Тромботические осложнения при панкреатите: диагностика и профилактика

Различные формы панкреатита нередко осложняются тромбозом вен и артерий, однако из-за частоты его выявления наибольшую медико-социальную значимость приобретает тромбоз в спланхнической венозной системе (СВС), затрагивающий воротную, селезеночную, брыжеечную вены. Исследования, проведенные в последние годы, свидетельствуют о том, что при остром панкреатите (ОП) тромбоз в СВС регистрируется у 17—23% пациентов, чаще у лиц с некротическими формами заболевания [1]. Так, спланхнический венозный тромбоз (СВТ) развивается примерно у 50% пациентов с некротическими формами ОП, а при отсутствии некроза — только у 1—17% лиц [2]. Считается, что наличие СВТ повышает смертность больных с ОП в 2,5 раза [3]. Приводятся данные, что при хроническом панкреатите (ХП) частота СВТ не столь велика, как при ОП, однако остается высокой и составляет 12% [4]. Вероятность тромбоза в СВС увеличивается по мере длительности течения ХП. Так, частота сосудистых событий у пациентов с ХП после 5 лет заболевания составляет 3,2%, а при длительности течения ХП свыше 15 лет достигает 24,5% [5]. В настоящее время большинством авторов поддерживается идея о том, что СВТ ухудшает прогноз как ХП, так и ОП, повышая показатели летальности [1]. Следует отметить, что определенных рекомендаций по лечению СВТ не существует, а отдельные вопросы антикоагулянтной терапии до сих пор носят спорный характер [6]. Большая часть представленных данных экстраполирована из рекомендаций по антикоагулянтной терапии при тромбозе воротной вены (ТВВ) [7].

Цель исследования — выполнить оптимизацию алгоритма ведения пациентов с панкреатитом, осложненным спланхническим венозным тромбозом.

На основе изучения научных источников за период с 2010 по 2025 г. с использованием ключевых слов «острый панкреатит», «хронический панкреатит», «тромбоз спланхнических вен», «острый тромбоз», «хронический тромбоз», «реканализация», «антикоагулянтная терапия» проведен систематический поиск в четырех базах данных: MedLine (через PubMed), Embase, Cochrane (CENTRAL) и Scopus.

Данные проведенных в последние годы исследований позволяют сделать вывод о том, что СВТ — часто встречающееся осложнение панкреатита. Распространенность ТВВ, тромбоза селезеночной и брыжеечной вен у пациентов с панкреатитом составила 6,2, 11,2 и 2,7% соответственно. Распространенность СВТ при панкреатите в Европе составляет 16,9%, в Америке — 11,5% и в странах Азии — 8,5% [8]. Считается, что совокупная распространенность СВТ у пациентов с ХП составляет 11,6%, тромбоза селезеночной вены — 12,8%, ТВВ — 3,5%, а тромбоза брыжеечной вены — 1,2% [8]. В метаанализе отмечено, что частота тромбоза селезеночной вены у пациентов с ХП достигает 12,4% [9]. Высокая частота тромбирования селезеночной вены при панкреатите связана с тем, что она ближе всего располагается к поджелудочной железе (ПЖ) и сильнее подвергается воздействию местных патологических факторов [4]. Оценочная распространенность варикозного расширения вен пищевода и желудка при эзофагогастродуоденоскопии (ЭГДС) колеблется у пациентов с СВТ от 10 до 77% [10].

Суммарная распространенность варикозного расширения вен пищевода и желудка при ХП у пациентов с тромбозами в СВС составила 53% [10]. Клиническая картина в виде кровотечения из расширенных вен пищевода при варикозе у пациентов с ХП колеблется от 3 до 20% [5].

Патогенетическими факторами возникновения СВТ у пациентов с ХП являются воспаление ПЖ в непосредственной близости от спланхнических вен, вызывающее прямое повреждение эндотелия сосудов, или их сдавление на фоне отека ПЖ или псевдокисты, вызывающее венозный застой и, следовательно, тромбоз [2]. Постоянное высвобождение провоспалительных медиаторов из ткани ПЖ может активировать систему коагуляции и стимулировать образование тромбоцитов и богатого фибрином тромбина. Наконец, определенные факторы, такие как интерлейкин-1, интерлейкин-6 и фактор некроза опухоли альфа, высвобождаемые из поврежденной ткани ПЖ в кровь, также могут вызвать каскад коагуляции, приводящий к повреждению эндотелия и венозному тромбозу [11]. Факторами риска тромбоза в СВС служат: курение, прием высоких доз алкоголя, наличие псевдокист, ОП в анамнезе, сахарный диабет, всевдотуморозная форма ХП, тромбофилия, некротический панкреатит и мужской пол [2, 10, 12, 13].

Венозный тромбоз на фоне ХП может как быть бессимптомным и обнаруживаться случайно, так и проявляться в виде различных клинических симптомов, что связано с остротой его развития, локализацией вовлеченных сосудов и степенью их обструкции. При ХП доминирует хронический тромбоз, который протекает бессимптомно, но повышает риск развития кровотечений из расширенных в связи с варикозом вен пищевода и желудка. У пациентов с хроническим тромбозом в ряде случаев могут формироваться спленомегалия, асцит, а при сдавлении желчных протоков на фоне ТВВ могут появиться кожный зуд с желтухой, боль в правом подреберье, повышение уровня билирубина и щелочной фосфатазы. Основным симптомом острого тромбоза в СВС является внезапная боль в животе, хотя возможно и малосимптомное или бессимптомное течение. Так, при ТВВ вне зависимости от остроты процесса могут наблюдаться бессимптомное течение, вздутие живота, симптомы диспепсии, острая абдоминальная боль. Средняя 5-летняя выживаемость составляет 54%. Осложнениями являются портальная гипертензия, развитие каверномы, варикозное расширение вен пищевода и желудка с кровотечениями из них, цирроз печени (ЦП), гиперспленизм и панцитопения [14]. Для тромбоза мезентериальных вен характерны боль в животе, диарея, тошнота, рвота, кишечное кровотечение. Осложнениями тромбоза мезентериальных вен являются портальная гипертензия, ишемическая болезнь органов пищеварения, варикозное расширение вен пищевода и желудка с кровотечением из них. Пятилетняя выживаемость таких пациентов составляет 44% [14]. Приводятся данные, что при остром мезентериальном венозном тромбозе 30-дневная смертность достигает 32%. Своевременная диагностика способствует снижению смертности <10%; но она приближается к 60%, если диагностика носит отсроченный характер [14, 15]. Если лечение откладывается более чем на 24 ч с момента появления симптомов, летальность колеблется от 80 до 100% [14, 15].

Для пациентов с хроническим мезентериальным венозным тромбозом 5-летняя выживаемость составляет около 82%. В парадигме хронического тромбоза прогноз определяется тяжестью основного заболевания. Тромбоз селезеночной вены протекает бессимптомно у 17% лиц, но у пациентов могут наблюдаться анемия, кровавая рвота/мелена (29%), боль в животе (57%) и тошнота (23%). Приводятся данные, что 10-летняя выживаемость больных с СВТ не превышает 60%. Фактором риска рецидива тромбоза служит гормональная терапия (эстрогенотерапия), а пожилой возраст и наличие онкологического заболевания увеличивают летальность [16, 17].

Риск кровотечения при тромбозе селезеночной вены составляет 6,9%, а при ТВВ — 12,5% [18]. При отсутствии своевременно начатой антикоагулятной терапии риск ТВВ в течение 10-летнего периода наблюдения составляет 24%, а ежегодный риск — 5,5% [19]. Развитие же мезентериального тромбоза ассоциируется с инфарктами тонкой кишки (>80%) и реже — толстой кишки. При этом возникновение кровотечений, связанных с инфарктами кишечника, не исключено. Развитие коллатерального кровообращения при остром мезентериальном тромбозе не происходит из-за недостатка времени [20].

Тромбоз в СВС — вторичный процесс, и требуется исключение возможных причин данного осложнения, кроме наличия панкреатита. Так, причинами развития СВТ могут быть миелопролиферативные заболевания — 21—25%, тромбофилия — 21%, антифосфолипидный синдром — 5%, ночная пароксизмальная гемоглобинурия — 0—0,5%, целиакия и другие системные процессы (воспалительные заболевания кишечника, саркоидоз, диффузные заболевания соединительной ткани, васкулиты, цитомегаловирусная инфекция) — 0,7%, гормональные факторы (использование оральных контрацептивов, беременность) — 20%, локальные воспалительные процессы в брюшной полости, включая панкреатит, дивертикулит, холецистит, аппендицит, эхинококковую кисту, а также хирургические вмешательства — 20%. У 15—40% лиц причины тромбоза в СВС остаются неустановленными [14]. Так, все факторы тромбоза могут быть разделены на устойчивые приобретенные, временные приобретенные и наследственные, которые могут встречаться у больного с панкреатитом, а могут выступать изолированно. В соответствии с данной классификацией ОП является транзиторным фактором риска, а ХП — персистирующим (табл. 1) [21].

Таблица 1. Факторы риска развития спланхнического венозного тромбоза [21, с дополнениями]

Примечание. ПЖ — поджелудочная железа. Здесь и в табл. 2: ЦП — цирроз печени; ОП — острый панкреатит.

В недавнем консенсусе Delphi единогласно одобрен факт того, что проведение компьютерной томографии (КТ) с контрастным усилением является наиболее точным методом диагностики СВТ. Его чувствительность составляет 100%, а специфичность — 98%, тогда как диагностическая ценность биохимических маркеров и ультразвукового исследования поставлена под сомнение. При этом комплексный диагностический подход является принципиально важным [1]. Следует учесть, что положения консенсуса принимались большинством голосов, но не являются бесспорными, так как построены на мнениях экспертов.

Сообщается, что КТ с контрастным усилением позволяет получить сведения о степени тромбоза, образовании коллатералей, состоянии паренхимы ПЖ и протоков, местных воспалительных процессов и опухолей [22]. Другими возможными методами диагностики СВТ могут служить магнитно-резонансная томография (МРТ) и ультразвуковая допплерография. Специфичность ультразвуковой допплерографии в диагностике СВТ составляет 98—99%, а чувствительность — 89—93%. Однако на результаты могут влиять антропометрические данные пациента и опыт специалиста. Данный метод позволяет выявить степень тромбоза, но при тромбозе мезентериальных вен степень его эффективности невелика. Методом для дополнительной диагностики служит МРТ с контрастным усилением, позволяющая определить степень инвазии опухоли, варикозное расширение вен желудка при ТВВ [12] со специфичностью 98—100% и чувствительностью 99—100%. Чувствительность ультразвукового исследования с контрастным усилением имеет специфичность 94—96% и чувствительность 88—100% в плане возможности диагностики СВТ [4].

У пациентов с панкреатитом и СВТ необходимо исключать и другие причины тромбоза [14, 15]. Больным с СВТ следует выполнить ЭГДС, а при отсутствии признаков варикозно расширенных вен пищевода и желудка — повторно ЭГДС через 1 год, так как варикозно расширенные вены формируются в течение года после перенесенного тромбоза [23].

Необходимость проведения антикоагулянтной терапии у пациентов с панкреатитом долгое время являлась спорной из-за возможного увеличения риска кровотечения. Однако в консенсусе Delphi показана важность проведения антикоагулянтной терапии больным ОП с тромбозом в СВС при отсутствии нарушения свертывания крови. Проведение антикоагулянтной терапии не должно зависеть от тяжести панкреатита [1], ее необходимо проводить при ТВВ и тромбозе мезентериальной вены. Однако по поводу лечения тромбоза селезеночной вены консенсус не достигнут. Принято только соглашение по поводу необходимости проведения антикоагулянтной терапии как при частичной, так и при полной окклюзии в СВС. При этом вопрос о длительности терапии окончательно не решен, так как мнение о необходимости продолжать лечение антикоагулянтами в течение 3 мес получило одобрение 40,7% участников, ровно столько же высказались за 6-месячный курс лечения [1].

В плане антикоагулянтной терапии изолированного тромбоза селезеночной вены не достигнуто единства, поскольку этот вид тромбоза часто протекает бессимптомно и приводит к развитию портальной гипертензии и варикозному расширению вен желудка с возможностью кровотечений из них. Это состояние можно успешно купировать спленэктомией, которая дает возможность добиться положительного результата не менее чем в 90% случаев, устраняя последствия так называемой левосторонней портальной гипертензии [1].

Пациентам с тромбозами в СВС необходимо проводить исследование на наличие тромбофилии, так как у них имеется высокий риск рецидива тромбоза. При выявлении тромбофилии пациенты с тромбозом в СВС нуждаются в более интенсивном лечении антикоагулянтами. Раннее назначение антикоагулянтной терапии может обеспечить лучшее выживание пациентов с ОП и избежать развития тяжелых осложнений, таких как печеночная недостаточность, кровотечение, асцит, ишемическое повреждение кишечника [1].

Следует отметить, что в соответствии с положением консенсуса Baveno при сохраняющемся уровне D-димера <500 нг/мл риск рецидива тромбоза в СВС уменьшается у пациентов без ЦП [24]. При этом повышение концентрации D-димера >500 нг/мл ассоциируется с рецидивом тромбоза (специфичность признака 72%, чувствительность — 93%). Считается, что диагностическая ценность определения уровня D-димера недостаточна, а для диагностики тромбоза в СВС требуется применение визуализирующих методов [4]. Антикоагулянтная терапия приводит к снижению смертности на 45%, риска тяжелых кровотечений на 73%, увеличению количества случаев реканализации сосудов в 2,39 раза и снижению на 24% риска прогрессирования тромбоза [14]. Тем не менее решение о проведении антикоагулянтной терапии у пациентов с панкреатитом должно приниматься индивидуально с учетом оценки всех рисков. Антикоагулянтами, доказавшими свою эффективность в лечении СВТ, являются низкомолекулярные гепарины (НМГ), нефракционированный гепарин, антагонисты витаминов K (АВК). В недавно опубликованном метаанализе показано, что применение прямых оральных антикоагулянтов (ПОАК) чаще приводит к реканализации вен после СВТ (71,4%) по сравнению с АВК (55,3%) [25]. Тем не менее использование ПОАК в терапии СВТ является все еще спорным из-за отсутствия качественных исследований, подтверждающих их эффективность, несмотря на то, что все больше национальных руководств включает их в клинические рекомендации при СВТ [25, 26]. Использование нефракционированного гепарина может сопровождаться развитием тромбоцитопении (20%), особенно у пациентов с сопутствующими миелопролиферативными заболеваниями [24], что делает использование ПОАК перспективным у пациентов с тромбоцитопенией [22].

Данные о применении антикоагулянтной терапии у пациентов с тромбозом в СВС при ХП носят ограниченный характер, так как при формировании варикозно расширенных вен после тромбоза в СВС эффективным средством устранения риска рецидивирующих кровотечений является спленэктомия. Для вторичной профилактики кровотечений из варикозно расширенных вен могут быть рекомендованы бета-блокаторы [22] или эндоскопическое лигирование [23]. При этом ХП является постоянным фактором риска развития СВТ даже спустя 15 лет после установления диагноза, особенно у лиц с псевдокистами и употребляющих алкоголь, поэтому такие пациенты должны находиться под динамическим наблюдением [22].

При остром или недавно возникшем СВТ сроком до 6 мес боль в животе обнаруживается у 91% людей, что может сопровождаться повышением содержания C-реактивного белка и лейкоцитов. С другой стороны, признаки раздражения брюшины, полиорганной недостаточности, асцита, повышение уровня лактата встречаются относительно редко и, как правило, свидетельствуют о некрозе кишечника.

Хроническое течение СВТ определяется через 6 мес и более после тромбоза. При этом состоянии диагностируются тромбоцитопения (30%), спленомегалия (70%) и варикозное расширение вен пищевода и желудка (80%). При своевременно начатой терапии антикоагулянтами инфаркт кишечника встречается в 2% случаев, тогда как без лечения частота его достигает 30%. Реваскуляризация отмечается у 30—46% пациентов, получающих антикоагулянтную терапию, и происходит в течение 6 мес [13, 24]. Спонтанная реваскуляризация редко происходит при ХП, так как сохраняются персистирующие факторы тромбоза. Так, при отсутствии антикоагулянтной терапии частота реканализации не превышает 15% [24].

Приводятся данные, что при отсутствии реканализации воротной вены повышается риск развития тромбоза селезеночной вены и других тромботических осложнений. При проведении антикоагулянтной терапии международное нормализованное отношение (МНО) должно поддерживаться на уровне 2—3 [27]. Складывается впечатление, что хотя не получено различий по риску кровотечений в группах пациентов с тромбозом в СВС, получающих и не получающих антикоагулянтную терапию, антикоагулянтная терапия позволяет избежать других тяжелых осложнений (развитие асцита, некроза кишечника, тромбоэмболических осложнений) и тем самым увеличить выживаемость пациентов [28]. Поэтому пациентам с персистирующими факторами риска (миелопролиферативные заболевания, системные заболевания, тромбофилия, болезнь Бехчета, множественная миелома, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, наличие в семейном анамнезе некроза кишечника из-за ишемического поражения или спонтанного венозного тромбоза) требуется бессрочная терапия ПОАК [24]. Для длительного применения подходят АВК, позволяющие удерживать МНО на уровне 2—3. Для этих целей также может применяться ривароксобан в дозе 20 мг 1 раз в день или апиксабан в дозе 5 г 2 раза в день у пациентов без антифосфолипидного синдрома. В небольшом мультицентровом контролируемом исследовании показано, что использование ривароксобана по 15 мг 2 раза в день снижало вероятность рецидива тромбоза у пациентов без постоянных факторов риска [29]. Терапия ПОАК может применяться у людей, которым планируется проведение лигирования варикозно расширенных вен пищевода, так как оно не приводит к увеличению количества осложнений [30]. Вместе с тем есть опасения при назначении ПОАК пациентам с ОП, так как это может увеличить частоту кровотечений в отличие от терапии НМГ [31].

С одной стороны, тромболитическая терапия у пациентов с ОП порой недостаточно эффективна из-за воздействия персистирующих местных факторов, инициирующих тромбоз. С другой стороны, у 8% пациентов, получающих терапию, направленную на тромболизис, возможно развитие кровотечения. Как свидетельствуют данные литературы, реканализация при проведении тромболитической терапии не превышает 20% [32], поэтому такая терапия не рекомендуется при СВТ.

Рекомендации The ISTH SSC (2020), на которые следует опираться при оказании помощи пациентам с СВТ и панкреатитом, свидетельствуют о том, что при остром симптоматическом или случайно выявленном СВТ проводится антикоагулянтная терапия в течение 3—6 мес. Более длительные сроки необходимы при прогрессировании, рецидиве тромбоза или сохранении постоянных факторов риска. У таких пациентов рекомендуется применение ПОАК, а при их непереносимости — терапия НМГ или АВК с достижением показателей МНО от 2—3 [33].

Данные последних лет свидетельствуют о необходимости проведения антитромботической терапии у пациентов с острым и симптоматическим СВТ и панкреатитом, поскольку вероятность реканализации вен низкая, а выживаемость таких больных без достижения реканализации снижается. Всех пациентов можно подразделить на несколько категорий. Так, больные с острым СВТ без кровотечения и сопутствующего ЦП нуждаются в назначении НМГ в терапевтических дозах до достижения МНО 2—3. Далее необходимо перейти от применения низмолекулярных гепаринов к приему АВК или ПОАК при отсутствии противопоказаний, связанных с функциональным состоянием печени. Терапия АВК и ПОАК должна продолжаться 3—6 мес с поддержанием МНО на уровне 2—3. При наличии ЦП класса C терапия ПОАК противопоказана, а при ЦП класса B требуется снижение дозы ПОАК [13].

При наличии сопутствующего рака рекомендуется назначение НМГ или ПОАК на 3—6 мес. При хроническом тромбозе при персистенции факторов риска тромбоза рекомендуется длительная антикоагулянтная терапия (3, B), что применимо для пациентов с ХП. После перенесенного ОП при наличии СВТ, когда имеют место только транзиторные факторы риска, длительная антикоагулянтная терапия необходима при рецидивах тромбоза или наличии эпизодов абдоминальной ишемии в анамнезе (3, B). Пациентам с сопутствующим ЦП рекомендуется проводить антикоагулянтную терапию до трансплантации печени (4, C) [4, 13, 21].

При формировании варикоза и расширении вен пищевода и желудка, при наличии тромбоза воротной вены можно рекомендовать спленэктомию, эмболизацию селезеночной артерии или лигирование вен, а перед оперативным лечением — проведение терапии бета-блокаторами [10]. Антикоагулянтная терапия ПОАК и НМГ противопоказана при снижении расчетной скорости клубочковой фильтрации (рСКФ) <15 мл/мин. При этом рСКФ <30 мл/мин является показанием к снижению дозы ПОАК [13]. Часть экспертов предлагают снижать и дозу НМГ в 2 раза при уменьшении рСКФ <30 мл/мин [21, 34]. Антикоагулянтная терапия противопоказана при снижении уровня тромбоцитов <50 000 в мкл у пациентов с ЦП. Однако при прогрессии СВТ или остром СВТ даже у этой категории пациентов допустимо начать терапию НМГ в половинной дозе на фоне переливания тромбоцитарной массы. При снижении количества тромбоцитов до 30 000—50 000 в мкл у пациентов без ЦП рекомендуется снизить дозу НМГ в 2 раза. При остром СВТ следует начать переливание тромбоцитарной массы на фоне сохранения терапевтической дозы НМГ. Не следует начинать терапию АВК и ПОАК до повышения количества тромбоцитов >50 000 в мкл. При снижении уровня тромбоцитов <25 000—30 000 в мкл антикоагулянтная терапия противопоказана всем больным [10, 13—15, 21, 34] (табл. 2).

Таблица 2. Алгоритм ведения пациентов с панкреатитом при наличии спланхнического венозного тромбоза [10, 13—15, 21, 34]

Примечание. ХП — хронический панкреатит; НМГ — низкомолекулярные гепарины; ПОАК — прямые оральные антикоагулянты; АВК — антагонисты витаминов K; МНО — международное нормализованное отношение; рСКФ — расчетная скорость клубочковой фильтрации.

Хронический панкреатит является социально значимым заболеванием, частота которого в последние десятилетия увеличилась на 59%. Смертность пациентов с хроническим панкреатитом значительно превышает данный показатель у людей такого же возраста без этой патологии [35]. При этом тромботические осложнения, а именно спланхнический венозный тромбоз, увеличивают смертность. Частота спланхнического венозного тромбоза при остром панкреатите колеблется от 5 до 20%, увеличивая частоту летальности таких пациентов в 2,5 раза [4]. Смертность при спланхническом венозном тромбозе более чем в 30 раз превышает среднепопуляционные показатели. Даже у больных с прогрессирующим раком коэффициент смертности увеличивается почти на 30% [36].

В настоящее время ни у кого не вызывает сомнения тот факт, что спланхнический венозный тромбоз ухудшает прогноз как хронического, так и острого панкреатита, повышая показатели летальности [1]. Тем не менее остается много спорных вопросов по ведению таких пациентов, что во многом связано с нежелательными явлениями антикоагулянтной терапии в виде увеличения частоты кровотечений [37]. Это тем более важно, что в настоящее время нет общепризнанных рекомендаций по диагностике и лечению пациентов с панкреатитами при развитии спланхнического венозного тромбоза. Поэтому одной из основных задач в решении данной проблемы является принятие согласованных клинических рекомендаций. Итогом нашего исследования стало предложение алгоритма ведения пациентов с панкреатитами, осложненными спланхническим венозным тромбозом.

Вклад авторов: концепция и дизайн исследования — Лоранская И.Д.; сбор и обработка материала — Осадчук М.А.; статистический анализ данных — Осадчук М.А.; написание текста — Осадчук А.М.; научное редактирование — Лоранская И.Д.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Authors contribution: concept, study design, scientific editing — Loranskaya I.D.; data collection and processing — Osadchuk M.A.; statistical analysis — Osadchuk M.A.; writing of the text — Osadchuk A.M.; scientific editing — Loranskaya I.D.