Введение

Острый панкреатит (ОП) — тяжелое воспалительное заболевание поджелудочной железы, которое может привести к системной дисфункции органов и высоким показателям смертности. Важным аспектом современной медицины является раннее прогнозирование тяжелой формы острого панкреатита (ТОП) для своевременного вмешательства и снижения летальности пациентов [1].

Ключевую роль в патогенезе ОП играют провоспалительные цитокины, такие как интерлейкин-6 (ИЛ-6) и интерлейкин-22 (ИЛ-22). ИЛ-6 является маркером системного воспаления, его уровень коррелирует с тяжестью заболевания и риском органной недостаточности [1, 2]. ИЛ-22 участвует в защите эпителиальных клеток и способствует регенерации тканей поджелудочной железы и кишечного барьера, уменьшая тяжесть воспалительного процесса [3—5].

Дополнительно нарушение гемостаза служит важным фактором при ТОП. Гиперкоагуляционный статус и активация свертывающей системы крови могут способствовать прогрессированию заболевания и развитию органных дисфункций. Применение тромбоэластографии (ТЭГ) позволяет объективно оценить изменения в системе гемостаза, что может существенно повысить точность прогнозирования ТОП [6].

В последние годы особое внимание уделяется комбинированному анализу биомаркеров, таких как ИЛ-6, ИЛ-22, а также показателей свертываемости крови с целью повышения точности диагностики и прогнозирования тяжести заболевания [7, 8].

Таким образом, ИЛ-6 и ИЛ-22 в сочетании с данными ТЭГ могут служить перспективными инструментами для ранней стратификации риска у пациентов с ОП, что позволит оптимизировать тактику лечения и улучшить исходы заболевания. Проведенное ранее исследование [9] продемонстрировало прогностические возможности совместной оценки уровня интерлейкинов и маркеров системы гемостаза, однако эта модель нуждается в валидации.

Цель исследования: валидация прогностической модели, основанной на уровнях ИЛ-6, ИЛ-22 и параметрах ТЭГ, а также оценить ее клиническую пользу для ранней стратификации риска развития ТОП. В рамках исследования планируется интегрировать данные биомаркеров с клинической оценкой по шкале BISAP (Bedside index for severity in acute pancreatitis — шкала оценки тяжести острого панкреатита у постели больного).

Материал и методы

Дизайн и место проведения исследования

Это проспективное обсервационное когортное исследование проводили для внешней валидации ранее разработанной модели прогнозирования тяжести ОП. Исследование осуществили на базе Краевой клинической больницы №2 (Краснодарский край, Россия). Для внешней валидации использовалась независимая когорта пациентов, поступивших в период с 1 сентября 2024 по 31 января 2025 г. При этом выборка для валидации не пересекалась с выборкой, использованной при разработке модели.

Участники исследования

Критерии включения:

— возраст от 18 до 80 лет, диагноз ОП при поступлении;

— диагноз ОП подтверждается наличием, как минимум, двух из следующих критериев: характерная боль в области поджелудочной железы; уровни амилазы и/или липазы в 3 раза и более выше верхней границы нормы; характерные для ОП изменения, выявленные с помощью визуализирующих методов исследования (ультразвуковое исследование — УЗИ, компьютерная томография — КТ или магнитно-резонансная томография — МРТ).

Критерии исключения:

— поступление в стационар более чем через 24 ч после начала симптомов;

— беременность;

— наличие злокачественных опухолей, аутоиммунных заболеваний или хронического панкреатита;

— неполные данные.

Пациентов распределяли по тяжести заболевания согласно пересмотренной классификации Атланта-2012 на следующие группы: легкий (ЛОП), умеренно-тяжелый (УТОП) и тяжелый (ТОП) ОП.

Переменные

Основной исход — развитие тяжелой формы острого панкреатита (ТОП).

Прогностические факторы, включенные в модель:

— уровень ИЛ-6, измеренный в первые 24 ч после начала симптомов;

— дельта-изменение ИЛ-22 (разница между уровнями ИЛ-22, измеренными в первые 24 и 48 ч);

— параметр K-время, полученный по результатам ТЭГ;

— клиническая оценка в баллах по BISAP.

Дополнительно собирали демографические данные (возраст, пол), клинические параметры (этиология ОП, время от начала симптомов до поступления) и прочие лабораторные показатели (C-реактивный белок — СРБ, прокальцитонин, другие параметры ТЭГ, стандартные параметры коагулограммы).

Источники данных и методы измерения

Клинические данные: использована информация из электронной медицинской документации учреждения. Клиническую оценку тяжести (BISAP и SOFA) рассчитывали при поступлении.

Лабораторные исследования. Воспалительные маркеры: забор крови для определения уровней ИЛ- 6 и ИЛ-22 в два временных момента —в первые 24 ч и 48 ч после начала симптомов. Измерения проводили с использованием коммерческих наборов: SEC032Hu ELISA Kit для ИЛ-22 и SEA079Hu ELISA Kit для ИЛ-6, CLOUD-CLONE CORP («CCC», США). Кроме того, определяли уровень СРБ при помощи биохимического модуля Cobas c501, прокальцитонина при помощи анализатора Kryptor Compact Plus (Thermo Fisher Scientific).

Гемостаз: при поступлении у всех пациентов проводили ТЭГ с использованием системы TEG 5000 («Haemoscope», США). Измеряли следующие параметры:

— R-значение: время до начала формирования сгустка;

— K-время: время формирования сгустка до достижения заданной прочности;

— максимальная амплитуда (MA): максимальная прочность сгустка.

Дополнительно определяли стандартные параметры системы гемостаза: АЧТВ, ПТВ, концентрация фибриногена, уровень D-димера и количество тромбоцитов (автоматический анализатор ACL TOP 750 («Instrumentation Laboratory», США)).

Существующая прогностическая модель. В предыдущей работе нами была разработана модель прогнозирования тяжести ОП на основе логистической регрессии. В модель были включены следующие переменные [9]:

— ИЛ-6 (измеренный в первые 24 ч) в пг/мл;

— ΔИЛ-22 (разница между ИЛ-22 в период 25—48 ч после развития заболевания и уровнем ИЛ-22 в первые 24 ч) в пг/мл;

— K-время в минутах;

— оценка в баллах по шкале BISAP.

Коэффициенты модели зафиксированы, и для каждого пациента внешней выборки рассчитывается прогностическая вероятность развития ТОП с использованием данного уравнения. Модель применялась без переобучения.

Статистический анализ

Статистический анализ выполняли с использованием MedCalc v22.020 (MedCalc Software Ltd., Бельгия).

Проверка распределения данных. Для количественных переменных применяется тест Колмогорова—Смирнова. Ненормально распределенные данные описываются медианой и межквартильным размахом.

Сравнение групп. Для сравнения количественных переменных между группами используется тест Краскела—Уоллиса с последующим тестом Данна (Dunn’s post-hoc test). Категориальные переменные анализируются с использованием критерия хи-квадрат или точного критерия Фишера.

Оценка дискриминационной способности модели. Для внешней выборки рассчитывали прогностические вероятности ТОП с использованием фиксированных коэффициентов модели. Выполняли построение ROC-кривых, вычисляли площадь под кривой (AUC) и определяли оптимальное пороговое значение риска (на основе максимального индекса Юдена).

Оценка калибровки модели. Составляли калибровочные диаграммы, в которых пациенты группировались по прогностическим вероятностям, и сравнивали с фактически наблюдаемой частотой тяжелой формы ОП. Дополнительно применяли тест Хосмера—Лемешова для количественной оценки соответствия.

Бутстреп-анализ. Для оценки вариабельности и устойчивости показателей модели (таких, как AUC, коэффициенты регрессии, показатели калибровки) проводили бутстреп-анализ с 1000 итерациями. Этот метод позволяет получить доверительные интервалы (ДИ) для основных метрик и оценить стабильность модели при повторном случайном отборе подвыборок из внешней когорты.

Анализ клинической пользы. Для оценки практической применимости модели используется Decision Curve Analysis (DCA). Этот анализ сравнивает чистую пользу применения модели с альтернативными стратегиями (например, «лечить всех» или «не лечить никого») на различных пороговых значениях риска.

Расчет объема выборки. При ожидаемой частоте развития тяжелой ТОП в пределах 15—20% выборка из 150 пациентов позволяет получить примерно 25—30 событий ТОП. Для компенсации возможной неопределенности в оценках применяли бутстреп-анализ, который позволяет оценить вариабельность показателей модели и получить ДИ. С учетом возможной потери данных в исследование планировали включение 200 пациентов.

Все статистические тесты двусторонние, и различия при p<0,05 считаются статистически значимыми.

Этические соображения. Исследование получило одобрение от этического комитета Кубанского государственного медицинского университета (протокол №113 от 12 сентября 2022 г.). Все пациенты, включенные в исследование, подписали письменное информированное согласие на участие, согласно Хельсинской Декларации.

Результаты

Характеристика исследуемой выборки

Всего в исследование включен 181 пациент (рис. 1), из них тяжелая форма ОП — у 30 (16,6%). Летальный исход наступил в 14 случаях.

Рис. 1. Включение пациентов в исследование.

Сравнение лабораторных показателей между группами

Для оценки различий между пациентами с тяжелым и нетяжелым течением панкреатита проведен сравнительный анализ по основным клинико-лабораторным показателям, включенным в прогностическую модель. В табл. 1 представлены медианные значения и 95% ДИ для каждого параметра в зависимости от исхода заболевания, а также соответствующие значения p.

Таблица 1. Сравнительная оценка предикторов ТОП в исследуемых группах

Примечание. Данные представлены в виде медианы и 95% доверительного интервала. ОП — острый панкреатит; ЛОТ — легкий острый панкреатит; СТОП — средней тяжести острый панкреатит; ТОП — тяжелый острый панкреатит.

Оценка по шкале BISAP

Пациенты с тяжелым панкреатитом имели значительно более высокие оценки по шкале BISAP по сравнению с пациентами без тяжелого течения: 2,00 балла (95% ДИ 2,00—3,00 балла) против 1,00 балла (95% ДИ 1,00—1,00 балла; p<0,0001). Это подтверждает клиническую значимость указанного индекса в стратификации риска и согласуется с данными предыдущих исследований, указывающих на корреляцию оценок по шкале BISAP с неблагоприятным прогнозом.

Уровень ИЛ-6 в первые 24 ч

Медианный уровень ИЛ-6 через 24 ч после поступления также был значительно выше у пациентов с тяжелым течением заболевания: 337,00 пг/мл (95% ДИ 255,00—459,50 пг/мл) против 158,00 пг/мл (95% ДИ 134,00—232,00 пг/мл; p<0,0001). Этот результат подтверждает роль ИЛ-6 как одного из ключевых медиаторов воспалительного ответа, участвующего в патогенезе тяжелого панкреатита.

Динамика уровня интерлейкина-22 (DИЛ-22)

Пациенты с тяжелым панкреатитом демонстрировали выраженное снижение уровня ИЛ-22 по сравнению с исходными значениями: –73,50 пг/мл (95% ДИ от –85,00 до –63,00 пг/мл) против –33,00 пг/мл (95% ДИ от –35,00 до –27,00 пг/мл; p<0,0001). Этот маркер может отражать особенности иммунного ответа и уровень противовоспалительной регуляции в остром периоде заболевания.

Коагулологические изменения (K-время)

Коагуляционные нарушения также были выражены у пациентов с тяжелым панкреатитом: медианное значение K-времени оказалось значительно ниже: 0,70 мин (95% ДИ 0,55—0,95 мин) против 1,30 мин (95% ДИ 1,04—1 мин; p<0,0001). Это может свидетельствовать о гиперкоагуляции, связанной с системной воспалительной реакцией и дисфункцией эндотелия.

Оценка дискриминационной способности модели

Были рассчитаны метрики для двух оптимальных порогов — исходно разработанного (фиксированного) и полученного в валидационной когорте (табл. 2).

Таблица 2. Сравнение метрик дискриминационной способности модели при различных пороговых значениях

Результаты анализа дискриминационной способности разработанной модели прогнозирования тяжелого панкреатита демонстрируют высокую эффективность распределения пациентов с различными исходами. Область под ROC-кривой (AUC) составила 0,914, что указывает на отличную способность модели отличать пациентов с тяжелым течением заболевания от тех, у кого прогноз менее неблагоприятный (рис. 2).

Рис. 2. ROC-кривая модели на внешней выборке.

При применении заранее установленного порога (логит=–1,618), соответствующего прогнозной вероятности 16,5%, модель показала следующие результаты: точность (accuracy) 84,5%, чувствительность (sensitivity) — 93,3%, специфичность (specificity) — 82,8%, прогностическая ценность положительного результата теста (PPV) — 51,9% и гармоничное среднее (F1-score) — 66,7%. Высокая чувствительность демонстрирует способность модели выявлять большинство пациентов с тяжелым течением панкреатита, что особенно важно с клинической точки зрения.

Оптимизация порога с использованием индекса Юдена привела к незначительному изменению логита до –1,571, что соответствует прогнозной вероятности 17,2%. При этом наблюдается улучшение основных метрик: точность увеличилась до 87,8%, специфичность — до 86,8%; кроме того, наблюдается повышение прогностической ценности положительного результата теста (58,3%) и F1-метрики (71,8%), при сохранении высокой чувствительности (93,3%). Данные результаты свидетельствуют, что оптимизация порога способствует снижению количества ложноположительных результатов без потери способности выявления больных с тяжелым течением заболевания.

Таким образом, итоговая модель, оптимизированная по индексу Юдена, демонстрирует более сбалансированное соотношение между чувствительностью и специфичностью, что делает ее более пригодной для клинического применения, где важно как своевременное выявление тяжелых случаев, так и минимизация избыточной диагностики.

Оценка калибровки модели. На рисунке калибровки по оси X отложены спрогнозированные моделью вероятности, а по оси Y — доля фактических исходов (рис. 3). Оранжевая линия отражает исходную калибровку и показывает, что модель допускает заметные неточности в разных диапазонах: при низких вероятностях (0,0—0,2) она зачастую занижает реальную частоту (наблюдаемая доля тяжелых случаев оказывается выше прогнозируемой), тогда как в среднем диапазоне (0,3—0,6) наблюдаются «скачки» — модель то переоценивает, то недооценивает риск. При высоких вероятностях (0,7 и выше) исходная кривая также указывает на несоответствия, когда реальная доля случаев оказывается существенно ниже или выше ожидаемой в конкретных бинах. После применения изотонической регрессии (синяя линия) прогнозируемые вероятности были выровнены монотонно в соответствии с фактической частотой исхода, что приблизило калибровочную кривую к «идеальной» (пунктирная диагональ). Таким образом, в корректированном варианте модель дает более точные вероятностные оценки риска во всех диапазонах: исчезают резкие отклонения, а прогнозируемый риск становится более согласованным с наблюдаемым. Это критически важно для клинической практики, поскольку избыточная переоценка или недооценка вероятности тяжелой формы может приводить к неправильным решениям: в одних случаях врачи будут «перелечивать» пациентов, в других — «не долечивать». Применение изотонической регрессии позволяет уменьшить эти систематические ошибки и повысить доверие к модели при назначении профилактики или терапии.

Рис. 3. Сравнение калибровочных кривых до и после применения изотонической регрессии.

Бутстреп-анализ для оценки устойчивости модели

Для оценки надежности показателей AUC и Brier Score была применена бутстреп-оценка (bootstrap). Процедура заключалась в многократном случайном формировании выборок (n=1000) путем выборки с возвращением (sampling with replacement) из исходной совокупности. Каждая из таких бутстреп-выборок имела тот же размер, что и исходная. Для каждой выборки независимо вычислялись значения AUC и Brier Score, после чего полученные распределения метрик использовались для определения средних значений и 95% ДИ. Таким образом, средний AUC модели составил 0,935 (95% ДИ 0,890—0,970), а средний Brier Score — 0,065 (95% ДИ 0,044—0,086) (рис. 4). Эта процедура позволяет учесть вариабельность, связанную с конкретным составом выборки, и дает статистически обоснованную оценку устойчивости результатов.

Рис. 4. Результаты бутстреп-анализа: доверительные интервалы для основных метрик модели.

На левой гистограмме приведено распределение значений AUC, полученных в ходе бутстреп-анализа (n=1000 повторных выборок с возвращением). По оси абсцисс отложены значения AUC, по оси ординат — частота соответствующего значения в бутстрэп-выборках. Красная пунктирная линия обозначает среднее (0,935), отражающее «центральную» оценку дискриминационной способности модели. Аналогичным образом на правой гистограмме показано распределение Brier Score (значения по оси абсцисс и их частота по ординате), со средним значением 0,065, которое демонстрирует степень расхождения прогнозированных вероятностей с реальными исходами. Каждый гистограммный «профиль» позволяет визуально оценить вариабельность (распространенность разных значений метрик) и дает наглядную иллюстрацию устойчивости результатов модели: чем уже распределение, тем надежнее оценка.

Кроме того, на основе бутстрепа получены 95% ДИ (на графике не показаны, но обычно вычисляются по квантилям), позволяющие судить о доверительном диапазоне для каждой метрики (в данном случае AUC: 0,890—0,970, Brier Score: 0,044—0,086).

Анализ клинической пользы модели

Анализ кривых принятия решения (DCA) показал, что при выборе низкого порога (около 0—0,2) стратегия «лечить всех» практически не уступает модели, поскольку для максимального уменьшения риска пропустить тяжелую форму панкреатита приходится назначать профилактику почти каждому пациенту (рис. 5). Однако в диапазоне пороговых вероятностей примерно от 0,3 до 0,6 наша прогностическая модель дает наибольший «net benefit» по сравнению с альтернативными стратегиями «лечить всех» и «не лечить никого»: кривая модели в этом диапазоне лежит выше, указывая на более выгодное соотношение ложноотрицательных и ложноположительных результатов. Таким образом, именно при умеренных пороговых значениях модель позволяет снизить долю ненужных вмешательств и при этом сохранить достаточную чувствительность для своевременной профилактики тяжелой формы панкреатита.

Рис. 5. График анализа принятия решений (DCA) для модели прогнозирования тяжелого острого панкреатита.

Обсуждение

Основные результаты и их интерпретация

В ходе исследования была подтверждена высокая прогностическая точность предложенной модели оценки риска развития ТОП. Основу модели составили интегрированные показатели воспаления и гемостаза, включая уровни ИЛ-6, ΔИЛ-22, параметры ТЭГ (K-время) и клиническая шкала BISAP.

Полученные результаты демонстрируют высокую дискриминационную способность модели с AUC 0,914, что подтверждается бутстреп-анализом (AUC 0,935; 95% ДИ 0,890—0,970). Этот показатель свидетельствует о высокой надежности прогнозирования ТОП в независимой выборке пациентов. Оптимизация пороговых значений модели позволила достичь точности 87,8% при специфичности 86,8% и чувствительности 93,3%. Анализ принятия решений (DCA) показал, что применение модели на практике приносит клиническую пользу при диапазоне пороговых значений от 0,3 до 0,6.

Сравнение с исходной моделью

В отличие от ранних прогностических моделей наша методика включает биомаркеры воспаления и коагуляции, что позволяет более точно оценивать тяжесть течения ОП. В предыдущих исследованиях была подтверждена прогностическая ценность уровней ИЛ-6 и ИЛ-22 как маркеров воспалительного процесса [1].

Кроме того, включение параметров коагуляции, таких как показатели ТЭГ и уровень D-димеров, позволило дополнительно уточнить риск тяжелого течения заболевания. Данный подход подтверждается рядом исследований, доказывающих, что показатели свертывания крови играют важную роль в патофизиологии ОП [10].

Патофизиологические аспекты

Тяжелая форма ОП характеризуется выраженной системной воспалительной реакцией, ведущей к полиорганной недостаточности. Воспалительные медиаторы, такие как ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-1 и α-ФНО, играют ключевую роль в развитии синдрома системного воспалительного ответа [11].

Кроме того, нарушенная микроциркуляция и гиперкоагуляция способствуют образованию микротромбов, что усугубляет ишемическое повреждение тканей поджелудочной железы [12]. Показатели ТЭГ позволяют объективно оценить состояние коагуляционного каскада и риск тромбообразования у пациентов с тяжелым панкреатитом [13].

Клиническая значимость и применение

Разработанная модель может применяться для ранней стратификации риска у пациентов с ОП. Это особенно важно для своевременного выявления пациентов, нуждающихся в интенсивной терапии и профилактике осложнений. Высокая чувствительность модели позволяет выявлять пациентов с повышенной вероятностью тяжелого течения заболевания, а высокая специфичность снижает количество ложноположительных прогнозов, при этом более высокая чувствительность представляется более важной с клинической точки зрения. Раннее выявление пациентов из группы высокого риска крайне важно, поскольку раннее начало более интенсивной терапии и профилактики улучшает исход заболевания [14].

Перспективы исследования

Перспективным направлением является изучение терапевтического потенциала ИЛ-22 как модулятора воспалительного ответа. Ряд исследований показывает, что ИЛ-22 может использоваться в качестве препарата для лечения воспалительных заболеваний, таких как псориаз, язвенный колит и другие аутоиммунные патологии [15—17]. Дальнейшие исследования могут сосредоточиться на применении ИЛ-22 в качестве биологического препарата для лечения тяжелых форм панкреатита.

Одним из перспективных направлений является применение терапевтических стратегий, направленных на систему гемостаза и воспаления у пациентов группы риска, выявленных с помощью предлагаемой модели. В частности, низкомолекулярные гепарины (НМГ) показали эффективность в улучшении микроциркуляции и снижении уровня воспалительных цитокинов у пациентов с ТОП [18, 19]. Исследования показывают, что НМГ способны уменьшать частоту развития органных осложнений, улучшать оксигенацию тканей и исход как в эксперименте [20], так и в клинической практике [21]. Возможно, указанные методики будут иметь преимущества у пациентов с высоким риском согласно предлагаемой модели прогнозирования. Будущие исследования должны сфокусироваться на интеграции антикоагулянтной и противовоспалительной терапии для оптимизации тактики ведения пациентов с высоким риском развития ТОП. Перспективным направлением также может быть применение противовоспалительных стратегий, таких как блокаторы интерлейкинов, антиоксидантная терапия, применение иных методов детоксикации, которые могут дополнять антикоагулянтное лечение для улучшения прогноза у пациентов [22].

Ограничения исследования

Несмотря на высокую прогностическую ценность предложенной модели, исследование имеет ряд ограничений. Во-первых, оно основано на данных из одной клиники, что может ограничивать возможность экстраполяции результатов на другие популяции пациентов.

Кроме того, стоит учитывать, что, несмотря на высокую точность модели, возможно влияние других провоспалительных или коагуляционных маркеров, не включенных в текущую модель.

Дальнейшие исследования должны быть направлены на расширение панели биомаркеров и проверку их значимости в стратификации риска у пациентов с острым панкреатитом.

Заключение

Таким образом, исследование показало, что интегрированная прогностическая модель, основанная на уровнях интерлейкина-6, Δ интерлейкина-22), параметрах тромбоэластографии (K-время) и клинической оценке (BISAP), демонстрирует высокую дискриминационную способность и адекватную калибровку при прогнозировании тяжелой формы острого панкреатита. Выявлена статистически значимая связь между повышенным уровнем интерлейкина-6 и снижением Δ интерлейкина-22 с патофизиологическими механизмами воспаления и гиперкоагуляции, что подтверждает актуальность указанных биомаркеров в ранней оценке тяжести заболевания. Применение модели с оптимизацией порога риска позволило улучшить показатели специфичности и точности без потери чувствительности, что свидетельствует о возможности минимизировать количество ложноположительных результатов при сохранении высокой вероятности выявления пациентов с риском развития тяжелой формы острого панкреатита.

С практической точки зрения, модель имеет значительный потенциал для использования в клинической практике. Ее применение может способствовать своевременному принятию решений о переводе пациентов в отделение интенсивной терапии, назначении терапии (в том числе антикоагулянтов и противовоспалительных препаратов) и корректировке тактики наблюдения. Результаты анализа кривых принятия решения (DCA) демонстрируют, что при умеренных пороговых значениях риск—польза оптимизированной модели превосходит альтернативные стратегии, что позволяет сократить избыточное лечение. Несмотря на ограничения одноцентрового исследования и необходимость дальнейшей валидации на многоцентровых выборках, данные свидетельствуют о высокой клинической пользе предлагаемой модели для ранней стратификации риска тяжелой формы острого панкреатита.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Дурлештер В.М.

Сбор и обработка материала — Орбелян Л.К.

Статистическая обработка — Орбелян Л.К., Трембач Н.В.

Написание текста — Орбелян Л.К., Трембач Н.В.

Редактирование — Дурлештер В.М.

Финансирование: исследование выполнено за счет гранта Российского научного фонда № 24-25-00164, https://rscf.ru/project/24-25-00164/

Благодарности: авторы выражают благодарность всему медицинскому персоналу Краснодарской краевой больницы №2 за их выдающуюся помощь и вклад в проведение исследования.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.