Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.
Клинико-демографические особенности и иммунологические маркеры в цереброспинальной жидкости у пациентов с головной болью и рассеянным склерозом
Журнал: Российский журнал боли. 2026;23(1): 5‑11
Прочитано: 119 раз
Как цитировать:
Рассеянный склероз (РС) является распространенным хроническим иммуноопосредованным демиелинизирующим заболеванием центральной нервной системы (ЦНС) и характеризуется сочетанием воспалительных и нейродегенеративных процессов с последующим формированием необратимой инвалидизации. Подтверждение диагноза РС (критерии McDonald, 2017) основывается на совокупности клинических характеристик, данных магнитно-резонансной томографии и лабораторных показателей цереброспинальной жидкости (ЦСЖ), оценивающих интратекальный синтез иммуноглобулинов [1].
Цефалгии у пациентов с РС встречаются чаще, чем в общей популяции, и в большинстве своем представлены мигренью (М) и реже головной болью напряжения (ГБН) [2—6]. Причины взаимосвязи М и РС не изучены и являются предметом дискуссии. Одной из теорий рассматривается воспалительная причина, подразумевающая возможное вовлечение иммунопатологических механизмов с участием Т- и В-лимфоцитов и продукцией ими провоспалительных медиаторов в оболочках головного мозга, что может приводить к М [6].
Ведущим методом лабораторной диагностики РС и маркером В-клеточной активности при РС является исследование парных образцов сыворотки крови и ЦСЖ на наличие олигоклональных иммуноглобулинов класса G (ОИГ) методом изоэлектрофокусирования с определением паттерна синтеза [1, 7]. Чувствительность и специфичность этого метода при РС составляет 90% [8—11]. Выделяют пять возможных вариантов синтеза ОИГ: 1-й – поликлональный, при котором ОИГ обнаруживаются в сыворотке крови и ЦСЖ, характерен для здоровых лиц или острого воспалительного процесса (в последнем случае это неспецифический показатель); 2-й вариант наиболее типичен для РС, ОИГ выявляются только в ЦСЖ, что свидетельствует об интратекальном синтезе и локальном хроническом иммунопатологическом процессе; 3-й вариант также встречается при РС и предполагает наличие ОИГ в сыворотке крови (системный патологический синтез) с дополнительными полосами ОИГ в ЦСЖ (интратекальный патологический синтез); при 4-м варианте идентичные ОИГ обнаруживаются в ЦСЖ и сыворотке крови, что не является признаком интратекального синтеза и свидетельствует о проникновении ОИГ за гематоэнцефалический барьер при системном иммунном ответе; при 5-м паттерне определяется моноклональный синтез антител, свойственный для парапротеинемий [7]. Наличие 2-го типа синтеза в ЦСЖ позволяет дополнительно подтвердить диссеминацию во времени согласно критериям McDonald (2017), но в то же время его отсутствие не исключает диагноза РС [1].
Альтернативный и дополнительный лабораторный тест для диагностики РС — определение концентрации свободных легких цепей иммуноглобулинов каппа-типа (к-СЛЦ) в ЦСЖ и сыворотке крови, характеризующее интратекальный синтез иммуноглобулинов и активность B-клеточного звена иммунопатогенеза [11—13]. Данный тест повышает вероятность верификации воспалительного процесса и диагноза РС при отрицательном тесте на ОИГ, а также, являясь количественным показателем, играет роль в прогнозировании риска прогрессирования у больных РС [12, 14]. Публикации, посвященные изучению частоты встречаемости ОИГ у пациентов с РС и различными типами головных болей (ГБ), единичны и противоречивы [6].
Цель настоящего исследования — провести сравнительный анализ демографических и клинических признаков у больных РС, страдающих различными видами ГБ и без цефалгии, изучить наличие и варианты синтеза ОИГ в ЦСЖ, а также концентрацию свободных легких каппа-цепей иммуноглобулинов и уровня общего белка в сравниваемых группах пациентов для выявления возможных патогенетических связей и закономерностей формирования цефалгии при РС.
На базе ФГБОУ ВО «ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России проведено моноцентровое обсервационное ретроспективное когортное исследование встречаемости различных типов ГБ у пациентов с вариантами течения РС. В исследование были включены пациенты старше 18 лет с диагнозом РС согласно критериям McDonald (2017/2010), обратившиеся за медицинской помощью в период с 2018 по 2024 г. Диагноз ГБ верифицировали согласно Международной классификации головной боли 2018 г. (МКГБ). При отсутствии одного из критериев диагностики М устанавливали диагноз «возможная М», наличие/отсутствие ауры не учитывали. В случае несоответствия цефалгии диагностическим критериям МКГБ 3-го пересмотра диагностировали неклассифицируемую головную боль (НГБ).
Критерии невключения: возраст моложе 18 и старше 75 лет, черепно-мозговая травма и/или значимая травма шеи в анамнезе, острое нарушение мозгового кровообращения, психические расстройства, выраженное снижение когнитивных функций, соматические заболевания в стадии декомпенсации и обострения. Протокол исследования был одобрен на заседании этического комитета ФГБОУ ВО «ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России (протокол №7 от 27.10.2023).
Нами проанализированы истории болезни 320 пациентов: 233 больных с диагнозом ремиттирующего РС (РРС) и 73 больных с диагнозами первично-прогрессирующего РС (ППРС) и вторично-прогрессирующего РС (ВПРС).
Лабораторные исследования выполняли в лаборатории диагностики аутоиммунных заболеваний ПСПбГМУ им. И.П.Павлова. Для выявления ОИГ применена методика изоэлектрофокусирования в сочетании с иммуноблоттингом и окраской на IgG. Для определения к-СЛЦ использованы наборы ИФА производства ООО «Полигност» (Санкт-Петербург, Россия). Референсными значениями к-СЛЦ в ЦСЖ считали показатели менее 0,5 мкг/мл, а нормой белка в ЦСЖ — 150,0 — 450,0 мг/л. Образцы ЦСЖ получали посредством люмбальной пункции.
ОИГ были оценены у 250 из 320 человек, к-СЛЦ — у 73 человек, общий белок у 200 человек.
Статистический анализ данных проводили с использованием пакета статистических программ SPSS 27.0. Большинство анализируемых показателей не имели нормального распределения по критерию Шапиро—Уилка, в связи с чем описательная статистика представлена в виде медианы (Me) и квартилей [25% — Q1, 75% — Q3]. Сравнение групп проведено с использованием U-критерия Манна—Уитни.
Описательная статистика для качественных данных представлена частотой (доли и/или проценты). Для анализа категориальных переменных использован точный критерий Фишера. При наличии множественных сравнений применяли поправку Бонферрони или поправку Сидака. Различия считали значимыми при p<0,05.
В обследованной когорте из 320 пациентов с РС у 69 (21,6%) пациентов наблюдали М, из них 61 человек с диагнозом РРС (26,2% из всех пациентов с РРС) и 8 с диагнозом ППРС и ВПРС суммарно (9,2% из всех с ППРС и ВПРС), эпизодическая М отмечена у 33 (10,3%), хроническая М — у 22 (6,9%), возможная М — у 14 (4,4%). ГБН выявлена у 19 (5,9%) человек, из них у 15 с РРС (6,4% из всех РРС), 4 (5,5%) с ППРС и ВПРС. Эпизодическую ГБН испытывали 8 (2,5%), а хроническую 11 (3,4%) обследованных. НГБ диагностирована у 17 (5,3%), из них у 15 (6,4%) при РРС, 2 (2,3%) при прогрессирующих типах, а лекарственно-индуцированная ГБ на фоне другой первичной ГБ — у 19 (5,9%) человек: 15 (6,4%) с РРС, 4 (4,6%) с прогрессирующими типами.
Клинико-демографические и лабораторные показатели ЦСЖ в группах пациентов с РС и М и с РС, не сочетающимся с каким-либо видом ГБ (РС без ГБ) представлены в табл. 1. Согласно представленным данным, женщин в группе пациентов с РС и М было достоверно больше (p=0,004), а возраст, сроки дебюта РС и длительность РС не различались (p>0,05). М достоверно чаще выявляли у пациентов с ремиттирующим типом течения РС по сравнению с группой пациентов с ППРС и ВПРС (p=0,0012). Тяжесть инвалидизации по шкале EDSS была достоверно ниже у пациентов с М, чем в группе пациентов без ГБ (p<0,001) (рис. 2).
Таблица 1. Клинико-демографические характеристики и лабораторные показатели ЦСЖ в группах РС+М и РС без ГБ
| Показатель | РС без ГБ (N=215) | РС+М (N=69) | p | |
| Пол | мужской, n (%) | 77 (35,8) | 12 (17,4) | 0,004 (ТКФ) |
| женский, n (%) | 138 (64,2) | 57 (82,6%) | ||
| Возраст на момент обращения, годы (Me [Q1; Q3]) | 39 [31; 47] | 37 [31; 43] | 0,277 (КМУ) | |
| Возраст дебюта заболевания, годы (Me [Q1; Q3]) | 32,0 [25,0; 41,0] | 33,0 [26,0; 39,0] | 0,605 (КМУ) | |
| Длительность заболевания, годы (Me [Q1; Q3]) | 4,0 [1,0; 10,0] | 3,0 [1,0; 7,0] | 0,378 (КМУ) | |
| Тип течения, n ( %) | ремиттирущий РС (1) | 142(66,0) | 61(88,4) | 0,0012 (ТКФ) p1—2=0,004 p1—3=0,033 p3—2=0,982 |
| ВПРС (2) | 41(19,1) | 4(5,8) | ||
| ППРС (3) | 32(14,9) | 4(5,8) | ||
| EDSS (Me [Q1; Q3]) | 3,5 [2,0; 5,5] | 2 [1,5; 3,5] | <0,001 (КМУ) | |
| ОИГ в ЦСЖ, n (%) | отсутствуют (1-й тип синтеза) | 58 (35,58) | 12 (20,69) | 0,048 (ТКФ) |
| присутствуют (2-й тип синтеза) | 105 (64,42) | 46 (79,31) | ||
| к-СЛЦ, частота повышенной концентрации, n (%) | 19 (37,3) | 8 (50) | 0,395 (ТКФ) | |
| Белок в ЦСЖ, n (%) | 50 (36,5) | 14 (34,1) | 0,854 (ТКФ) | |
Примечание. ТКФ – точный критерий Фишера; КМУ — критерий Манна—Уитни.
Рис. 2. Сравнение встречаемости поликлонального IgG (1-й вариант синтеза) и 2-го варианта синтеза ОИГ у пациентов с РС и суммой всех ГБ, РС и М с РС без ГБ.
Из 250 человек у 172 (68,8%) выявлен 2-й вариант синтеза ОИГ (олигоклональные полосы только в ЦСЖ), у 2 (0,8%) больных — 3-й вариант (идентичные олигоклональные полосы в сыворотке и ЦСЖ), а 76 (30,4%) имели нормальный поликлональный паттерн в сыворотке и ЦСЖ. Среди 73 пациентов, обследованных на выявление к-СЛЦ, превышение референсных значений обнаружено у 29 (39,7%) больных. Показатель общего белка в плазме превышал референсные значения у 73 (36,5%) из 200 обследованных больных.
2-й вариант синтеза ОИГ выявлен у пациентов с РС, страдающих любой формой ГБ, в 78,82% случаев, а при сочетании РС с М — у 79,31% больных, что достоверно больше, чем в группе пациентов без ГБ (64,42%) (см. рис. 1). Поликлональный тип синтеза ОИГ выявлен у 35,58% пациентов с РС без ГБ и у 20,69% с М (p=0,048, ОШ=2,12; 95% ДИ 1,04—4,31).
Рис. 1. Различие уровня инвалидизации по шкале EDSS между пациентами с М+РС и РС без ГБ.
При сравнении групп пациентов с различным типом течения РС, страдающих М и не имеющих любой ГБ, по уровню инвалидизации и паттерну синтеза иммуноглобулинов в ЦСЖ выявлено, что у пациентов с РРС и ППРС балл EDSS был ниже, чем в группе без ГБ, а у пациентов с ВПРС с М против ВПРС без ГБ различий получено не было. Продемонстрировано преобладание 2-го варианта синтеза при М у пациентов с низким баллом EDSS в подгруппах РРС и ППРС (p<0,05) (рис. 3).
Рис. 3. Распределение различий уровня инвалидизации по шкале EDSS и паттерну синтеза иммуноглобулинов по типам течения РС в группах РС+М и РС без ГБ.
Оценка превышения концентраций к-СЛЦ и общего белка в ЦСЖ не выявила значимых различий между группами РС+М и РС без любой ГБ. В то же время при сравнении медианы концентрации к-СЛЦ в ЦСЖ в данных группах отмечены повышенные значения у пациентов с РС и М, но без достоверных различий, что, вероятно, связано с небольшой выборкой пациентов (табл. 2).
Таблица 2. Сравнение концентраций к-СЛЦ у пациентов с РС и М и РС без любой ГБ
| Показатель | Среднее | Медиана | Стандартное отклонение | 25-й квартиль | 75-й квартиль | Тест Манна—Уитни | |
| Легкие каппа- цепи в ЦСЖ (мкг/мл), норма 0,00—0,50 | Мигрень | 0,69 | 0,47 | 0,79 | 0,11 | 0,93 | 0,537 |
| Без любой ГБ | 0,58 | 0,22 | 0,67 | 0,09 | 1,02 | ||
При сравнении повышенных значений показателей общего белка между подгруппами РС с эпизодической М (n=3) и хронической М (n=9) были получены различия (p=0,03).
Имеются немногочисленные публикации, свидетельствующие о том, что у пациентов с РС приступы М возникают в период манифестации или очередного обострения РС с определенной регулярностью и плохо купируются нестероидными анальгетиками и нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП), но в большинстве случаев исчезают на фоне пульс-терапии глюкокортикостероидами [15]. Эти данные косвенно свидетельствуют о воспалительном происхождении ГБ и ее возможной диагностической значимости у пациентов с радиологически изолированным синдромом. Доказательство этого предположения может повысить достоверность и своевременность диагностики РС у пациентов с радиологически изолированным синдромом и способствовать своевременному началу патогенетически обоснованной иммунотерапии у пациентов с РС [1, 15].
В проведенном P. Gklinos и D.-D. Mitsikostas большом метаанализе [3] выявлена достоверно более высокая распространенность М у пациентов с РС (30%) в сравнении с общей популяцией (14%) и значимая связь М и РС (ОШ=2,02). При этом ГБН у пациентов с РС встречалась лишь в 19% случаев, что достоверно ниже, чем в общей популяции (26%). В исследованной нами выборке пациентов с РС М была выявлена у 21,6% пациентов, в то время как ГБН — лишь у 5,9%. Кроме того, почти у 6% обследованных нами пациентов с РС и цефалгиями диагностирована лекарственно-индуцированная ГБ. Таким образом, наши данные согласуются с полученными ранее результатами, а также демонстрируют высокую встречаемость лекарственно-индуцированной ГБ при РС, что можно рассматривать как повышенный риск хронизации цефалгий при РС.
В нашем исследовании у подавляющего большинства (88,4%) пациентов с РС и М диагностирован ремиттирующий тип течения РС. Большую часть этих пациентов составляли женщины. Уровень инвалидизации по шкале EDSS у пациентов этой группы был равен 2 [1,5; 3,5] баллам, что достоверно ниже, чем в группе пациентов с РС без любой ГБ, в которой этот показатель составлял 3,5 [2,0; 5,5] балла (p<0,05) (рис. 3). Наши данные во многом согласуются с результатами исследования I. Rościszewska-Żukowska и соавт. в котором показана высокая распространенность М при РС (41%), преимущественно у женщин [6].
Мы выявили достоверно более высокую частоту синтеза ОИГ у пациентов с РС и М по сравнению с пациентами с РС без цефалгий (p=0,048).
Современные представления о патогенезе РС свидетельствуют, что на ранних стадиях развития РС воспаление в ЦНС с привлечением иммунокомпетентных клеток с периферии выражено более активно, чем нейродегенеративный процесс, в то время как на поздних стадиях прогрессирующего течения РС процессы аксональной и нейрональной дегенерации нарастают и начинают преобладать над нейровоспалением [16].
Известно, что В-лимфоциты играют основополагающую роль в иммунопатогенезе РС, что подтверждается высокой чувствительностью и специфичностью определения ОИГ и к-СЛЦ в диагностике и прогнозировании риска прогрессирования РС, а также высокой эффективностью препаратов анти-В-клеточной терапии [1, 17]. Мы показали достоверно более высокую выявляемость синтеза ОИГ в группе пациентов с РС, страдающих М, по сравнению с пациентами, не имеющими любой формы ГБ. Эти данные могут косвенно подтверждать участие воспалительных процессов в ЦНС в развитии не только РС, но и мигрени, патогенез которой тесно связан с асептическим воспалением [18]. В связи с тем, что интратекальный синтез ОИГ, осуществляемый плазмоцитами, дифференцированными из В-клеток, является ведущим показателем воспалительного процесса в ЦНС, а также с учетом полученных нами данных можно предположить, что сочетание М и РС у ряда пациентов является результатом общих звеньев в сложном патогенезе иммунопатологического воспаления при РС. Выявленное нами повышение общего белка в ЦСЖ у пациентов с хронической формой М в сравнении с эпизодической формой М у больных РС (p=0,003) может косвенно свидетельствовать о более значимом нарушении гематоэнцефалического барьера при хроническом воспалении.
Наши данные подтверждают ранее выявленную высокую встречаемость М среди пациентов с РС (21,6%). Выявлено, что М наиболее часто диагностируется у пациентов с ремиттирующим типом течения РС, низким уровнем инвалидизации и 2-м паттерном синтеза ОИГ. Анализ ранее проведенных исследований в этой области и наши данные позволяют сделать предположение, что патогенез М и РС может иметь общие звенья развития, которые определяют достоверно частое присутствие М в дебюте, обострении и стадии ремиссии некоторых форм РС. Дальнейшее изучение связи РС и М поможет уточнить спектр клинических признаков РС на раннем этапе диагностики этого заболевания, особенно у пациентов с радиологически изолированным синдромом и ремиттирующего РС, а также максимально рано инициировать патогенетический обоснованную терапию демиелинизирующего заболевания.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Литература / References:
Подтверждение e-mail
На test@yandex.ru отправлено письмо со ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.
Подтверждение e-mail
Мы используем файлы cооkies для улучшения работы сайта. Оставаясь на нашем сайте, вы соглашаетесь с условиями использования файлов cооkies. Чтобы ознакомиться с нашими Положениями о конфиденциальности и об использовании файлов cookie, нажмите здесь.
