Современные подходы к лечению шизофрении, основанные на принципах доказательной медицины, предполагают в качестве наиболее эффективного и даже облигатного условия успешной терапии применение антипсихотиков (АП) на всем протяжении динамики заболевания, от первых (продромальных) проявлений заболевания до манифестного психоза и далее, вплоть до конечных (резидуальных) состояний [1—4].

Продромальный (доманифестный) этап

Первые признаки заболевания, которые рассматриваются как маркеры высокого риска психоза [5], включают редуцированные (аттенуированные) позитивные, негативные и когнитивные расстройства, транзиторные психозы с ограниченной позитивной симптоматикой шизофренического спектра в сочетании с расстройствами других психопатологических рядов (аффективных, кататонических). Согласно результатам современных исследований, продолжительность нелеченого инициального психоза (duration of untreated period, DUP) соотносится с отдаленным катамнезом шизофрении — чем позднее назначается адекватная психофармакотерапия, тем неблагоприятнее последующая динамика позитивных, негативных и когнитивных расстройств [6, 7].

Накопленные на сегодня сведения позволяют считать такой «превентивный» подход обоснованным и заслуживающим систематического изучения. В ряде клинических исследований получены положительные результаты применения АП на доманифестном этапе шизофрении — значительное снижение риска развития первого психотического эпизода [8, 9], улучшение отдаленного прогноза с сохранением более высокого уровня социально-трудовой адаптации и функционирования [10, 11]. Однако в случаях продромальных расстройств возможности назначения АП могут быть ограничены действующими юридическими нормами применения лекарственных средств по зарегистрированным показаниям и возрастным группам. В качестве предполагаемого решения подобных противоречий можно ориентироваться на рекомендации NICE [12] и EPA [13], которые допускают проведение психофармакотерапии при наличии клинических маркеров риска развития психоза и/или признаков утяжеления симптомов, в первую очередь позитивных.

Манифестный психоз, активное течение и стабилизация заболевания

Основу для рационального подхода к лечению шизофрении обеспечивает современная клинико-биологическая модель заболевания, включая парадигму, согласно которой, позитивные и негативные расстройства рассматриваются как равнозначные «первичные» клинические образования, связанные как с общими, так и с независимыми/параллельными патофизиологическими процессами, а также соучастие иммунных механизмов в динамике и клинических проявлениях заболевания [14]. Эпизоды развернутой психотической симптоматики представляются клиническим выражением активной фазы нейровоспаления и максимально выраженных нарушений в многих нейротрасмиттерных системах, а значит, предполагают полифармакологическое воздействие: наряду с облигатным применением АП включение в схему терапии психотропных средств других классов (анксиолитики и/или антидепрессанты) в зависимости от эффекта АП (аугментация при недостаточной редукции возбуждения и/или депрессивного аффекта соответственно). Кроме того, в качестве обоснованной патогенетической терапии, а также метода преодоления резистентности гипотетически может рассматриваться применение препаратов, воздействующих на нейровоспаление (однако исследования коррекции иммунных нарушений при шизофрении пока не привели к убедительным результатам, в связи с чем данный подход пока не удается реализовать в научно обоснованных рекомендациях [15, 16]).

Взаимодействие негативных и позитивных расстройств на лонгитудинальном уровне определяет пропорцию негативных и позитивных симптомов как на момент назначения терапии, так и в перспективе дальнейшей динамики заболевания. Наиболее «универсальными» представляются атипичные АП (ААП) второго (АПВП; оланзапин, рисперидон, зипразидон и др.) и третьего (АПТП; арипипразол, карипразин, в перспективе брекспипразол) поколения, которые наряду с купированием позитивных симптомов воздействуют как на вторичные, так и на первичные негативные симптомы и повышают уровень социального функционирования [17, 18].

В случаях шизофрении, протекающей с доминированием позитивных симптомов, требуется наибольший антипсихотический эффект. Согласно современным исследованиям, значимых различий между АП в эффективности купирующей терапии психоза не обнаружено, хотя в большинстве сравнений выявляется относительное превосходство 4 ААП (клозапин, оланзапин, рисперидон и амисульприд) как над другими ААП, так и типичными АП (ТАП), включая галоперидол [19, 20]. По мере необходимости привлекаются методики преодоления резистентности: назначение высоких суточных доз, комбинированное применение 2 антипсихотиков с разными механизмами действия и более (например, галоперидол и оланзапин), методы интенсивной нелекарственной биологической терапии (электросудорожная терапия, ЭСТ).

Течение шизофрении с доминированием и утяжелением расстройств негативного круга определяет предпочтительность АП с верифицированными «антинегативными» свойствами — АПТП карипразин, амисульприд, либо некоторые из АПВП (клозапин¹, оланзапин, луразидон и др.) с минимальным уровнем экстрапирамидных симптомов (ЭПС). Возможны комбинации указанных АП с другими медикаментами (антидепрессанты, прокогнитивные средства, иммуномодуляторы), а также нелекарственными методами, такими как транскраниальная магнитная стимуляция (ТМС).

Сбалансированный подход предполагается в случаях шизофрении, протекающей с симультанным развитием процессуальных дименсий, — интенсивная терапия высокими дозами АП, но с преимущественным выбором ААП с оптимальными свойствами для коррекции как позитивных, так и негативных расстройств.

Резистентная к терапии шизофрения

Несмотря на определенный прогресс в разработке и улучшении свойств в рамках уже трех поколений АП, возможности эффективного лечения манифестных и повторных психозов при шизофрении остаются ограниченными. Даже с учетом того, что общепринятый критерий терапевтического ответа (респондеры) на АП относительно низкий и предполагает минимум 20% редукции стартовых баллов PANSS (что редко согласуется с представлением о клинически значимом улучшении) [21, 22], доли респондеров остаются крайне низкими даже при лечении первого эпизода заболевания. Согласно данным многочисленных исследований, неудовлетворительный результат лечения фиксируется у ¹/₅—¹/₃ больных шизофренией с квалификацией так называемой резистентной к терапии шизофрении (РТШ) [22].

Согласно отечественным публикациям, РТШ квалифицируется в случаях недостаточного уменьшения выраженности психопатологической симптоматики в результате терапии как минимум 2 АП различных химических классов (как минимум 1 из них должен быть АПВП) в рекомендуемых терапевтических дозировках на протяжении не менее 6 нед каждым АП [23]. В зарубежных исследованиях в настоящее время наиболее широко используется консенсусная дефиниция РТШ (в отсутствие стандартизованных общепринятых критериев), разработанная Рабочей группой по эффекту и резистентности терапии при психозе (Treatment Response and Resistance in Psychosis (TRRIP) Working Group): по завершении минимум двух курсов разными АП, каждый длительностью не менее 4 нед с назначением АП в суточной дозе, эквивалентной не менее 600 мг хлорпромазина, сохраняются умеренные/тяжелые симптомы и умеренное/тяжелое снижение функционирования [22].

В соответствии с накопленными на сегодня сведениями (хотя и пока крайне ограниченными) предполагается, что в основе резистентности лежит множество различных факторов, констелляция и степень значимости которых требуют дальнейшего уточнения [24].

Сроки развития резистентности

У большинства пациентов с РТШ резистентность формируется уже на этапе манифестации заболевания — до 22,8% среди пациентов с первым психотическим эпизодом [25]. Средняя длительность формирования резистентности от начала шизофрении оценивается в 5 лет [26]. Соответственно, вероятность снижения эффективности терапии после хорошего эффекта лечения первого эпизода варьирует от 16 до 30% [22, 27]. Кроме того, примерно 20—30% пациентов, получающих инъекционные АП пролонгированного действия, обнаруживают резистентность после хорошего эффекта инициальной терапии [28—30].

Преодоление резистентности

Наиболее убедительные доказательства эффективности при РТШ получены в исследованиях клозапина, включая редукцию устойчивых к другим препаратам позитивных симптомов, а также снижение риска госпитализации и уровня смертности [27, 31, 32]. Соответственно, в случаях РТШ препаратом первого выбора считается клозапин (в дозах 100—900 мг/сут) [23].

Наряду с клозапином (наиболее изученным при РТШ) преодоление резистентности возможно с помощью других АП, при этом более предпочтительными являются АПВП. Согласно результатам метаанализа [24], при замене на АПВП доля пациентов со значимым терапевтическим эффектом достигает 41,5% против 25% при переводе на классические нейролептики. Среди АПВП (кроме клозапина) эффективность при РТШ предварительно верифицирована для оланзапина, рисперидона, зипрасидона, причем наиболее высокие результаты, по некоторым данным, немного превосходящие эффект клозапина, зафиксированы при замене на оланзапин [33, 34]. Также получены данные о значимой редукции устойчивых к терапии разными АП позитивных и негативных симптомов после замены на АПТП карипразин [35]. В свою очередь замена на традиционные нейролептики была значительно менее эффективной при использовании галоперидола и (с наихудшими результатами) хлорпромазина [34].

Стратегии в случае неэффективности замены на клозапин или другие АП предполагают расширение спектра и увеличение интенсивности психофармакотерапии и привлечение других методов биологической терапии шизофрении: комбинация 2 антипсихотиков и более; присоединение к АП антидепрессантов, нормотимиков с учетом ключевых симптомов; сочетание АП с ЭСТ или ТМС (хотя доказательства эффективности данных стратегий ограничены) [36].

Подтверждением целесообразности сочетанного применения разных АП служат результаты анализа 5 доступных (на время анализа) рандомизированных клинических исследований (РКИ) разной длительности, направленного на оценку эффективности комбинированного применения АП [37]. Авторами установлено, что снижение количества АП (т.е. попытка редукции полифармакотерапии) приводит к возрастанию риска обострения симптоматики, верифицированного повышением частоты выбывания из исследования по причине недостаточной эффективности. Более того, отдельный интерес представляют данные о том, что редукция полифармакотерапии не сопровождалась улучшением показателей переносимости как в целом (выбывание из-за побочных эффектов), так и по отдельным параметрам (ЭПС, прибавка в весе, когнитивные нарушения и пр.).

Касаясь отдельных комбинаций, следует отметить, что выбор препаратов в наиболее успешных сочетаниях согласуется с положениями о рациональном подборе препаратов с разными механизмами действия. В исследовании получены доказательства эффективности комбинированного применения некоторых АП в снижении риска повторной госпитализации больных шизофренией [38]. Сочетание клозапина с арипипразолом обеспечивало снижение риска повторных госпитализаций и улучшение прогноза в сравнении с монотерапией клозапином, которая оценивается как наиболее эффективная среди всех вариантов монотерапии. Предполагается, что такой результат связан с одним из трех механизмов [39]: сочетание 2 АП обеспечивает более высокий уровень D2-связывания и блокады, что повышает эффективность; редукция побочных эффектов с улучшением переносимости, например связанное с добавлением арипипразола снижение веса и уровней пролактина (эффект, наблюдаемый при добавлении арипипразола к другим D2-антагонистам) [40]; дополнительные клинические эффекты за счет воздействия на другие рецепторы второго АП. Очевидно, что каждый из этих эффектов не является единственно возможным в каждом конкретном случае, поэтому необходимы дальнейшие исследования полезных эффектов полифармакотерапии АП.

Терапия кататонических расстройств при шизофрении

История лечения кататонических расстройств берет начало еще в XIX веке и отражает естественную динамику в клинических подходах параллельно разработке и совершенствованию как медикаментозных, так и нелекарственных методов биологической терапии. В настоящее время в связи с новой транснозологической парадигмой кататонических расстройств (DSM-5, проект МКБ-11) базисные подходы и методы коррекции кататонии существенно изменились: препаратами выбора при всех нозологиях, кроме шизофрении, рассматриваются производные бензодиазепина [41]. Однако возможности данного подхода при терапии кататонии, выступающей в рамках шизофрении, представляются крайне ограниченными, в том числе в случаях так называемой острой кататонии, развивающейся при шизофренических психозах [42, 43]. Данные по применению бензодиазепинов для коррекции так называемой хронической кататонии при шизофрении ограничены единственной (из доступных на сегодня) публикацией, в которой не обнаружено признаков терапевтического эффекта лоразепама в дозе 6 мг/сут [44].

Сведения о терапевтических возможностях АП в коррекции эндогенно-процессуальной хронической кататонии остаются противоречивыми. Превалируют сообщения о потенциальной пользе АП (купирование «злокачественной»/фебрильной кататонии и острого кататонического возбуждения, предотвращение хронификации кататонии после приступов онейроидной кататонии) [45—47]. Наряду с этим приводятся данные о недостаточной эффективности и даже риске утяжеления кататонии при использовании АП [48, 49].

Соответственно, предполагается, что в лечении подострых и хронических кататонических расстройств при шизофрении и расстройствах шизофренического спектра следует ограничивать использование классических нейролептиков и назначать АПВП либо (как исключение) ТАП сульпирид, применение которых считается наиболее обоснованным и безопасным [23].

В ряду перспективных методов фармакологической коррекции кататонии при шизофрении могут рассматриваться АПТП, сочетающие высокий аффинитет к дофаминовым рецепторам с механизмом парциального D2/D3-агонизма. Эта рекомендация основана на положительных результатах применения в терапии кататонии при шизофрении первого АПТП арипипразола [50]. Подтверждением обоснованности и эффективности такого подхода также служат результаты специального исследования терапии хронической непсихотической кататонии при шизофрении с учетом клинической дифференциации кататонических феноменов на гиперкинетическую и стереотипную кататонию [41]. Авторами исследования показано, что результаты терапии персистирующих кататонических феноменов демонстрируют значительную гетерогенность клинического ответа на лечение в зависимости от психопатологических особенностей психомоторных нарушений. Препараты бензодиазепинового ряда могут быть эффективны при хронической кататонии (в противоположность данным цитированного выше исследования G. Ungvari и соавт. [44]), но только в случаях паракинетической кататонии. Однако и у данных больных в силу сопутствующих эндогенно-процессуальных факторов облигатным условием является добавление к препаратам бензодиазепинового ряда антипсихотиков.

Пациенты со стереотипной кататонией обнаруживают проявления резистентности к лечению бензодиазепинами, а также неудовлетворительную эффективность и переносимость ТАП в виде частных проявлений экстрапирамидных расстройств. Обоснованным и эффективным при стереотипной кататонии является сочетание АПТП (карипразин) и АПВП с верифицированной низкой распространенностью двигательных побочных явлений (кветиапин, оланзапин).

Применение ЭСТ считается эффективным методом лечения состояний с преобладанием острой психопатологической симптоматики, при манифестной кататонии некоторые авторы сообщают о 100% доле респондеров [51—53]. Вместе с тем в последние годы опубликованы данные целого ряда исследований, подтверждающие обоснованность использования ЭСТ в качестве средства «второго ряда» — вслед за бензодиазепинами — для лечения кататонических проявлений различного генеза, не обнаруживающих признаков острого возбуждения. Применение ЭСТ признается безопасным методом лечения этой группы кататонических расстройств. Необходимо, однако, подчеркнуть, что результативность ЭСТ при хронических кататонических состояниях в рамках эндогенно-процессуальной патологии представляется спорной.

Терапия негативных симптомов шизофрении

В основе методики терапии шизофрении с преобладанием негативных расстройств — приоритетность выбора антипсихотиков новых поколений, обладающих широкими спектрами фармакологического воздействия, аугментация их эффекта в случае необходимости психотропными средствами других классов (с разными механизмами действия), а также использование нелекарственных методов терапии (биологические, психотерапия) [54]. В ряду АП в первую очередь показан АПТП карипразин, начиная с минимальной терапевтической дозы 1,5 мг/сут и далее в зависимости от эффекта вплоть до максимальных 6 мг/сут. Приоритетность выбора карипразина согласуется с современными рекомендациями по терапии шизофрении с преобладающими негативными симптомами, основанными на верифицированном эффекте редукции ядерных негативных симптомов в соответствии с современной методологией [18, 55]. Карипразин может использоваться как в качестве стартового антипсихотика, так и на замену предыдущего АП при недостаточной эффективности в отношении негативных расстройств. При этом, согласно собственным наблюдениям, признаки активирующего эффекта препарата (повышение социальной коммуникации, ослабление эмоциональной отгороженности) могут проявляться с первых дней терапии наряду с коррекцией сопутствующих депрессивных и когнитивных расстройств [56]. В основе антинегативного (в совокупности с прокогнитивным и антидепрессивным) действия карипразина рассматривается парциальный агонизм к D3- и в меньшей степени к D2-рецепторам дофамина в префронтальной коре в сочетании с взаимодействием с серотониновыми (5-HT1A, 5-HT2A, 5-HT2B, 5-HT2C и 5-HT7) рецепторами [57—59]. Наряду с карипразином возможно применение другого АПТП, арипипразола, в наибольшей степени проявляющего активирующие эффекты в малых дозах (5—10 мг/сут)². Теоретически последний из АПТП, брекспипразол, также может обладать сходными свойствами, однако опыт его клинического применения пока ограничен.

Среди АПВП показано назначение амисульприда в малых дозах (50—300 мг/сут)³, который указывается в качестве препарата второго выбора (после карипразина) для купирования стойких доминирующих негативных симптомов [18]. Другие АПВП, начиная с клозапина, также обнаруживают значительно более широкие профили клинической эффективности при шизофрении, включая не только негативные, но и позитивные, депрессивные и когнитивные симптомы [21, 60]. Однако в свете пересмотра методологии выполненных исследований способность АПВП воздействовать на первичные негативные симптомы в настоящее время подвергается сомнению в связи с тем, что доказательная база ограничивается результатами регистрационных исследований в условиях терапии острых психотических состояний [61, 62].

Согласно сформировавшимся на сегодня представлениям, ТАП не способны воздействовать на ядерные негативные симптомы и даже могут (вследствие блокады D2-рецепторов) усугублять их за счет побочных эффектов (нейролепсия, ЭПС, акинезии) [62]. Тем не менее отдельные представители типичных нейролептиков, обладающие так называемыми активирующими свойствами в малых (ниже собственно антипсихотических) дозах, включая сульпирид (50—600 мг/сут), флупентиксол (до 5 мг/сут), могут с успехом применяться для коррекции негативных расстройств в случаях плохой переносимости или недоступности рекомендуемых АП новых поколений.

Одним из современных направлений в оптимизации терапии негативных расстройств при шизофрении предусматривается аугментация АП лекарственными средствами других фармакологических классов, а также сопутствующее применение нелекарственных методов биологической терапии (ТМС). В ряду перспективных (но еще не подтвержденных для рутинного применения в практике) подходов рассматриваются: антидепрессанты разных классов (флуоксетин, тразодон, миансерин, миртазапин ритансерин); психостимуляторы: амфетамины, «атипичные» психостимуляторы (модафинил, армодафинил).

Терапия шизофрении в детском возрасте

Фармакотерапия шизофрении у детей и подростков базируется на общих принципах лечения этого заболевания у взрослых, но имеет ряд значимых возрастных особенностей: вариабельность физиологических показателей; атипичность психопатологических синдромов (транзиторность, полиморфизм, рудиментарность); нозологический изоморфизм (сходство симптоматики при разных заболеваниях); юридические аспекты. Несмотря на многолетнее успешное применение большинства АП в детском возрасте, существуют возрастные ограничения при их назначении. В настоящее время в соответствии с Распоряжением Правительства РФ №1180-р от 16.05.22 «Перечень заболеваний, при которых допускается применение лекарственного препарата вне инструкции по его применению, в том числе у детей», вступившим в силу с 29 июня 2022 г., применение препаратов «off-label» в детской психиатрии стало правомочным. При выборе препарата в соответствии с законами РФ следует основываться на рекомендациях фирм-производителей, но также руководствоваться клиническими рекомендациями Минздрава России, результатами клинических исследований и современными подходами к психофармакотерапии (см. таблицу).

Антипсихотики, допустимые в РФ для лечения шизофрении в детском возрасте согласно действующим инструкциям и клиническим рекомендациям, утвержденным Минздравом России

Хотя большинство ТАП разрешено к применению в детском и подростковом возрасте, спектр их клинической эффективности ограничивается позитивной симптоматикой, а целесообразность применения — относительно кратковременными курсами купирующей терапии развернутых психотических расстройств [63].

Назначение АПВП (оланзапин, рисперидон и др.) позволяет добиться не только повышения качества ремиссий, но и улучшения социальных исходов, однако их выбор ограничен как профилями переносимости/безопасности (метаболические и нейроэндокринные нарушения могут быть неприемлемы в период активного роста), так и юридическими аспектами (см. таблицу).

В наибольшей степени современным критериям выбора — мультимодальный профиль эффективности и благоприятный профиль переносимости — соответствуют АПТП (арипипразол, луразидон, карипразин) [64, 65]. Однако только у луразидона были изучены эффективность и безопасность применения в детском возрасте в РКИ [66], и этот препарат официально разрешен для лечения шизофрении у детей с 13 лет, а биполярного аффективного расстройства с 10 лет.

Наряду с АП целесообразно применение наиболее безопасных антидепрессантов в случаях выраженного депрессивного аффекта, а также ноотропной терапии на этапе стабилизации заболевания.

В большинстве случаев в младшем возрасте терапия начинается с наиболее безопасного АП (сульпирид, тиоридазин, луразидон, а также «off-label» арипипразол, кветиапин), доза которого подбирается индивидуально. При отсутствии эффекта показана замена на более иницизивный АП, но с учетом риска побочных эффектов (галоперидол, трифлуоперазин, оланзапин, рисперидон) далее возможна аугментация вторым АП другого класса (сочетание галоперидола с оланзапином, рисперидона с арипипразолом).

По мере редукции психоза доза АП снижается, возможна замена на АП, более подходящий для длительной терапии (благоприятный профиль переносимости, способность редуцировать негативные симптомы, улучшать когнитивные функции), — луразидон, амисульприд, арипипразол, карипразин.

Заключение

Таким образом, установлены клинические маркеры определения оптимальной тактики лечения в зависимости от синдромальных особенностей и стереотипа течения шизофрении, возможности обоснованной комбинированной терапии препаратами разных фармакологических классов. Представлена специфика лечения шизофрении в детском/подростковом возрасте и у взрослых, включая основные принципы выбора классов препаратов, суточных доз и тактики лекарственной терапии.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

¹ Согласно действующей инструкции, в РФ клозапин разрешен только как препарат второго выбора (замена предыдущего антипсихотика).

²Антинегативный эффект арипипразола пока не подтвержден в соответствующих исследованиях.

³ Хотя в инструкции амисульприда негативные симптомы зафиксированы в качестве отдельного показания, его эффективность в отношении ядерных негативных симптомов не признается полностью доказанной в связи с недостатками методологии соответствующих исследований препарата [Krause M. et al, 2018].