Введение

Кокцидиоидомикоз (КМ), долинная лихорадка, также известная как «лихорадка долины Сан-Хоакин» или «ревматизм пустыни», проявляется через 1—3 нед после ингаляции спор грибка диморфные, обитающие в почве, грибы двух видов рода Coccidioides — Coccidioides immitis или Coccidioides posadasii [1]. Хотя их экологические почвенные ниши географически достаточно четко разделены, патогенез и клиника вызываемого ими заболевания не различаются [2]. Грибы растут в почве (и на лабораторных средах) в виде мицелия. Спустя различные интервалы времени мицелий разделяется и продуцирует споры — артроконидии. Тонкие перегородки — хрупкие, и при минимальном действии на почву артроконидии отделяются и становятся легко переносимыми по воздуху, перемещаясь на большие расстояния [3] с возможной их ингаляцией с бессимптомным течением инфекции либо ее отсутствием [4]. В благоприятных условиях споры преобразовываются в сферулы, которые впоследствии изнутри делятся на эндоспоры. При лизисе сферул эндоспоры высвобождаются и также развиваются в сферулы, в результате чего происходит экспоненциальное размножение возбудителя. Исследования взаимодействия возбудителя КМ и хозяина давно являются предметом внимания ученых, но до сих пор эта проблема до конца не изучена. Отмечено, что в сложную реакцию вовлечены звенья как врожденного, так и адаптивного иммунитета.

КМ — грибковая инфекция Западного полушария, характерна для почвы районов с ограниченным количеством осадков [5]. Эндемичные районы обитания Coccidioides immitis — почвы некоторых полупустынных регионов Юго-Запада США (преимущественно, Аризоны и Калифорнии), Coccidioides posadasii — Центральной и Южной Америки. Заболевания людей обусловлены инфицированием грибами при строительстве, сельскохозяйственных работах, археологических раскопках [2] и естественных природных явлениях (землетрясениях, ураганах), что увеличивает риск инфицирования и приводит к крупным вспышкам заболевания [6]. Существует предположение, что резервуаром Coccidioides могут быть грызуны, но о зоонозной передаче человеку не сообщалось [7]. Встречаются единичные сообщения о нереспираторном распространении патогена через трансплантацию или чрескожный перенос [8—11].

Поскольку КМ встречается редко и его клинические признаки неспецифичны, зачастую проявления этой инфекции в виде солитарных легочных узелков в неэндемичных районах ошибочно диагностируются как рак (РЛ) или иное заболевание легкого [10]. Легочная форма КМ варьирует от бессимптомной до острой пневмонии, иногда переходящей в хроническую, часто с такими кожными иммунологическими реакциями, как узловатая эритема, и неспецифическими симптомами в виде утомляемости, кашля, боли в грудной клетке, головной боли, лихорадки [11]. Идентификация Coccidioides spp. в клинических образцах с помощью посева остается «золотым стандартом» для диагностики КМ. Чувствительность гистологического (23—84%) и цитологического (15—75%) исследований сильно варьирует. Как правило, в клинических образцах выявляют гранулематозное воспаление и эндоспорулирующие сферулы [12].

По данным компьютерной томографии (КТ) органов грудной клетки (ОГК) могут выявляться полости, инфильтративные уплотнения, плевральный выпот и милиарные узелки, аналогичные рентгенологической картине при туберкулезе (ТБ) легких, что приводит к ошибочной диагностике случаев, особенно за пределами эндемичных районов [13]. Под маской периферического РЛ пациенты попадают к специалистам инвазивной диагностики торакального профиля (эндоскопистам и торакальным хирургам) [14]. В единичных публикациях, посвященных диагностике КМ, под маской «периферического образования легкого» фокусы поражения, резецировали при торакоскопии или торакотомии, морфологически выявляли гранулематозное воспаление, и только при специальном окрашивании по Гроккоту—Гомори была заподозрена грибковая инфекция [14, 15]. Ни в одном из описываемых случаев стандартные микробиологическое, цитологическое и морфологическое исследования образцов бронхобиопсий не выявили подозрений на КМ [14, 15].

Значимость проблемы КМ за последние 10-летия возросла не только для традиционно эндемичных регионов Америки [13], но и для таких стран, как Австралия, Финляндия, Новая Зеландия, Великобритания, Индия, Япония, что связано с развитием туризма и миграции [16]. Данные факты указывают на объективную возможность завоза на территорию России Coccidioides spp. из эндемичных районов мира и, следовательно, повышение вероятности наблюдения случаев заболеваемости в реальной клинической практике широкого спектра специалистов. Отечественные рекомендации по ведению пациентов с КМ легких отсутствуют. При подготовке статьи в базе данных eLIBRARY.RU были обнаружены единичные русскоязычные публикации, иллюстрирующие клиническую картину и результаты лечения этого заболевания [2, 17—20].

Цель работы — продемонстрировать сложный случай дифференциальной диагностики легочного КМ в условиях противотуберкулезного учреждения, рентгенологически проявляющегося периферическим образованием легкого, ознакомить клиницистов многих специальностей с клинико-лабораторными, компьютерно-томографическими, эндоскопическими и патоморфологическими проявлениями редкого для нашей страны заболевания.

Клинический случай

Анамнез

Пациентка К., 44 года. По образованию врач-дерматовенеролог, в России работала по специальности, не исключен профессиональный контакт с больным туберкулезом, в настоящее время занимается косметологией. Пациентка более 20 лет проживает в США в Аризоне (район эндемичен для гриба Coccidioides immitis). Имеет периодический контакт с бытовыми химическими веществами, курит в течение 24 лет 20 сигарет в сут (ИК = 24 пачка/лет). Жалобы на длительный сухой кашель впервые появились в 2022 г., что стало поводом обращения к врачу в апреле 2022 г., была выполнена КТ ОГК от 01.04.22 (рис. 1, а). Изменения в виде образования в LS₃ расценены как последствия перенесенной респираторной инфекции неясной этиологии. Диагноз КМ верифицирован не был. Дополнительные микробиологические, иммунологические, инвазивные исследования не проводились, предлагали эмпирический курс флуконазола. В связи с отсутствием достоверных данных о генезе образования в легких, пациентка отказалась от предложенного лечения. В связи с нарастанием жалоб (усиление кашля, потеря веса более чем на 7 кг за 1 год, ночная потливость), наличием изменений на КТ ОГК, возможным профессиональным контактом с больными ТБ, пациенткой принято решение о возвращении в Россию для дообследования. В начале февраля 2023 г. пациентка обратилась в противотуберкулезный диспансер (ПТД) по месту жительства в России, где с целью исключения или подтверждения ТБ легких выполнена КТ ОГК, по данным которой в LS₃ сохранялось образование, описанное как «конгломератное с сателлитными очагами» (рис. 1, б, в). При иммунодиагностике результат пробы с аллергеном туберкулезным рекомбинантным (АТР) был отрицательным; микробиологическое и молекулярно-генетическое (МГМ) исследования мокроты с отрицательными результатами в выявлении микобактерий туберкулезного комплекса (МБТК).

Рис. 1. Компьютерные томограммы образования в динамике до и после всех этапов диагностики и лечения.

а — компьютерная томограмма ОГК от 01.04.22: в LS₃ определяется легочный узел размерами 11×8 мм, с единичным сателлитным узелком (сагиттальная проекция); б — компьютерная томограмма ОГК от 10.02.23: конгломератное образование в LS₃ (сагиттальная проекция), размер 12×8 мм; в — это же образование в LS₃ с сателлитными очагами (аксиальное окно); г — компьютерная томограмма ОГК от 05.05.23 (после операции): постоперационные изменения в верхней доле левого легкого (ВДЛЛ), в RS₃, RS₂ появление солидных и субсолидных очагов размерами 6×5 мм; д — компьютерная томограмма ОГК от 07.08.23: постоперационные изменения в ВДЛЛ. В RS₂, RS₃ множество узелков по типу «матового стекла» в том числе с кавитацией; е — компьютерная томограмма ОГК от 22.10.23: стабильные послеоперационные изменения верхней доли левого легкого. Рассасывание ранее выявленных узелков в верхней доле справа.

Рекомендовано выполнение видеобронхоскопии (ВБС) с бронхоальвеолярным лаважом (БАЛ) и комплексом биопсий легочной ткани для верификации диагноза, для чего пациентка обратилась в Центр диагностики и реабилитации заболеваний органов дыхания ФГБНУ «Центральный научно-исследовательский институт туберкулеза» (ЦНИИТ) 13.02.23.

Бронхоскопия. 16.02.23 амбулаторно пациентке в условиях тотальной внутривенной анестезии пропофолом, суксаметонии хлоридом и высокочастотной искусственной вентиляции легких выполнено комплексное бронхологическое исследование в объеме: комбинированной ригидной бронхоскопии (ригидный тубус Karl Storz №11), ВБС высокой четкости (видеобронхоскоп Pentax EB15 J10, видеосистема Pentax DEFINA), навигационной радиальной эндобронхиальной ультрасонографии (рЭБУС, зонд Olympus UM-S2017S, ультразвуковой (УЗ) эндоскопический центр Olympus EU ME1, Япония) с комбинацией биопсий в виде БАЛ и трансбронхиальной криобиопсии легкого (ТБКБ) (рис. 2, а—в).

Рис. 2. Диагностическая навигационная бронхоскопия с трансбронхиальной криобиопсией легкого.

а — эндофотография: устье верхнезонального бронха, радиальный УЗ-мини-зонд проведен в LB³, сонограмма рЭБУС: перибронхиально определяется зона ограниченного дистелектаза легочной ткани гетерогенной структуры в LS₃; б — эндофотография: криозонд 1,1 мм, проведенный в LB³a; в — полученный биоптат из зоны интереса на наконечнике криозонда (послеоперационная фотография); г — микрофотография результатов гистологического исследования криобиоптата: подозрение на гранулематозное воспаление (окраска гематоксилином и эозином, ×100).

Эндоскопическая картина выявила наличие диффузного двустороннего бронхита I степени интенсивности воспаления (рис. 2, а, б).

Навигация рЭБУС. При УЗ-сканировании радиальным минизондом частотой 20 МГц через субсегменты LB₃ на глубине 3,5 см от устья LB³aⁱⁱ после контрастирования БАЛ перибронхиально определяется образование неправильной формы с прерывистыми гиперэхогенными границами, гомогенной структуры, диаметром до 8 мм, достигнуто прилежащее положение зонда (рис. 2, а). Разметка перед биопсией. Заключение: эхо-картина периферического образования LS₃, дренируемого LB³aⁱⁱ. Жидкость БАЛ направлена на МГМ, цитологическое и культуральное исследования. Вторым этапом выполнена эндоскопическая ТБКБ с помощью одноразового криозонда диаметром 1,1 мм (криостанция Erbe Cryo II, Erbe Elektromedizin, Германия) (рис. 2, б). С целью профилактики ятрогенного кровотечения в устье LB3 параллельно гибкому видеобронхоскопу установлен баллон Фогарти 4 Fr (ЗАО «МЕДСИЛ», Россия). Выполнены две серии ТБКБ (экспозиция замораживания 4 и 5 с соответственно). Получены два криобиоптата легочной ткани (рис. 2, в), материал направлен на патоморфологическое исследование. После выполнения ТБКБ кровотечения и других перипроцедурных осложнений не отмечено, общая длительность исследования составила 34 мин.

При гистологическом исследовании криобиоптата выявлено подозрение на гранулематозное воспаление (рис. 2, г), при цитологическом исследовании отмечен макрофагальный тип цитограммы БАЛ, макрофаги содержат включения гемосидерина. В жидкости БАЛ и легочной ткани кислотоустойчивые микобактерии (КУМ) методом ЛЮМ, ДНК МБТК и НТМБ (нетуберкулезных микобактерий) методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) не обнаружены, в автоматической системе ВАСТЕС MGIT 960 рост МБТК и НТМБ не выявлен.

На основании данных анамнеза о возможном контакте с больным ТБ, соответствующей клинико-рентгенологической картины, наличия гранулематозного воспаления в криобиоптате легкого заподозрен туберкулезный генез образования. Установлен диагноз: туберкулема верхней доли левого легкого в фазе инфильтрации. МБТ (–). С целью окончательной этиологической верификации диагноза и получения достоверных данных о ТБ и лекарственной чувствительности (ЛЧ) МБТ рекомендовано проведение лечебно-диагностической операции, для чего 02.03.23 пациентка госпитализирована в 1-е хирургическое отделение ЦНИИТ. В рамках предоперационной подготовки стандартные общеклинические и инструментальные методы исследования патологических изменений органов и систем не выявили.

Хирургическая диагностика. 07.03.23 проведена видеоассистированная торакоскопия (ВАТС) — атипичная резекция S₃ левого легкого с прецизионным удалением очагов в LS_1—2 (рис. 3, а). Длительность операции составила 90 мин, кровопотеря — 20 мл. Дренажи удалены из плевральной полости на 5-е сутки.

Рис. 3. Биопсийный материал хирургической ВАТС-резекции.

а — LS₃ легкого (макропрепарат). Округлое образование размерами до 15 мм в диаметре, на разрезе плотные казеозоподобные массы, окруженные соединительнотканной капсулой толщиной до 2 мм. Сателлитные очаги — плотные организующиеся участки казеозноподобных масс (послеоперационная фотография); б — LS₃ легкого (микропрепарат). Плотный казеозоподобный некроз, заключенный в оформленную соединительнотканную капсулу без клеточной реакции, с лимфоидноклеточной инфильтрацией (микрофотография). Окраска гематоксилином и эозином, ×200.

При гистологическом исследовании удаленной части легкого в срезах субплеврально выявлен относительно крупный очаг уплотненного и неуплотненного казеозоподобного некроза, заключенный в оформленную соединительнотканную капсулу, с незначительной, очаговой, лимфоидноклеточной инфильтрацией по периферии капсулы с мелкими очагами вокруг, имеющими признаки организации. В прилежащей ткани легкого — мелкоочаговый фиброз с единичными увядающими эпителиоидно-макрофагальными гранулемами и округлыми лимфоидноклеточными инфильтратами. При окраске по Цилю—Нильсену КУМ не выявлены. Дано заключение: морфологическая картина туберкулемы легкого в фазе уплотнения с мелкими очагами отсева в фазе организации, без признаков активности туберкулезного процесса (рис. 3, б). При микробиологическом исследовании методом ЛЮМ КУМ не обнаружены, при МГМ (ПЦР в режиме реального времени) ДНК МБТК и НТМБ не обнаружена. Выполнен посев операционного материала на жидкой питательной среде в системе ВАСТЕС MGIT 960 и среде Левенштейна—Йенсена.

На основании гистологической верификации картины, характерной для ТБ, фтизиатром рекомендовано развернуть противотуберкулезную терапию (ПТТ) препаратами первого ряда: HRZE по стандартной схеме с 10.03.23, учитывая отсутствие данных о ЛЧ в операционном материале и БАЛ.

Ранний послеоперационный период (10-й день) осложнился развитием левостороннего экссудативного плеврита (500 мл по данным УЗИ плевральной полости слева), выполнен торакоцентез слева, эвакуировано 450 мл серозно-геморрагического экссудата. Повышенная интраплевральная экссудация успешно купирована курсом противовоспалительной и антибактериальной терапии. Субъективно пациентка отмечала улучшение общего состояния, уменьшение болей в грудной клетке, однако сохранялись подъемы температуры тела в вечерние часы до субфебрильных значений, периодические приступы сухого надсадного кашля. При проведении динамических УЗ-исследований плевральных полостей от 20.03.23, 24.03.23 отмечалось уменьшение свободной жидкости в левом заднем плевральном синусе до 180 мл, 50 мл соответственно. В позднем послеоперационном периоде в общем анализе крови от 22.03.23 отмечалось увеличение скорости оседания эритроцитов до 55 мм/ч. Результаты остальных исследований были в пределах референсных значений.

Через 3 нед после операции на фоне заживления послеоперационной раны, снятия швов пациентка выписана для продолжения лечения в ПТД по месту жительства с диагнозом: очаговый туберкулез легких. Состояние после ВАТС атипичной резекции S₃ левого легкого с прецизионным удалением очагов в S_1—2 от 07.03.23 по поводу туберкулемы. МБТ (–). Рекомендовано продолжение ПТТ в прежнем объеме до получения данных посевов и контрольная КТ ОГК. 25.04.23 были получены данные культурального исследования операционного материала: рост Mycobacterium tuberculosis и НТМБ не выявлен. Контрольная КТ ОГК через 1,5 мес для оценки состояния зоны оперативного вмешательства выявила отрицательную рентгенологическую динамику в виде появления множественных очагов в верхних долях правого и левого легких и неэффективность ПТТ (рис. 1, г).

Появление в раннем послеоперационном периоде серозита, как правило, не характерно для ВАТС атипичных резекций в случае верификации у пациентов отграниченного туберкулезного процесса (туберкулемы), тем более без признаков активности ТБ. Этот факт заставил задуматься об иной этиологии процесса в легком, учитывая иммунокомпетентное состояние пациентки. В связи с отсутствием достоверных микробиологических данных за туберкулез и микобактериоз легких в мокроте, БАЛ и операционный материал, отрицательной реакцией на пробу с АТР, развитием плеврита в зоне операции, отсутствием положительной клинико-рентгенологической динамики на фоне проводимой ПТТ в течение 1,5 мес, длительным проживанием пациентки на территории эндемичной для грибов рода Coccidioides заподозрен КМ легких. Принято решение о повторном гистологическом исследовании операционного материала и криобиоптатов легкого с использованием специальных окрасок на выявление грибковых микроорганизмов.

При окрашивании по Гроккоту (метенамина серебром) и периодической кислотой Шиффа (PAS) операционного материала с дополнительной резкой блоков в очаге казеозоподобного некроза обнаружены единичные незрелые сферулы и эндоспоры округлой формы (рис. 4), сферулы содержат многочисленные эндоспоры гриба Coccidioides immitis (см. рис. 4). Эндоспоры различной зрелости встречаются преимущественно в центральной зоне некроза. Заключение: морфологическая картина КМ легкого (лихорадка долины Сан-Хоакин) с мелкими очагами отсева и организацией. При пересмотре биоптатов легкого, полученных при ТБКБ, эндоспоры и сферулы обнаружены не были.

Рис. 4. Выявление КМ в материале хирургической биопсии после специального окрашивания (микрофотографии).

а — сферула с эндоспорами гриба C. immitis в очаге некроза. Окраска PAS, ×400; б — эндоспоры гриба C. immitis в очаге некроза. Окраска PAS, ×400; в — сферула и эндоспоры гриба C. immitis в очаге некроза. Окраска по Гроккоту, ×400; г — эндоспоры гриба C. immitis в очаге некроза. Окраска по Гроккоту, ×400.

Решением врачебной комиссии (ex consilio) 05.05.23 у пациентки исключен диагноз туберкулеза легких, установлен диагноз «КМ легких. Состояние после ВАТС атипичной резекции S₃ левого легкого с прецизионным удалением очагов в S_1—2 от 07.03.23 по поводу КМ». Рекомендовано прекращение приема ПТТ. Специалистом по лечению глубоких микозов назначена противогрибковая терапия флуконазолом — внутрь по 150 мг 1 раз/сут в течение 3 мес. По возвращении пациентки в США, коррекции противогрибковой терапии, назначенной в России, после визита к инфекционисту не было. При повторной консультации врача-инфекциониста в Аризоне 07.08.23 вследствие нарастающих патологических изменений по данным КТ ОГК от 07.08.23 по сравнению с КТ ОГК от 05.05.23 заподозрена устойчивость возбудителя к флуконазолу, начат курс вориконазола внутрь по 200 мг 2 раза/сут (рис. 1, д). Спустя 3 мес приема вориконазола данные КТ ОГК 22.10.23 показали выраженную положительную динамику (рис. 1, е). Рекомендовано продолжение антимикотической терапии в прежнем объеме в течение последующих 3 мес с дальнейшим динамическим проведением КТ ОГК каждые полгода.

Обсуждение

Представленное нами клиническое наблюдение показывает сложность диагностики КМ в регионах с низкой эндемичностью данного заболевания, к которым относится Россия. Например, во второй по численности населения стране мира — Китае — с 1958 г. зарегистрировано только 47 случаев выявления КМ, причем 59,6% (28/47) из них обнаружены в период с 2010 по 2019 г. [21]. Тем не менее случаи заболевания КМ регистрируются по всему миру, что связано, в первую очередь, с развитием туризма и миграции: большинство лиц, инфицированных грибами рода Coccidioides, заболели случайно при посещении тех стран, где гриб присутствует в почве [16]. Отсутствие специфической клинико-лабораторной картины, наличие характерных для многих заболеваний рентгенологических изменений заставляют врачей заподозрить внебольничную пневмонию, ТБ или онкологическое заболевание у пациентов с КМ. Ошибочно установленный диагноз накладывает фатальный отпечаток на дальнейшую тактику лечения таких больных. Так, В.В. Поповой и соавт. (2018) описан случай КМ легких у пациентки, в течение 1 мес проживающей в Калифорнии, которой по возвращении в Россию на основании жалоб и инфильтративных изменений в легких по данным КТ ОГК был установлен диагноз «внебольничная пневмония». После неэффективного курса антибиотиками широкого спектра в нижней доле правого легкого сформировалось узловое образование с лучистыми контурами, заподозрен периферический РЛ, по поводу чего сразу же выполнена правосторонняя пневмонэктомия. При гистологическом исследовании материала получен мицелий грибов — сферулы, имеющие двойную мембрану и содержащие большое количество эндоспор, что с учетом анамнеза позволило установить диагноз КМ с назначением противогрибковой терапии [17].

Уникальность представленного нами случая у пациентки, длительно проживающей в эндемичном районе по КМ (штат Аризона), подчеркивается тем, что впервые в нашей стране продемонстрирована роль комплексного бронхоскопического исследования с применением ТБКБ (с использованием одноразового криозонда 1,1 мм) в рамках этапной диагностики периферического образования легкого с дальнейшей хирургической верификацией. Проводимая дифференциальная диагностика между туберкулезным, микобактериальным и иным генезом заболевания, была малоинвазивной, а хирургическое вмешательство в представленном случае (атипичная резекция в пределах сегмента легкого) — органосберегающим без ухудшения качества жизни пациентки. Обнаружение в криобиоптате гранулематозного воспаления в сумме с характерной для ТБ клинико-рентгенологической картиной дало основание для постановки диагноза «туберкулема» и проведения лечебно-диагностической операции для окончательной верификации этиологии процесса. Отрицательные результаты МГМ, посевов на МБТК и НТМБ в материале хирургической биопсии, иммунодиагностики (кожная проба с АТР), развитие клиники плеврита в раннем послеоперационном периоде наряду с отрицательной клинико-рентгенологической динамикой на фоне приема ПТТ позволили усомниться в диагнозе при сопоставлении с анамнестическими данными, несмотря на гистологическое подтверждение специфического туберкулезного процесса. Дополнительные окраски (по Грокотту и PAS) операционного материала дали возможность окончательно установить верный диагноз — КМ легких. В литературе существуют сообщения и об обратной «мимикрии» — в исследовании B.E. Ekeng и соавт. (2020) описаны случаи ошибочной диагностики инфекций, в том числе вызванных Coccidioides spp., у пациентов с ТБ легких. Так, среди 80 пациентов с ошибочным диагнозом грибкового поражения, у 5 ВИЧ-негативных пациентов с ТБ легких и отрицательными результатами КУМ/GeneXpert в мокроте ошибочно установлен диагноз КМ и назначена противогрибковая терапия [12].

Заключение

Таким образом, последовательная комплексная диагностика ограниченного поражения легких с исследованием мокроты, материалов бронхоскопической и хирургической биопсии, клиническая интерпретация данных в свете мультидисциплинарного подхода, доскональное изучение анамнеза жизни в сочетании с эндемическими особенностями места проживания позволили верифицировать КМ у пациентки и избежать дальнейшей неадекватной терапии и нежелательных явлений с нею связанных, а также повторных диагностических операций большего объема. В целом в ЦНИИТ этап верификации диагноза занял около 2,5 мес.

Благодарности

Авторы выражают особую благодарность ведущему научному сотруднику Центра диагностики и реабилитации заболеваний органов дыхания ФГБНУ «Центральный научно-исследовательский институт туберкулеза» врачу-эндоскописту к.м.н. И.Ю. Шабалиной за помощь в определении концепции и подготовке статьи, а также признательность руководителю Центра диагностики и реабилитации заболеваний органов дыхания, заместителю директора д.м.н. Н.Л. Карпиной и заведующему отделением эндоскопии, врачу-пульмонологу к.м.н. И.В. Сивокозову за предоставление материалов, вошедших в данную публикацию.

Статья выполнена в рамках темы НИР «Туберкулез и заболевания органов дыхания: современная мультимодальная диагностика и реабилитация при коморбидных состояниях» УН FURE-2022-0013, рег. №122041200022-2.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.