Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Шадрина А.С.

Институт химической биологии и фундаментальной медицины СО РАН, Новосибирск, Россия;
Новосибирский национальный исследовательский государственный университет, Новосибирск, Россия

Золотухин И.А.

ФГБОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, Москва, Россия

Филипенко М.Л.

ФГБУН «Институт химической биологии и фундаментальной медицины» СО РАН, Новосибирск, Россия;
ФГБОУ ВО Новосибирский национальный исследовательский государственный университет, Новосибирск, Россия

Молекулярные механизмы развития варикозной болезни нижних конечностей

Авторы:

Шадрина А.С., Золотухин И.А., Филипенко М.Л.

Подробнее об авторах

Журнал: Флебология. 2017;11(2): 71‑75

Просмотров: 910

Загрузок: 35

Как цитировать:

Шадрина А.С., Золотухин И.А., Филипенко М.Л. Молекулярные механизмы развития варикозной болезни нижних конечностей. Флебология. 2017;11(2):71‑75.
Shadrina AS, Zolotukhin IA, Filipenko ML. Molecular Mechanisms Underlying the Development of Varicose Veins of Low Extremities. Flebologiya. 2017;11(2):71‑75. (In Russ.).
https://doi.org/10.17116/flebo201711271-75

?>

Варикозная болезнь нижних конечностей (ВБНК) является самой распространенной патологией периферических сосудов. Заболевание характеризуется первичной варикозной трансформацией подкожных вен с развитием синдрома хронической венозной недостаточности [1]. Внешне ВБНК проявляется наличием расширенных извитых вен в виде узловатых бугорков под кожей. Cо временем развивается отек, на поздних стадиях присоединяется гиперпигментация, липодерматосклероз и трофические язвы. Морфологические изменения вен при ВБНК представлены чередованием зон атрофии и гипертрофии и затрагивают все три анатомических слоя сосуда. В атрофированных сегментах снижено количество клеточных элементов, компонентов внеклеточного матрикса и питающих сосудов, в то время как в участках гипертрофии наблюдается обратная картина [2]. Гипертрофия интимы происходит за счет инфильтрации гладкомышечных клеток и депонирования коллагена. Помимо этих изменений, может нарушаться непрерывность эндотелиальной выстилки вследствие повреждения и десквамации клеток [2—4]. В гипертрофированной средней оболочке наблюдаются пролиферация и дедифференцировка гладкомышечных клеток и окружение их большим количеством внеклеточного матрикса. При этом пространственная организация мышечных пучков и коллагеновых волокон грубо нарушена [2, 5, 6]. Отмечается увеличение числа питающих сосудов и скопление вокруг них тучных клеток [2]. В адвентициальной оболочке увеличено число фибробластов и гладкомышечных клеток и, как и в других гипертрофированных оболочках, нарушена архитектоника коллагеновых волокон [4, 5, 7]. В стенке варикозно-измененных вен и паравазальной клетчатке может выявляться мелкоочаговая лимфоидная инфильтрация [8]. Часто обнаруживаются фрагментация эластических волокон и разрушение эластической мембраны, а также снижение общего содержания эластина [5, 9, 10]. Нарушен баланс синтеза коллагена: продукция коллагена I типа, ответственного за механическую прочность и ригидность, повышена, в то время как продукция коллагена III типа, придающего ткани эластичность, напротив, снижена, что приводит к ослаблению стенки вены и создает условия для пространственной деформации [5, 10]. Исследование протеома варикозных вен показало, что, помимо избыточной наработки коллагена I типа, снижается количество коллагенсвязывающих белков и малых лейцин-богатых протеогликанов, необходимых для сборки и правильного расположения коллагеновых волокон [11]. Изменено соотношение и других компонентов внеклеточного матрикса, в том числе ламининов, аггрекана и фибронектина [5, 11].

Механизм развития ВБНК в настоящее время до конца не понятен. Установлено, что важную роль в патогенезе ВБНК и ее осложнениях играют изменения гемодинамики, возникающие вследствие нарушения венозного оттока. Снижение ламинарной скорости кровотока и застой крови уменьшают касательное напряжение и вызывают перерастяжение стенки сосуда. Эти изменения, а также связанная с ними гипоксия способны запустить каскад биохимических процессов, способствующих варикозной трансформации [5, 10, 12]. При этом снижение тонуса вен способствует венозному стазу, а стаз, в свою очередь, провоцирует дальнейшую деформацию сосуда — явление порочного круга, где нарушения взаимно усугубляют друг друга. Ранее считалось, что основой патологического цикла является недостаточность венозных клапанов и рефлюкс. Тем не менее данные ультразвуковых и гистологических исследований опровергли эти представления. Дефекты клапанов действительно могут в некоторых случаях предшествовать развитию ВБНК, но, как правило, эта патология вторична по отношению к изменениям в венозной стенке [5, 7, 10]. Встает вопрос, каким образом возникают эти изменения, поскольку на начальных этапах заболевания венозный отток может быть еще не нарушен. Вычленить инициирующее событие — трудная задача, так как к моменту клинических проявлений ВБНК стенка вены уже изменена. Возможно, варикозная трансформация является патологическим ответом на естественные нагрузки — например, перепад давления при подъеме из положения лежа. Сниженная способность противостоять стрессовым воздействиям может быть обусловлена генетическими факторами, вклад которых в развитие ВБНК не вызывает сомнений [13]. В пользу этой теории свидетельствует, что внешними факторами риска ВБНК являются состояния, способствующие снижению оттока венозной крови либо влияющие на состав соединительной ткани, — беременность, ожирение, пожилой возраст, малоподвижный образ жизни, продолжительные статические нагрузки в вертикальном положении и др. [10]. Таким образом, сочетанное влияние внешних провоцирующих факторов и генетических особенностей может с течением времени приводить к состоянию, при котором нарушения гемодинамики носят уже хронический характер. Тем не менее это лишь одна из теорий. Не исключено, что первичные изменения в стенке сосуда вызваны каким-то внутренним процессом, который еще предстоит установить.

Ниже будут рассмотрены механизмы влияния гемодинамических нарушений на патологические процессы, наблюдаемые при варикозной трансформации (см. рисунок).

Предполагаемый цикл патологических изменений при варикозной трансформации. АФК — активные формы кислорода.

Растяжение венозной стенки и генная экспрессия. В ответ на хроническую деформацию сосудистой стенки и застой крови в ее клетках происходит индукция экспрессии широкого спектра генов, ответственных за клеточную пролиферацию, апоптоз и миграцию, регуляцию тонуса сосудов, деградацию и реорганизацию внеклеточного матрикса, воспаление, ангиогенез и другие процессы [14]. Путей индукции несколько. Во-первых, напряжение стенки вен улавливается механосенсорными механизмами (межклеточные контакты, сайты адгезии, интегрины, ионные каналы, рецепторные тирозинкиназы), которые активируют внутриклеточные пути сигнальной трансдукции, такие как PI3K-Akt и MAPK-ERK. Во-вторых, растяжение сосуда активирует ферментный комплекс NADPH-оксидазу на мембранах эндотелиальных и гладкомышечных клеток, что приводит к генерации активных форм кислорода, которые также являются индукторами путей передачи сигнала внутри клетки. В-третьих, застой крови вызывает гипоксию, способную активировать специфические факторы транскрипции. В конечном итоге эти события запускают работу ключевых транскрипционных факторов — AP-1, HIF-1α, HIF-2α, NF-κB и др., под контролем которых находятся десятки генов [12, 14, 15]. В частности, к таким генам относятся гены матриксных металлопротеиназ (MMP), ответственных за протеолиз компонентов внеклеточного матрикса — коллагена, эластина, протеогликанов, фибронектина, ламинина и других белков, а также их тканевые ингибиторы (TIMP). Нарушение баланса их активности провоцирует нарушение гомеостаза внеклеточного матрикса и морфологические изменения венозной стенки. В ряде исследований выявлено увеличение экспрессии MMP-1, MMP-2, MMP-3, MMP-7, MMP-9, TIMP-1 и TIMP-3 в стенке варикозных вен по сравнению с нормальной венозной стенкой [10, 16]. В то же время в других работах эта взаимосвязь не подтвердилась, что может быть связано с разной локализацией изучаемых сегментов вен. Другая группа генов — гены провоспалительных цитокинов и хемокинов, стимулирущих пролиферацию и дифференцировку B- и T-лимфоцитов (интерлейкин (IL)-6 и IL-12) и привлекающих в очаг воспаления моноциты/макрофаги, нейтрофилы, эозинофилы, базофилы и лимфоциты (IL-8 и MCP-1) [17—19]. Белок-хемоаттрактант MCP-1 также способен стимулировать пролиферацию гладкомышечных клеток [20]. Еще один пример активируемых генов — ген фактора роста эндотелия сосудов (VEGF-A), экспрессия которого регулируется транскрипционными факторами AP-1 и HIF-1α. VEGF-A стимулирует экспрессию эндотелиоцитами адгезионных молекул ICAM-1, VCAM-1 и E-селектина, которые опосредуют связывание лейкоцитов с эндотелием и способствуют их проникновению в ткань [21]. Повышенное содержание VEGF-A в плазме у пациентов с ВБНК показано в исследованиях [19, 22, 23]. Эффекты этого фактора многообразны: помимо индукции синтеза адгезионных молекул VEGF-A является мощным митогеном для эндотелиальных клеток, увеличивает проницаемость сосудов [24] и регулирует экспрессию MMP и TIMP [25].

Повреждение и активация эндотелия. Особую роль в развитии ВБНК играют изменения, происходящие в эндотелиальных клетках в ответ на повреждающее действие активных форм кислорода и гипоксии. В клетках происходит стимуляция экспрессии генов вышеупомянутых молекул ICAM-1, VCAM-1 и E-селектина и их экспозиция на клеточной поверхности, провоцируя развитие воспаления. Мигрирующие сквозь стенку сосуда лейкоциты и другие клетки иммунной системы выделяют провоспалительные цитокины, а также новые порции активных форм кислорода и ММР [5, 10]. Оксидативный стресс повреждает стенку и клапаны вен, что может в конечном итоге приводить к рефлюксу и усугублять гемодинамические нарушения [26]. Хроническое воспаление лежит в основе прогрессии заболевания и возникновения трофических изменений.

Активированный эндотелий кроме адгезионных молекул выделяет ряд ростовых факторов (тромбоцитарный фактор роста PDGF и фактор роста фибробластов bFGF), стимулирующих пролиферацию и миграцию гладкомышечных клеток, а также переключение их фенотипа с сократительного на секреторный [5, 10]. Миоциты продуцируют большие количества внеклеточного матрикса и других белков, делятся и мигрируют из средней оболочки в интиму, вызывая морфологические и функциональные изменения венозной стенки.

Повреждение эндотелиальных клеток сказывается также на балансе продуцируемых ими вазоконстрикторов и вазодилататоров. В стенке варикозно- измененных вен снижено содержание рецепторов к эндотелину-1 и эндотелину-В, простациклину и ангиотензину II, что может ослаблять сократительную способность сосудов [5, 10].

Cкорость кровотока и синтез оксида азота (NO). Еще один эффект нарушения функции эндотелия связан с уменьшением касательного напряжения. В норме при достаточной скорости кровотока касательное напряжение стимулирует экспрессию и активацию эндотелиальной синтазы оксида азота (eNOS) и продукцию сигнальной молекулы NO. eNOS ингибирует пролиферацию гладкомышечных клеток, способствует их релаксации и обладает противовоспалительными свойствами [12]. Соответственно снижение активности eNOS в участках замедленного тока крови препятствует выработке NO и реализации его эффектов.

Таким образом, основные последствия нарушения гемодинамики в венах — индукция биохимических путей, ответственных за пролиферацию и миграцию клеток, ремоделинг внеклеточного матрикса, регуляцию сосудистого тонуса и воспаление.

В недавно опубликованном исследовании обнаружен еще один сигнальный путь, ассоциированный с варикозной трансформацией, — FOXC2-Dll4-Notch-Hey2 [4]. FOXC2 (forkhead box C2) — фактор транскрипции семейства forkhead, играющий важную роль в эмбриональном развитии кровеносных и лимфатических сосудов, необходимый для формирования венозных клапанов, а также участвующий в процессах ангио- и лимфангиогенеза в постнатальный период. FOXC2 контролирует экспрессию различных генов, в том числе гена артериального маркера Dll4 (Delta-like ligand 4). Dll4 является лигандом для фактора Notch. Взаимодействие этих двух белков высвобождает внутриклеточный домен Notch, который проникает в ядро клетки и активирует экспрессию гена транскрипционного фактора Hey2. Индукция пути Dll4-Notch-Hey2 является пролиферативным сигналом для гладкомышечных клеток. В стенке варикозных вен продукция FOXC2 и артериальных маркеров Dll4 и Hey2 увеличена [4, 27]. Показана также экспрессия эфрина B2, который в норме нарабатывается только в эндотелии артерий. Синтез венозных маркеров COUP-TFII и эфрина B4, напротив, снижен. Возможно, такая «артериализация» вен тоже является ответом на гемодинамические изменения и растяжение венозных стенок. Это еще предстоит выяснить в дальнейших исследованиях.

ВБНК — мультифакториальная патология, формирование которой является результатом совместного действия генетических факторов и факторов окружающей среды и образа жизни. Основа развития ВБНК — порочный круг, где патоморфологические изменения венозной стенки и клапанов являются и причиной, и следствием гемодинамических нарушений. Хроническое растяжение стенок вен, снижение скорости кровотока и гипоксия запускают каскад взаимосвязанных событий, изменяющих экспрессию генов в клетках сосудистой стенки и вызывающих повреждение эндотелия. Эндотелиальные клетки утрачивают свою регуляторную функцию, выделяют несбалансированные количества вазоактивных соединений и факторов роста и провоцируют развитие воспалительных реакций. Гладкомышечные клетки меняют фенотип с сократительного на секреторный, пролиферируют, мигрируют в соседние оболочки и активно продуцируют внеклеточный матрикс. Дисбаланс синтеза ферментов ремоделинга и белков, ответственных за упорядочивание элементов внеклеточного матрикса, приводит к нарушению его организации и изменяет свойства венозных стенок. Недавние исследования предполагают участие в патогенезе ВБНК внутриклеточного сигнального пути FOXC2-Dll4-Notch-Hey2, характерного для артерий, индукция которого, возможно, является одной из причин гипертрофии и гиперплазии гладкомышечных клеток.

Работа выполнена при финансовой поддержке Российского научного фонда (грант № 14−15−00734, тема: «Поиск генов, вовлеченных в патогенез варикозной болезни вен»), а также Сибирского отделения РАН (проект комплексной программы СО РАН, №II.2П/VI.62−5 (0309−2015−0028), тема: «Изучение роли системы ремоделирования внеклеточного матрикса и ее взаимодействия с гладкомышечными клетками в патогенезе варикозной болезни вен»).

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail