Введение

В структуре «острого живота» больные с острым панкреатитом (ОП) составляют почти 35%. Течение ОП у 15—30% больных осложняется панкреонекрозом, инфицирование очагов некроза развивается в 40—70% случаев [1, 2]. В основе развития ОП лежат деструктивные процессы в поджелудочной железе (ПЖ) с последовательно сменяющимися фазами воспаления и репарации с возможным развитием некроза ПЖ и поражением окружающих тканей и отдаленных органов и систем. Ведущая роль в патогенезе токсемии при ОП принадлежит ферментам ПЖ, которые активируют калликреин-кининовую систему и запускают каскадную реакцию, приводящую к поражению органов-мишеней: печени, легких, почек, сердца, мозга, кишечника с развитием синдром «взаимного отягощения» [3, 4]. Послеоперационная летальность при инфицированном панкреонекрозе достигает 35—40% [5, 6]. ОП в 70% случаев развивается у лиц трудоспособного возраста. У 73% больных, перенесших панкреонекроз, отмечается стойкая утрата трудоспособности, что придает проблеме социальную и экономическую значимость [7, 8].

В настоящее время достигнут максимум возможностей в лечении осложнений ОП, результаты лечения больных с панкреонекрозом не удается улучшить в течение длительного времени, поэтому необходимо применение новых технологий. В известных схемах патогенеза ОП ведущая роль отводится гипертензии протоковой системы ПЖ, которая служит одним из пусковых механизмов развития ОП, а также фактором прогрессирования и перехода воспалительно-некротического процесса на забрюшинную клетчатку и брюшную полость с развитием системных и генерализованных реакций [9]. В дальнейшем развитие ОП происходит по общим хирургическим законам вне зависимости от этиологии панкреатита, соответственно и патогенетическое лечение должно быть направлено на коррекцию протоковой гипертензии, для чего в схему лечения включают эндоскопическую папиллосфинктеротомию, вирсунготомию, реканализацию и стентирование главного (вирсунгова) протока ПЖ.

В последние годы в отечественной и зарубежной медицинской литературе множество публикаций посвящено применению стентирования гласного протока ПЖ при ОП. Большинство исследований указывают на высокую эффективность применения этого метода [10—17], но у исследователей нет единой концепции применения указанной технологии при ОП. Кроме того, встречаются исследования с сомнительными результатами, в которых авторы не наблюдают клинически значимого улучшения результатов [18, 19].

Цель исследования: улучшение результатов лечения больных с тяжелым течением ОП любой этиологии путем включения в схему лечения эндоскопической интрадуоденальной коррекции нарушения оттока секрета ПЖ (эндоскопической папиллосфинктеротомии, вирсунготомии, реканализации и стентирования вирсунгова протока).

Материал и методы

Проведен ретроспективный анализ лечения 99 больных с тяжелым течением ОП различной этиологии, осложненного панкреонекрозом. Для определения эффективности включения в программу лечения методов эндоскопической интрадуоденальной коррекции нарушения оттока секрета ПЖ выделено две группы больных. Первая (основная) ретроспективная группа из 47 больных получала лечение согласно национальным клиническим рекомендациям, которое дополнялось применением эндоскопической интрадуоденальной коррекции нарушения оттока секрета ПЖ. В качестве методов, восстанавливающих отток секрета ПЖ у 23 пациентов выполнены эндоскопическая папиллосфинктеротомия и вирсунготомия без стентирования главного протока ПЖ. Еще у 24 больных выполнены эндоскопическая папиллосфинктеротомия, вирсунготомия и стентирование главного протока ПЖ панкреатическими стентами диаметром 5—7 Fr. В группе со стентированием главного протока ПЖ у 9 пациентов был установлен «короткий» панкреатический стент длиной менее 30 мм и у 15 пациентов «длинный» панкреатический стент длиной от 60 до 155 мм. Выбор длины и диаметра применяемых панкреатических стентов осуществляли в зависимости от клинической ситуации. Все эндоскопические вмешательства выполнены в условиях интубационного наркоза в период с 2005 по 2021 г. После 2021 г. в связи с хорошими результатами применение методов эндоскопической интрадуоденальной коррекции нарушения оттока секрета ПЖ продолжается по настоящее время.

Вторая (контрольная) ретроспективная группа включала 52 пациента с тяжелым течением ОП различной этиологии, которые также получали лечение согласно национальным клиническим рекомендациям, но без применения эндоскопической интрадуоденальной коррекции нарушения оттока секрета ПЖ.

В основной группе (n=47) было 24 (51,06%) мужчины и 23 (48,94%) женщины, в контрольной группе (n=52) — 27 мужчин (51,92%) и 25 женщин (48,08%). Средний возраст пациентов основной группы составил 49,7±14,7 года, контрольной группы — 46,25±13,14 года. В основной группе было 43 (91,49%) городских жителя и 4 (8,51%) сельских жителей, в контрольной — 46 (88,5%) и 6 (11,5%) соответственно. Ведущие этиологические факторы в основной группе: алиментарный (36,2%), алкогольный (25,5%) и билиарный (25,5%). Среди других причин развития панкреонекроза отмечены постманипуляционный панкреатит после «тяжелой» канюляции большого сосочка двенадцатиперстной кишки (БДС) при выполнении эндоскопической ретроградной холангиопанкреатографии и манипуляций на БДС (4,3%), на фоне описторхоза (4,3%), психологический стресс (2,1%) и идиопатический панкреатит (2,1%). В контрольной группе: алиментарный — 40,4%, алкогольный 26,9%, билиарный — 19,2%, постманипуляционный — 5,8%, описторхоз — 7,7%. Гипербилирубинемия отмечена у 72,3% пациентов, повышение уровня общего билирубина крови до 50,0 мкмоль/л зафиксировано у 40,4%, более 50 мкмоль/л — у 31,9%. Гипербилирубинемия у 25,5% пациентов связана с наличием билиарного «сладжа» и/или конкрементами общего желчного протока (ОЖП) в сочетании с папиллостенозом. У остальных пациентов гипербилирубинемия связана с отеком в области БДС и сдавлением ОЖП увеличенной, отечной головкой ПЖ. Холецистолитиаз в основной группе выявлен у 23,4% пациентов и у 19,2% пациентов — в контрольной группе. Холедохолитиаз верифицирован у 10,6% пациентов основной группы и у 9,6% — контрольной группы. Всем пациентам с наличием конкрементов в ОЖП выполнена транспапиллярная холедохолитоэкстракция. Средняя активность амилазы крови при поступлении в стационар составила 1134,4 ед/л у пациентов основной группы и 1096,2 ед/л у пациентов контрольной группы, липазы крови — 794, и 770,2 ед/л соответственно. Всем пациентам основной и контрольной групп в отсутствие положительной динамики в течении ОП в первые 24—36 ч от момента поступления выполняли мультиспиральную компьютерную томографию (МСКТ) с болюсным контрастированием с целью верификации и определения конфигурации очагов панкреонекроза (рис. 1), при исследовании определяли характер и объем поражения ПЖ (рис. 2) и забрюшинной клетчатки, наличия жидкостных скоплений в сальниковой сумке, брюшной полости и забрюшинном пространстве, состояние гепатобилиарной системы.

Рис. 1. Локализация очагов панкреонекроза по данным компьютерной томографии у пациентов основной (а) и контрольной (б) групп.

Рис. 2. Объем панкреонекроза по данным компьютерной томографии у пациентов основной (а) и контрольной (б) групп.

Патологические изменения за пределами ПЖ по данным первичной МСКТ с болюсным контрастированием у пациентов основной группы: парапанкреатит у 29 (61,7%), скопление жидкости брюшной полости и забрюшинном пространстве у 12 (25,5%), лимфаденит забрюшинных лимфоузлов у 3 (6,4%). В контрольной группе: парапанкреатит у 31 (59,6%), скопление жидкости брюшной полости и забрюшинном пространстве у 13 (25,0%), лимфаденит забрюшинных лимфоузлов у 3 (5,8%) Оценка тяжести по системе E. Balthazar по данным первичной МСКТ в основной группе: 2 балла у 6 больных (12,8%), 4 балла у 21 (44,6%), 6 баллов у 11 (23,4%), 8 баллов у 7 (14,9%), 10 баллов у 2 (4,3%). В контрольной группе количество баллов по E. Balthazar: 2 балла у7 (13,5%), 4 балла у 23 (44,2%), 6 баллов у 8 (15,4%), 8 баллов у 8 (15,4%), 10 баллов у 2 (3,8%). Прогнозируемая тяжесть течения острого панкреатита по шкале SAPS на момент госпитализации в стационар у пациентов основной группы составила: 10—12 баллов у 3 больных (6,38%), 13—16 баллов у 26 (55,32%), 17—20 баллов у 17 (36,17%), 21 и более баллов у одного (2,13%). Тяжесть течения острого панкреатита по шкале SAPS на момент госпитализации в стационар у пациентов контрольной группы составила: 10—12 баллов у 5 (9,62%), 13—16 баллов у 28 (53,84%), 17—20 баллов 18 (34,62%), 21 и более баллов у одного (1,92%; см. таблицу).

Сравнительная характеристика обследованных групп по основным показателям

По длительности заболевания до поступления в стационар, наличию сопутствующих заболеваний, лабораторным данным, уровням билирубина, амилазы и липазы в крови, объему и локализации панкреонекроза на момент поступления у пациентов основной и контрольной групп существенных различий не было. В обеих группах преобладали городские работающие жители в возрасте от 31 до 50 лет. Большинство больных поступали в тяжелом состоянии и имели сопутствующие заболевания органов желудочно-кишечного тракта. Гендерное соотношение было одинаковым, при этом отмечено преобладание алкогольно-алиментарного фактора у мужчин, а у женщин — билиарного этиологического факторов ОП. При прогнозировании тяжести течения ОП у большинства пациентов риск летального исхода составил от 19 до 50%.

Таким образом, в обеих сравниваемых группах статистически значимых различий по основным изученным показателям и параметрам при поступлении в стационар не было.

Статистическую обработку полученных данных осуществляли при помощи онлайн-калькулятора Chi-Square Test Calculator (калькулятор критерия хи-квадрат), Chi Square, Calculator for 2×2 (калькулятор хи-квадрат для 2×2), Mann—Whitney U Test Calculator (калькулятор U-теста Манна—Уитни), Z Score Calculator for 2 Populations (калькулятор Z-баллов для 2 пропорций населения). Различия сравниваемых показателей считали достоверными p<0,05.

При лечении пациентов строго придерживались протокола консервативного лечения и интенсивной терапии согласно фазам развития и тяжести течения ОП, утвержденного Минздравом РФ в клинических рекомендациях [4]. Принципы хирургического лечения также были одинаковыми для пациентов обеих групп, все хирургические вмешательства выполняли строго по показаниям, объем и сроки вмешательств определяли индивидуально для каждого пациента с учетом фазы заболевания. У пациентов основной группы в дополнение к стандартному консервативному и хирургическому лечению применяли методы эндоскопической интрадуоденальной коррекции нарушения оттока секрета ПЖ, других отличий в схемах лечения пациентов основной и контрольной группы нет. Наличие очагов панкреонекроза, сдавливающих главный проток ПЖ, верифицированных при МСКТ с болюсным контрастированием, вместе с прогрессированием ОП на фоне стандартного лечения расценивали как наличие блока на пути нормального оттока секрета ПЖ, что служит абсолютным показанием к назначению эндоскопической интрадуоденальной коррекции нарушения оттока секрета ПЖ.

У пациентов основной группы (n=47) в этих случаях выполняли комплекс последовательных минимально инвазивных эндоскопических интрадуоденальных эндоскопических вмешательств, направленных на восстановление оттока секрета ПЖ: 1) эндоскопическая папиллосфинктеротомия БДС по стандартной методике; 2) эндоскопическая вирсунготомия по стандартной методике; 3) реканализация главного протока ПЖ; 4) стентирование главного протока ПЖ.

Для канюляции БДС и выполнения эндоскопической папиллосфинктеротомии использовали стандартный папиллотом «на себя» со струной-проводником диаметром 0,025 или 0,035 дюйма с гибким концом длиной 5 см и гидрофильным покрытием. Пробного введения контрастных растворов во избежание случайного попадания в главный проток ПЖ не осуществляли, положение катетера в ОЖП определяли при рентгеноскопии по характерному положению проводника и аспирации желчи через канал папиллотома. После успешной канюляции БДС и ОЖП выполняли эндоскопическую папиллосфинктеротомию по классической методике. Цель эндоскопической папиллосфинктеротомии — улучшение оттока секрета ПЖ на этапе пассажа секрета из главного протока ПЖ через суженную за счет отека и инфильтрации ампулу БДС, а также в качестве доступа к устью главного протока ПЖ.

Следующим этапом при помощи стандартного папиллотом «на себя» со струной-проводником диаметром 0,025 или 0,035 дюйма с гибким концом длиной 5 см и гидрофильным покрытием выполняли канюляцию главного протока ПЖ через его устье. Успех канюляции протока определяли при рентгеноскопии по характерному положению проводника, без введения рентгеноконтрастных растворов. Сразу после канюляции главного протока ПЖ через канал папиллотома для уменьшения гипертензии в протоковой системе ПЖ с лечебной целью выполняли аспирацию панкреатического секрета, после чего приступали к выполнению эндоскопической вирсунготомии по классической методике. Цель вирсунготомии — улучшение оттока панкреатического секрета на этапе его пассажа из главного протока ПЖ через его суженное за счет отека и инфильтрации устье в просвет двенадцатиперстной кишки, а также улучшение доступа к главному протоку ПЖ при его реканализации и стентирования. Эндоскопическая папиллосфинктеротомия и вирсунготомия выполнены всем больным из основной группы (n=47). У 23 пациентов в связи с восстановлением оттока панкреатического секрета эта опция явилась окончательной в качестве эндоскопической коррекции нарушения оттока панкреатического секрета. В отсутствие оттока панкреатического секрета или при незначительном фракционном выделении секрета только во время манипуляций катетером в сочетании с наличием признаков сдавления главного протока ПЖ на протяжении очагами панкреонекроза (по данным МСКТ) выполняли следующие этапы коррекции нарушения оттока панкреатического секрета: 24 пациентам выполнены реканализация и стентирование главного протока ПЖ.

Эндоскопическую реканализацию главного протока ПЖ выполняли под видеоэндоскопическим и рентгентелевизионным контролем при помощи проводников диаметром 0,025 или 0,035 дюйма с гибким концом длиной 5 см с гидрофильным покрытием и катетеров-бужей с протоковым концом конусовидной формы диаметром от 3 до 7 Fr. Цели реканализации главного протока ПЖ: восстановление его проходимости с определением возможности стентирования, уточнение максимально возможного диаметра и длины панкреатического стента, а также облегчение установки стента.

Эндоскопическое стентирование главного протока ПЖ выполняли по установленному в него проводнику под видеоэндоскопическим и рентген-телевизионным контролем. По классической методике в проток устанавливали панкреатический стент диаметром 5—7 Fr. Выбор диаметра стента осуществляли по конкретной клинической ситуации, предпочтение отдавали стенту максимально возможного диаметра (7 Fr). Длину стента выбирали в зависимости от конфигурации очага панкреонекроза по данным МСКТ таким образом, чтобы стент проходил через все сегменты главного протока ПЖ, сдавленные очагами панкреонекроза. В группе со стентированием протока у 9 пациентов был установлен «короткий» панкреатический стент до 30 мм длиной при локализации панкреонекроза в головке ПЖ и у 15 пациентов — «длинный» панкреатический стент от 60 до 155 мм длиной при более протяженных очагах панкреонекроза в головке, в других или нескольких отделах ПЖ (см. рис. 1 локализация очагов панкреонекроза).

Клинический пример

Пациент П., 38 лет, поступил в экстренном порядке в тяжелом состоянии после злоупотребления алкоголем и погрешности в диете через 16 ч с момента заболевания с жалобами на выраженные боли в эпигастрии опоясывающего характера, тошноту, слабость. Тяжесть состояния обусловлена выраженным болевым синдромом и интоксикацией, госпитализирован в отделение анестезиологии и реанимации. При поступлении повышение активности амилазы в крови до 823 ед/л и липазы крови до 2392 ед/л, на МСКТ с болюсным контрастированием картина панкреонекроза головки ПЖ с парапанкреатической и парадуоденальной инфильтрацией (рис. 3).

Рис. 3. Увеличение головки поджелудочной железы, гиподенсные очаги в головке поджелудочной железы до 15 мм, парапанкреатическая и парадуоденальная инфильтрация.

Компьютерная томография с болюсным контрастированием при поступлении.

В связи с ухудшением состояния, выраженным болевым синдромом принято решение о выполнении дуоденоскопии под общей анестезией. На 3-и сутки от момента поступления под эндотрахеальным наркозом выполнена видеодуоденоскопия. В нисходящем отделе двенадцатиперстной кишки резкий отек и инфильтрация слизистой оболочки с выраженным утолщением складок. Выполнена канюляция ОЖП с значительными трудностями при помощи трейсера из-за выраженного отека и инфильтрации БДС, затем — канюляционная эндоскопическая папиллосфинктеротомия до 8 мм и канюляция главного протока ПЖ с аспирацией густого мутного панкреатического секрета с хлопьями через катетер, вирсунготомия до 5 мм. После вирсунготомии достигнут отток панкреатического секрета в незначительном количестве. С учетом характера панкреатического секрета и протяженности сдавления главного протока ПЖ по данным МСКТ (до 60 мм) выполнена реканализация протока бужом диаметром 7 Fr по проводнику и установлен панкреатический стент диаметром 7 Fr и длиной 80 мм. По стенту отмечен обильный отток густого мутного панкреатического секрета с хлопьями. В первые 2 сут после стентирования отмечена значительная положительная динамика, пациент переведен из отделения анестезиологии и реанимации в хирургическое отделения на 3-и сутки после выполнения эндоскопической коррекции нарушения оттока секрета ПЖ.

На 8-е сутки выполнена контрольная МСКТ с болюсным контрастированием, получены положительная динамика в головке ПЖ, уменьшение размеров гиподенсных очагов и размеров самой головки ПЖ, а также уменьшение инфильтрации парапанкреатической и парадуоденальной клетчатки (рис. 4). Пациент выписан на 13-е сутки после стентирования, всего провел в стационаре 15 дней. Через 3 мес панкреатический стент удален в условиях хирургического отделения стационара под внутривенной анестезией.

Рис. 4. Положительная динамика на 8-е сутки после эндоскопической папиллосфинктеротомии, вирсунготомии, реканализации и стентирования главного протока поджелудочной железы (а, б).

Компьютерная томография с болюсным контрастированием.

При контрольной КТ визуализирована нормальная ПЖ с одиночным кальцинатом менее 5 мм в головке (рис. 5). Ухудшения состояния и жалоб после удаления стента не отмечено.

Рис. 5. Через 3 мес после эндоскопической коррекции нарушения оттока секрета поджелудочной железы.

Компьютерная томография с болюсным контрастированием.

Обсуждение

При анализе отечественных и зарубежных источников литературы по стентированию панкреатического протока у больных ОП за последние 5 лет установлено, что большинство исследователей отмечают высокую эффективность применения данного пособия, однако встречаются и отрицательные результаты. Так, в группе из 300 пациентов с ОП в среднетяжелом и тяжелом состоянии при стентировании панкреатического протока в первые 8—72 ч после начала заболевания с применением больших доз октреотида летальность составила 4%, а в контрольной группе без стентирования 16% [13].

В группе из 336 больных с ОП, в числе которых было 7,0% больных с тяжелым панкреатитом, 53,9% — среднетяжелым и 39,1% — легким, при стентировании панкреатического протока впервые 48 ч от момента поступления летальность составила 0,3%; кроме того, авторы отмечают уменьшение время голодания и сокращение сроков стационарного лечения [15].

В группе из 28 больных с тяжелым ОП при стентировании панкреатического протока в асептическую фазу у 15 больных летальность составила 20%, у 13 пациентов со стентированием панкреатического протока в фазу секвестрации и инфицирования с функционирующим наружным панкреатическим свищом летальность достигала 15,4%. По сравнению с контрольной группой стентирование в асептическую фазу клинически значимо не улучшило результаты и даже способствовало более раннему инфицированию. При этом в группе с функционирующим свищом улучшение выражалось в снижении дебета наружного панкреатического свища и его закрытию после стентирования [19].

В группе из 61 больного с применением стентирования панкреатического протока в комплексном лечении при тяжелом деструктивном панкреатите летальность составила 13,1% [16].

В группе из 100 больных с тяжелым панкреонекрозом применение стентирования панкреатического протока с базисной терапией и применением больших доз октреотида позволило снизить летальность с 14 до 5% по сравнению с таковой в контрольной группе [17].

По данным нашего исследования, в контрольной группе без эндоскопической коррекции нарушения оттока секрета ПЖ (n=52) по поводу осложнений ОП хирургические вмешательства выполнены у 31 пациента, что составило 59,6% от общего числа пациентов группы. При этом в основной группе (n=47) по поводу осложнений ОП хирургические вмешательства выполнены у 19 пациентов, что составило 40,4%, и это на 19,2% меньше, чем в контрольной группе (p=0,05614).

У 31 пациента контрольной группы выполнено 49 пункционно-дренирующих, лапароскопических и открытых хирургических вмешательств, что составляет 1,58 операции на одного оперированного по поводу осложнений течения ОП. В основной группе у 19 больных выполнено 26 пункционно-дренирующих, лапароскопических и открытых хирургических вмешательств, что составило 1,37 операции на одного оперированного по поводу осложнений течения ОП, т.е. число повторных операций у пациентов основной группы меньше на 13,3% (p=0,38978).

Среди пациентов основной группы плазмаферез применялся у 6 (12,8%), в контрольной группе — у 13 (26,9%; p=0,12356). Ультрагемофильтрация в основной группе выполнена у 9 (19,2%) пациентов, в контрольной группе — у 21 (40,4%; p=0,02144).

Таким образом, в процессе лечения, несмотря на одинаковые исходные данные, показания к применению экстракорпоральной детоксикации у пациентов основной группы возникали более чем в 2 раза реже, чем у пациентов контрольной группы (p=0,00086).

Из осложнений эндоскопической коррекции нарушения оттока секрета ПЖ у 2 (4,3%) больных наблюдали отсроченные кровотечения из папиллотомной раны в ближайшем послеоперационном периоде на фоне применения высоких доз антикоагулянтов при проведении сеансов экстракорпоральной детоксикации. В обоих случаях кровотечения остановлены эндоскопическими методами при помощи электрокоагуляции и клипирования.

Средняя продолжительность стационарного лечения пациентов основной группы составила 25,6 дня, пациентов контрольной группы — 32,3 дня, что на 6,7 дня больше, чем в основной группе, т.е. в основной группе лечение больных в среднем было на 20,7% короче (U=788; p=0,002).

В контрольной группе в первой фазе заболевания (период IВ) от острой сердечно-сосудистой недостаточности умерли 2 пациента с субтотальным панкреонекрозом на 7-е и 14-е сутки соответственно. Еще 7 пациентов умерли во второй фазе заболевания в сроки от 19 до 111 сут лечения в стационаре от гнойно-септических осложнений.

В основной группе 2 пациента с панкреонекрозом головки и один пациент с субтотальным панкреонекрозом умерли в стадии гнойно-септических осложнений на 50, 69 и 100-е сутки лечения в стационаре и одна пациентка умерла в первой фазе (период IВ) заболевания на 6-е сутки лечения в стационаре от острой сердечно-сосудистой недостаточности на фоне прогрессирования субтотального панкреонекроза.

Таким образом, летальность в основной группе в 2 раза ниже, чем в контрольной (p=0,19706; рис. 6).

Рис. 6. Летальность в основной и контрольной группах.

Заключение

Включение в программу лечения больных с тяжелым течением острого панкреатита любой этиологии, с верифицированными на мультиспиральной компьютерной томографии с болюсным контрастированием очагами панкреонекроза, сдавливающими главный проток поджелудочной железы и нарушающих отток панкреатического секрета, в отсутствие эффекта от стандартного лечения, методов эндоскопической коррекции нарушения оттока секрета поджелудочной железы, позволило сократить долю оперированных по поводу осложнений течения острого панкреатита на 19,2% (p=0,05614), снизить необходимость применения методов экстракорпоральной детоксикации на 50% (p=0,00086), уменьшить сроки стационарного лечения на 20,7% (p=0,02) и снизить летальность на 50% (p=0,19706).

Таким образом, достоверное улучшение ближайших результатов лечения больных с тяжелым течением острого панкреатита и хирургическая безопасность подтверждают целесообразность включения методов эндоскопической коррекции нарушения оттока секрета поджелудочной железы в программу комплексного лечения больных с панкреонекрозом.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Логинов Е.В., Дарвин В.В.

Сбор и обработка материала — Логинов Е.В.

Написание текста — Логинов Е.В.

Редактирование — Дарвин В.В.

Participation of authors:

Concept and design of the study —Loginov E.V., Darvin V.V.

Data collection and processing — Loginov E.V.

Text writing —Loginov E.V.

Editing — Darvin V.V.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.