Мигрень, лидируя среди форм первичной головной боли, является одним из самых распространенных неврологических заболеваний, имеющих значительные экономические последствия ввиду снижения работоспособности и влияния на качество жизни [1, 2]. Среди ее основных подтипов выделяют мигрень с аурой и мигрень без ауры, а также отдельную форму — вестибулярную мигрень, которая в клинической картине характеризуется сочетанием пароксизмов вестибулярного головокружения и головной боли [3]. Распространенность мигрени высокая и имеет тенденцию к постоянному росту, что связано как с более частой обращаемостью пациентов за медицинской помощью, так и с улучшением диагностики благодаря постоянному совершенствованию клинических критериев и повышению информированности о данном заболевании среди медицинских работников. В мире от мигрени страдают около 12% населения с преобладанием женщин [4]. Согласно отечественным исследованиям, доля пациентов с диагнозом «G43. Мигрень» от общего числа пациентов сети клиник Москвы и Санкт-Петербурга составила от 0,2 до 4,2% (в среднем 0,6%), при этом преобладают женщины — 78%, из них 68% в возрасте 21—59 лет [5]. По данным американских исследований, общая заболеваемость в популяции составляет 43% у женщин и 18% у мужчин, пик заболеваемости приходится на возраст от 20 до 24 лет у женщин и от 15 до 19 лет у мужчин [6].

Одной из патогенетических теорий мигрени считается сосудистая, в основе которой лежит высвобождение кальцитонин-ген-родственного пептида (CGRP) и дальнейшая, индуцируемая им, вазодилататация церебральных сосудов. Однако эволюция взглядов на данную нозологическую форму ушла от чисто сосудистой теории, сформулированной в 1940-х годах, к сложному нейрохимическому подходу, учитывающему функциональные, нейробиологические, генетические и многие другие факторы [7]. Современная теория мигрени опирается на сочетание различных, в том числе эпигенетических, экологических и иных причин, запускающих каскад нейрохимических механизмов, приводящих к нейроваскулярным и нейроэнергетическим изменениям с сенсибилизацией тригемино-сосудистой системы у лиц, имеющих наследственные изменения возбудимости мозговой ткани [8]. Согласно биохимическим, морфологическим показателям и данным нейровизуализации (МР-спектроскопия), при мигрени имеет место снижение энергопродукции в сочетании с повышенным энергопотреблением. Таким образом, особенностью мозга пациента, страдающего мигренью, является сочетание повышенной возбудимости мозга и энергетического гипометаболизма [9]. Важно подчеркнуть, что вопрос природы митохондриального дефицита в настоящее время остается открытым.

В отношении нейрохимических механизмов мигрени наиболее изучены следующие биомаркеры: кальцитонин-ген-родственный пептид (CGRP), полипептид, активирующий аденилатциклазу гипофиза (PACAP), и оксид азота (NO), знание о которых улучшило понимание биологической модели этого заболевания, а также возможности его диагностики и лечения [10]. Прогресс в понимании патофизиологии мигрени, достигнутый за последние десятилетия, способствовал развитию стратегии ее специфического лечения. Из медикаментозных средств оптимальным выбором купирования приступов остаются триптаны [11].

В настоящее время ведутся исследования по определению в воспалении роли нейроэндокринного полипептида Cys C, высокие уровни которого в сыворотке крови могут выступать потенциальным биомаркером мигрени [12]. У пациентов с мигренью продолжается и изучение полиморфизма генов. Мигрень редко встречается как моногенное заболевание. Самые частые из встречающихся при данной нозологической форме мутаций в нескольких генах следующие: CACNA1A, ATP1A2, SCNA1, KCNK18, NOTCH3. Наиболее изучены и идентифицированы гены при редкой форме семейной гемиплегической мигрени [13, 14], активно исследуются гены и хромосомные мутации при вестибулярной семейной мигрени, где определена связь локуса с хромосомами 22q12 и 5q35 [15], выявлен предполагаемый ген-кандидат TRPM7 с нонсенс-мутацией c.3526C>T, которые кодируют катионный канал с Ca [16].

В патогенезе мигрени в настоящее время идет активное изучение роли гормонов, электролитов, витаминов и других биологически активных молекул.

Гормоны и мигрень

Ввиду того, что известно о половом дизморфизме мигрени, наиболее активно исследуется роль половых гормонов. По данным некоторых авторов, встречаемость мигрени у женщин выше, чем у мужчин [17, 18], и именно в период половой зрелости наблюдается значительная динамика роста заболеваемости у женщин [1, 19]. В возрастном интервале 30—40 лет соотношение женщин и мужчин составляет 3:1 (соответственно 24,4 и 7,4%) [20].

В период полового созревания половые стероидные гормоны влияют на нейронные взаимодействия и вызывают необратимые изменения в важных областях мозга, таких как гипоталамус и островковая доля [21]. Мигрень часто манифестирует во время менархе, когда начинаются циклические гормональные колебания, а раннее менархе, по данным некоторых источников, может являться фактором риска развития мигрени [22, 23].

Взаимосвязь между эстрогеном и мигренью сложна и включает модуляцию за счет геномных и негеномных эффектов [24, 25]. Физиологические законы жизни женского организма предполагают несколько дней «эстрогеновой революции» с дальнейшим падением уровня эстрогенов в крови (явление носит название прайминга) [26]. Именно этот перепад (или, иными словами, гормональная флюктуация) является основной предпосылкой развития приступа головной боли у женщин репродуктивного возраста [27, 28]. Высказано предположение, что женщины с ожирением более подвержены риску развития эпизодической или хронической мигрени, вероятно, из-за патологической выработки эстрогена в жировой ткани [29, 30].

Есть весомые доказательства, свидетельствующие о ключевой роли и серотонинергической системы в патогенезе мигрени [31]. Эстроген в свою очередь модулирует серотонинергическую нейротрансмиссию за счет увеличения экспрессии триптофангидроксилазы и снижения экспрессии транспортера обратного захвата серотонина, а также активации эндогенной опиоидергической системы, которая оказывает обезболивающее действие [32—34]. Кроме того, эстроген вызывает сосудистые изменения, модулируя вазодилатацию и подавляя сосудистые воспалительные реакции [35, 36].

Частота возникновения приступов мигрени у женщин нередко зависит от фазы менструального цикла, что связано с циклическими изменениями половых гормонов (эстроген и прогестерон) и, соответственно, с изменениями баланса нейротрансмиттеров (серотонина, глутамата, гамма-аминомасляной кислоты) и нейрогенными эффектами репродуктивных стероидов [19, 37]. Важным является тот факт, что эстроген обладает возбуждающей активностью, а прогестерон — наоборот, тормозящей [38]. Экспериментальные исследования показывают, что прогестерон играет защитную роль, уменьшая ноцицепцию в тригеминоваскулярной системе, ингибируя нейрогенный отек и секрецию гистамина из тучных клеток и снижая выработку простагландинов [39, 40].

Повышенная возбудимость нейронов в ноцицептивных путях может регулироваться стероидами и гормонами гипофизарного происхождения, такими как пролактин [41], который обладает проноцицептивным действием [42]. Высокий уровень пролактина связывают с прогрессированием мигрени, поэтому он рассматривается как прогностический фактор течения заболевания [43]. По данным фМРТ, за 24 ч до приступа активность гипоталамуса в ответ на ноцицептивную стимуляцию тройничного нерва возрастает и демонстрирует наибольшую связь со спинномозговыми ядрами тройничного нерва [44]. Антиноцицептивную роль благодаря эффекту ингибирования возбудимости нейронов тройничного нерва играет окситоцин [45]. Повышение окситоцина во время беременности совпадает с уменьшением интенсивности и частоты эпизодов мигрени [46]. По некоторым данным, от 60 до 70% женщин с мигренью отмечают существенное улучшение самочувствия, особенно во II и III триместрах. Клинические особенности течения мигрени во время беременности определяются колебаниями половых гормонов: с 10—12-й недели беременности отмечается достаточно высокое количество эстрогена и уменьшение частоты мигренозных атак, стабильно высокий уровень эстрогена в III триместре соотносится у большинства женщин с отсутствием приступов [47]. Примечательно, что описанная выше динамика закономерно прослеживается при мигрени без ауры, для мигрени с аурой же характерно персистирование атак и в течение беременности [37].

У мужчин с мигренью, по данным некоторых исследований, чаще встречается дефицит андрогенов и повышение уровня эстрадиола (как абсолютного, так и относительного) [48]. Мужчины с хронической мигренью нередко имеют более низкие уровни общего тестостерона, по сравнению с опубликованными возрастными нормативными средними значениями [49].

Следует отметить, что тенденция к трансформации классической мигрени в вестибулярную в постменопаузальном периоде усилила интерес ученых к исследованию гормонального статуса у данных пациентов. B. Tang и соавт. [50] выявили более низкие показатели эстрадиола, тестостерона, прогестерона и, наоборот, высокий уровень пролактина у женщин климактерического периода с вестибулярной мигренью, по сравнению с контрольными группами. Согласно их результатам, с клиническим течением заболевания корреляция наблюдалась только у эстрадиола, причем обратная: при низком уровне гормона продолжительность, частота и интенсивность приступов вестибулярной мигрени были выше, а при его высоком уровне в крови дольше сохранялся период ремиссии.

Если говорить о роли щитовидной железы, то следует отметить, что была выявлена зависимость клинических особенностей мигрени и некоторых параметров тригеминальных соматосенсорных вызванных потенциалов от уровня тиреотропного гормона (ТТГ) в сыворотке крови. Снижение уровня ТТГ коррелировало с увеличением продолжительности болевых атак и снижением эффективности лечения приступов [51—53]. Эпидемиологические исследования предполагают двунаправленную связь между мигренью и дисфункцией щитовидной железы, однако природа этой связи остается неясной. По одним данным, мигрень увеличивает риск развития заболеваний щитовидной железы, по другим — прослеживается обратная закономерность [54].

Витамины, микроэлементы и мигрень

В некоторых исследованиях подтверждена информация об ассоциации между уровнем витамина D в сыворотке крови и мигренью: показано, что распространенность дефицита и недостаточности витамина D среди пациентов с мигренью значительно выше, чем в общей популяции, и составляет около 53,7%. Не обнаружено существенных различий в уровне сывороточного 25(OH)D у пациентов с эпизодической и хронической мигренью [55, 56]. Более высокий уровень 25(OH)D в сыворотке крови (от 50 до 100 нг/мл) среди выборки иранского населения связан с более низкой вероятностью мигрени (на 80—83%), чем у людей с уровнем 25(OH)D в сыворотке крови ниже 20 нг/мл [55].

Роль витамина B₁₂ в патогенезе мигрени рассматривалась в различных исследованиях начиная с середины XX века. Получаемые выводы свидетельствуют, что у пациентов с мигренью имеет место дефицит витамина B₁₂, который может играть определенную роль в профилактике мигрени благодаря действию на уровень NO [57]. В исследовании M. Togha и соавт. [58] доказана высокая вероятность развития мигрени у пациентов с низким уровнем витамина B₁₂ и высоким уровнем метилмалоновой кислоты, в то время как коррекция уровня витамина B₁₂ у этих лиц уменьшала выраженность и частоту приступов.

У пациентов с мигренью часто наблюдается гипомагниемия [59, 60], а по данным некоторых авторов, магний может играть определенную роль в патогенезе мигрени, изменяя секрецию нейротрансмиттеров и синаптическую передачу посредством кортикальной депрессии [61, 62]. И хотя этот микроэлемент не оказывает прямого антиноцицептивного действия, он препятствует проникновению ионов кальция в клетки, блокируя NMDA-рецепторы, что приводит к обезболивающему эффекту путем предотвращения центральной сенсибилизации [63]. В патогенезе мигрени также рассматривается роль цитоплазматического кальция, участвующего в процессе сокращения гладкомышечных клеток сосудов и при повышении уровня в сыворотке способствующего развитию головной боли [64], и натрия, уровень которого у пациентов с мигренью, особенно во время приступа головной боли, более высокий, по сравнению с контрольной группой [8]. При анализе биохимических показателей крови выявлено, что при мигрени с аурой даже в межприступном периоде имеются более высокие сдвиги уровня внутриклеточного кальция и активности Ca^2+_АТФазы, по сравнению с мигренью без ауры [65].

Нейромедиаторы и мигрень

Несколько гипотез подтверждают участие и значимую роль эпифиза, в частотности синтезируемого им мелатонина, в патогенезе мигрени и сопутствующих коморбидных расстройств [66]. Благотворное влияние экзогенного мелатонина на мигрень служит тому очередным подтверждением. Прежде всего, мелатонин обладает антиноцицептивными свойствами за счет действия на опиоидные, ГАМК-, адрен-, серотонин-, холин-, мелатонинергические рецепторы [67]. Дополнительно он может улучшать различные характеристики мигрени, снижая выработку вазоактивных веществ, таких как CGRP и NO, в то же время обладая противовоспалительными свойствами [68, 69].

Изучению влияния нейромедиаторов на мигрень посвящены лишь единичные работы. Есть данные, что у молодых пациентов с мигренью в межприступный период отмечается повышенное содержание серотонина в крови на фоне неизмененного содержания триптофана, а при мигрени с аурой в межприступном периоде фиксируется более высокий уровень серотонина в крови, по сравнению с его содержанием в крови больных простой формой мигрени [70].

L-карнитин как митохондриальный кофактор эффективно предотвращает повреждение митохондрий и сохраняет целостность мембран, устраняя эффекты окислительного стресса. Ацетил-L-карнитин обладает анальгетическим и нейропротективным действием, а «карнитиновый статус» может быть изучен как причина хронической мигрени, особенно у лиц, имеющих причины для мальабсорбции [71].

Изменения серотонинергической системы хорошо известны при мигрени. Некоторые авторы рассматривают в этом аспекте роль L-триптофана и кинурениновый путь его метаболизма. Отмечена корреляция между концентрацией продуктов метаболизма L-триптофана и возникновением приступов мигрени, а именно метаболический дисбаланс, проявляющийся снижением периферического катаболизма L-триптофана в межприступный период, что может выступать одним из триггеров приступа мигрени [72]. По данным литературы уровень триптофана ниже у больных, страдающих мигренью. Коморбидную мигрени депрессию также связывают с изменениями в метаболизме триптофана и кинуренина [73].

Дальнейшим перспективным направлением изучения нейрохимических процессов при мигрени может стать участие: соматостатина (нейропептида, секретируемого гипоталамусом и обладающего антиноцицептивным действием через нисходящую модуляцию тригеминоваскулярной системы, вероятно, через ГАМКергические механизмы); холецистокинина (основная выработка которого происходит в двенадцатиперстной кишке и ЦНС, а экспрессия в гипоталамусе увеличивается в ответ на раздражение тройничного нерва, что позволяет предположить опосредованное участие холецистокинина в снижении аппетита при мигрени); антидиуретического гормона (вырабатываемого супрахиазматическим ядром гипоталамуса и участвующего в регуляции водного баланса) [70].

Заключение

Подводя итог, можно говорить о том, что патогенез мигрени с точки зрения нейрохимии, нейрофизиологии и нейрогенетики сложен и мультифакториален. Единственное, на чем сходятся все исследователи: изучение различных патологических механизмов, которые могут лежать в основе развития данной нозологической формы, необходимо продолжать. Расширение знаний в аспекте значимости при мигрени нарушений гормонального фона, минерального, электролитного обменов, уровня витаминов увеличивает выбор рычагов терапевтического воздействия. Следует подчеркнуть, что включение в алгоритм диагностики этого заболевания лабораторных показателей крови дает возможность обнаруживать вторичный характер головной боли и/или головокружения (при вестибулярной форме) и, следовательно, управлять прогнозом и результатами лечения.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.