1. Jin Y, Xu G, Huang J, Zhou D, Huang X, Shen L. Analysis of the association between an insertion/deletion polymorphism within the 3′ untranslated region of COL1A2 and chronic venous insufficiency. Ann Vasc Surg. 2013;27 (7): 959−963. https://doi.org/10.1016/j.avsg.2013.04.001

2. Hoţoleanui C, Jurj C. The involvement of genetic factors in chronic venous insufficiency. Rom J Intern Med. 2008;46 (2):119−123.

3. Bharath V, Kahn S, Lazo-Langner A. Genetic polymorphisms of vein wall remodeling in chronic venous disease: a narrative and systematic review. Blood. 2014;124 (8):1242−1250. https://doi.org/10.1182/blood-2014−03−558478

4. Lim C, Davies A. Pathogenesis of primary varicose veins. British Journal of Surgery. 2009;96 (11):1231−1242. https://doi.org/10.1002/bjs.6798

5. Ng M. Linkage to the FOXC2 region of chromosome 16 for varicose veins in otherwise healthy, unselected sibling pairs. J Med Genet. 2005;42 (3):235−239. https://doi.org/10.1136/jmg.2004.024075

6. Surendran S, Girijamma A, Nair R et al. Forkhead box C2 promoter Cariant c.-512C>T is associated with increased susceptibility to chronic venous diseases. PLoS ONE. 2014;9 (3):e90682. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0090682

7. Al-Batayneh K, Al Battah R. Genetic variation in the p

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail