Введение
Мигрень, по данным Всемирной организации здравоохранения, входит в топ-5 заболеваний, оказывающих неблагоприятное влияние на жизнь пациентов, и опережает в этом списке сахарный диабет [1, 2]. Заболевание чаще встречается у лиц в возрасте 18—44 лет, и большинство пациентов составляют женщины (17,9 на 100 тыс. населения, по сравнению с 10,3 на 100 тыс. для мужчин) [3, 4]. В старших возрастных группах заболеваемость мигренью снижается до 3,5% [5]. Несмотря на преобладание лиц женского пола среди пациентов с хронической мигренью (ХМ), в исследовании CAMEO (Chronic Migraine Epidemiology and Outcomes) около 25% из 16 789 респондентов с мигренью составили мужчины. Отмечены трудности диагностики мигрени у мужчин: при обращении за медицинской помощью мужчинам реже устанавливался диагноз мигрени. В качестве клинических особенностей мигрени у мужчин отмечены меньшее количество дней с головной болью в месяц и менее интенсивная боль во время мигренозной атаки; у мужчин реже по сравнению с женщинами встречались аллодиния и коморбидные заболевания [6].
Патогенез мигрени связан с нарушением регуляции нейрональной возбудимости, обусловленным рядом генетических и эпигенетических факторов; при этом считается, что эпигенетические факторы обусловливают модификацию экспрессии генов без изменения их структуры, таким образом влияя на индивидуальную предрасположенность к мигрени, а также на ее эволюцию [5]. Эпигенетические факторы, предположительно, включают влияние окружающей среды, воспаление, стресс, индивидуальную нейропластичность и в настоящее время являются предметом пристального изучения [5, 7]. Предполагается роль флуктуаций циркулирующих нейростероидов (генетически обусловленных либо связанных с воздействием внешних или внутренних факторов) в патогенезе ХМ [8].
В настоящее время мигрень рассматривается как хроническое эволюционирующее заболевание, ассоциированное с рядом генетических и эпигенетических факторов [5].
ХМ представляет собой головную боль, беспокоящую пациента с эпизодической мигренью в анамнезе 15 и более дней в месяц на протяжении более трех месяцев, при этом хотя бы 8 дней в месяц цефалгия должна иметь мигренозные черты. ХМ представляет значительные трудности в плане терапии и значительно ухудшает качество жизни пациентов и их семей. По сравнению с эпизодической мигренью ХМ ассоциирована с более выраженной коморбидностью и более значительным нарушением повседневной активности [9]. Распространенность ХМ в популяции составляет, по разным данным, от 1,2% до 7% [10—12], при этом в 80% ХМ не диагностируется [13].
Диагностические критерии хронической мигрени предусматривают [14]:
A. Наличие головной боли (типа мигрени или головной боли напряжения) 15 или более дней в месяц на протяжении не менее трех месяцев, удовлетворяющей критериям B и C;
B. У пациента, в анамнезе у которого имелись по крайней мере 5 атак мигрени без ауры или с аурой;
C. 8 или более дней в месяц на протяжении трех месяцев, удовлетворяющей одному из следующих критериев:
1. Критерии C и D для мигрени без ауры;
2. Критерии B и C для мигрени с аурой;
3. Расценивавшейся пациентом ранее как мигрень и облегчавшейся триптанами и производными спорыньи.
D. Отсутствие других объяснений имеющейся симптоматики.
Хроническая мигрень формируется постепенно, по мере того как возрастает частота приступов. Считается, что в год примерно у 3% пациентов с эпизодической мигренью заболевание эволюционирует до ХМ [9, 15—18]. Однако показано, что возможен и обратный переход: около 26% пациентов с ХМ при двухлетнем наблюдении возвращаются к диагнозу эпизодической мигрени [15], что затрудняет статистику по распространенности ХМ [19].
Клинически хронизация мигрени ассоциирована с сенситизацией на уровне каудального ядра тройничного нерва и кожной аллодинией, что считается признаком прогрессирования заболевания [15, 17]. Нейрофизиологические и нейровизуализационные исследования показывают наличие структурных и функциональных изменений головного мозга, в особенности корковой гипервозбудимости и дисфункции стволовых структур [15]. Показано уменьшение объема серого вещества в некоторых регионах головного мозга (островок, моторная/премоторная и орбитофронтальная кора, поясная извилина) при ХМ [20].
Привлекательной представляется идея верификации диагноза мигрени, в том числе ХМ, с помощью биомаркеров. С этой целью изучались серотонин, кальцитонин-ген-родственный пептид (CGRP), эндотелин-1, нейрокинин A, нейрокинин B, нейропептид Y, питуитарный пептид-активатор аденилат-циклазы (PACAP‐38), субстанция P и вазоактивный интестинальный пептид. Однако, несмотря на обнаружение закономерностей в отношении некоторых соединений (например, более высоких уровней CGRP в интериктальном периоде как при эпизодической, так и при хронической мигрени), гетерогенность результатов препятствует идентификации надежных биомаркеров [20, 21].
Факторы риска хронизации мигрени могут быть разделены на немодифицируемые (старший возраст, женский пол, низкий уровень образования, низкий социоэкономический статус и генетические факторы) и модифицируемые (базовая частота головных болей, избыточная масса тела, злоупотребление противоболевыми препаратами, храп, стрессовые жизненные события, депрессия и тревога, а также неадекватное профилактическое лечение мигрени и наличие других хронических болевых синдромов) [13, 15, 22]. Изучается также возможная роль провоспалительных и протромботических состояний в формировании хронической мигрени [17].
Факторами риска хронической мигрени также считаются наличие у пациента вариантов резистентной мигрени (неэффективность трех и более классов препаратов превентивной терапии) и рефрактерной мигрени (неэффективность всех классов препаратов превентивной терапии), согласно определению Европейской федерации головной боли (EHF) 2020 г. [23, 24]. Неэффективность предшествующего лечения, в свою очередь, приводит к усугублению эмоциональных нарушений: 40—48% пациентов, у которых оказалось безуспешным применение двух или более препаратов превентивной терапии, испытывают сильный страх перед возникновением следующего приступа [25]. Факторы, ассоциированные с прогрессированием эпизодической мигрени до рефрактерной/резистентной, сходны с факторами риска хронической мигрени [23]: коморбидные заболевания (тревога, депрессия, фибромиалгия, синдром раздраженного кишечника), травмы головы, нарушения сна, катастрофизация боли, низкий социоэкономический статус, недостаточная социальная поддержка, а также недостаточная физическая активность и несбалансированная диета. Кроме того, имеют значение ятрогенные факторы — диагностические ошибки в отношении мигрени, позднее начало терапии, назначение неспецифических в отношении мигрени методов лечения, побочные эффекты препаратов, приводящие к некомплаентности пациентов, и неадекватные ожидания пациентов (эффекты плацебо/ноцебо).
ХМ является первичной головной болью и вместе с тем также хроническим первичным болевым синдромом, обладая клиническими особенностями обоих состояний [26]. Представляет интерес коморбидность хронической мигрени. Показано, что у пациентов с ХМ в 2—5 раз чаще, чем в популяции, встречаются генерализованное тревожное расстройство, паническое расстройство, обсессивно-компульсивное расстройство и специфические фобии [26, 27]. Отмечено, что практически у всех (92,29%) пациентов с ХМ имеется латентная вестибулярная дисфункция [28].
Поскольку одним из факторов риска прогрессирования мигрени до хронической является высокая частота цефалгических приступов, возрастает роль курсовой профилактической терапии мигрени в предотвращении ее хронизации. Вместе с тем исследования показывают, что адекватную профилактическую терапию получает недостаточное количество пациентов с мигренью. Кроме того, трудности индивидуального подбора препаратов превентивной терапии мигрени приводят к низкой комплаентности: приверженность пациентов к курсовой терапии составляет для пероральных препаратов около 25% через 6 мес и 14% через 12 мес [29].
Еще одна возможная причина неуспеха превентивной терапии (наряду с неэффективностью и непереносимостью препаратов) — снижение эффективности медикаментов с течением времени, феномен, описанный для пероральных профилактических препаратов и связанный с несколькими факторами. С одной стороны, предполагается развитие фармакокинетической и фармакодинамической толерантности, связанной с адаптацией патогенетических механизмов мигрени к проводимому лечению, а также наличие феномена лекарственно-индуцированного прогрессирования мигрени, когда повторные назначения препаратов могут быть триггерами ухудшения течения мигрени. С другой стороны, предполагается роль первоначального плацебо-эффекта, который затем исчезает, а также естественных флуктуаций в течении мигрени [30].
Развитие ХМ также ассоциировано со злоупотреблением препаратами для симптоматического лечения мигрени, наиболее часто — безрецептурными нестероидными противовоспалительными средствами [15, 22], с формированием лекарственно-индуцированной головной боли (ЛИГБ). Избыточное применение препаратов для купирования приступа мигрени считается модифицируемым фактором риска ХМ [31]. Популяционное исследование, проведенное в Дании с участием 55 000 респондентов, показало распространенность ЛИГБ около 2% [32]. Вместе с тем взаимозависимость частоты цефалгий и избыточного употребления симптоматических противоболевых препаратов, в свою очередь, зависит от ряда факторов, а именно: от типа применяемого медикамента, количества дней с приемом препарата, личностных характеристик пациента [22]. Причинно-следственная связь между частым приемом анальгетиков и хронизацией мигрени остается предметом дискуссии, однако злоупотребление симптоматическими противоболевыми препаратами отмечено более чем у половины пациентов с ХМ [15], а отмена избыточно принимаемых препаратов приводит к улучшению состояния пациентов. Следовательно, правильный выбор препаратов для медикаментозной терапии приступа и эффективная профилактическая терапия играют важную роль в профилактике ХМ [15].
Терапевтические опции при ХМ по сравнению с эпизодической мигренью ограниченны, и перечень препаратов с доказанной эффективностью включает топирамат, ботулотоксин А [13, 31], а также некоторые методы нейромодуляции. Меньшей степенью доказательности при ХМ обладают трициклические антидепрессанты (амитриптилин), вальпроаты, габапентин [15]. Если обратиться к международному опыту, то в период с 1970 по 2020 г. в США одобрены Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) 10 препаратов для лечения ХМ, из них 4 представителя класса моноклональных антител к CGRP и его рецепторам (эренумаб, галканезумаб, фреманезумаб, эптинезумаб), а также онаботулотоксин А, топирамат, вальпроаты, пропранолол, тимолол и кандесартан [33]. Моноклональные антитела эффективны и имеют некоторые преимущества (меньше побочных эффектов, длительный период полувыведения, высокая специфичность, лучший комплаенс) [17], однако их применение в России ограничено высокой стоимостью препаратов.
К методам нейромодуляции при мигрени относятся блокады большого затылочного нерва, чрескожная стимуляция затылочного и блуждающего нервов (устройство Gammacore), высокочастотная транскраниальная магнитная стимуляция (rTMS), отдаленная электронейромодуляция с помощью устройства на верхнюю конечность с управлением со смартфона (REN), а также инвазивные методики стимуляции затылочного нерва и прямой транскраниальной стимуляции [26].
Важной составляющей терапии ХМ являются нефармакологические методы. Модификация образа жизни и психотерапевтические методики рассматриваются как необходимое дополнение к фармакотерапии. Поведенческая терапия — релаксация, биологическая обратная связь (БОС), когнитивно-поведенческая терапия и методика осознанности — эффективно снижает влияние психологических риск-факторов хронической боли [26, 34]. Коррекция коморбидных нарушений сна также является необходимым элементом терапии ХМ [15, 34]. Вместе с тем эффективность лечения при ХМ значительно ниже, чем при эпизодической мигрени. Поэтому на первый план выходят мероприятия по профилактике хронизации мигрени, а именно контроль факторов риска и своевременное назначение превентивной терапии препаратами с доказанной эффективностью.
Профилактическая терапия мигрени показана пациентам с мигренью, у которых наблюдается 3 и более тяжелых дезадаптирующих приступа головной боли в месяц при адекватном купировании приступов мигрени или ≥8 дней с головной болью в месяц, а также пациентам с пролонгированной аурой, даже при небольшой частоте приступов [35]. Препаратами первой линии выбора с наибольшей степенью доказательности являются β-блокаторы (пропранолол, метопролол), топирамат, ботулинический токсин типа А (для хронической мигрени) и анти-CGRP моноклональные антитела. Вторая линия представлена атенололом, амитриптилином, кандесартаном и препаратами вальпроевой кислоты [35]. Для профилактики мигрени не рекомендуются психостимуляторы и ноотропные препараты. Эффект препаратов профилактической терапии зависит от дозы, которая должна быть достаточной. Продолжительность курса при наличии эффекта через 3 мес лечения составляет 6—12 мес. Для повышения эффективности лечения рекомендуется сочетание медикаментозной терапии и нелекарственных методов (таких как индивидуальная когнитивно-поведенческая терапия, психотерапия, БОС-терапия, внешняя стимуляция первой ветви тройничного нерва аппаратом «Цефали», транскраниальная магнитная стимуляция) [36]. Вместе с тем реальная клиническая практика показывает, что до обращения в специализированный центр лишь 21—38% пациентов с мигренью принимают превентивную терапию [37—39]; отсутствие превентивной терапии в конечном итоге приводит к трансформации частой эпизодической головной боли в хроническую.
Цель исследования — выяснить частоту назначения профилактической терапии мигрени в реальной клинической практике.
Материал и методы
С целью выяснения особенностей предшествующей терапии нами ретроспективно проанализированы 83 амбулаторные карты пациентов с хронической мигренью, обратившихся в специализированный центр головной боли. Группа включала 80 женщин и 3 мужчин в возрасте 16—70 лет. Диагноз мигрени установлен в соответствии с Международной классификацией головной боли 3-го пересмотра (2018 г.) [14]. Учитывались данные, внесенные в реестр пациентов: демографические показатели, интенсивность головной боли, стаж заболевания мигренью, наличие и длительность злоупотребления анальгетиками, наличие/отсутствие аллодинии и ночных цефалгий, анамнестические данные о профилактическом лечении.
Статистическая обработка результатов проведена с помощью пакета Statistica 10. В зависимости от характера распределения данные обрабатывались преимущественно непараметрическими методами с представлением результатов в виде медианы, нижнего и верхнего квартилей: Me (Q1; Q3).
Результаты
Средний возраст пациентов составил 41,42±11,81 года. У всех пациентов выявлено злоупотребление анальгетическими препаратами и в соответствии с диагностическими критериями Международной классификации головной боли 3-го пересмотра установлен диагноз ЛИГБ. Длительность заболевания мигренью составила в среднем 20 лет, длительность ЛИГБ — от 3 до 120 мес (в среднем 24,27 мес). Структура группы пациентов представлена в табл. 1.
Таблица 1. Структура группы пациентов
| Характеристика | Количество пациентов |
| Распределение по полу: женщин мужчин | 80 3 |
| Уровень образования: высшее среднее специальное среднее | 49 26 8 |
| Мигренозные головные боли у родственников пациента: есть нет | 48 35 |
| Наличие ночных головных болей: есть нет | 31 52 |
| Наличие аллодинии кожных покровов головы: есть нет | 22 61 |
Наличие аллодинии кожных покровов головы считается одним из маркеров центральной сенситизации и хронизации заболевания. Пациенты с наличием аллодинии (22 человека) были старше (Me=50 (35; 54) лет) по сравнению с не имевшими аллодинии (Me=39 (31; 48) лет) (p=0,003), имели незначимо, но более длительный стаж злоупотребления анальгетическими препаратами (p=0,06) при равном по длительности анамнезе мигрени, а также принимали большее количество доз анальгетиков в неделю (Me=10 (8; 15) доз) по сравнению с пациентами без аллодинии (Me=7 (5; 10) доз) (p=0,04).
Большее количество доз анальгетиков в неделю (Me=9,0 (5; 14,5) дозы) отмечено также у пациентов с наличием ночных цефалгий по сравнению с группой без таковых (Me=6 (4; 10) доз) (p=0,04).
Головные боли у пациентов характеризовались высокой интенсивностью, значительной частотой и, как следствие, частым приемом симптоматических анальгетических препаратов (табл. 2).
Таблица 2. Характеристики головной боли у пациентов с хронической мигренью
| Характеристика | Показатель, Me (Q1; Q3) |
| Длительность мигрени, годы | 20 (11; 28) |
| Возраст дебюта мигрени, годы | 21 (14; 28) |
| Интенсивность головной боли по ВАШ, см | 8,5 (8; 10) |
| Длительность избыточного использования анальгетиков, мес | 24 (6; 36) |
| Дней с анальгетиками в неделю | 6 (4; 7) |
| Количество доз анальгетиков в неделю, таблетки | 11 (5; 14) |
| Реактивная тревожность по опроснику Спилбергера, баллы | 44 (39; 49) |
| Личностная тревожность по опроснику Спилбергера, баллы | 52 (49; 56) |
| Депрессия по опроснику Бека, баллы | 12 (8; 17) |
Примечание. ВАШ — визуально-аналоговая шкала.
При этом выявлена обратная статистически значимая корреляция между интенсивностью головной боли по визуально-аналоговой шкале (ВАШ) и длительностью злоупотребления анальгетическими препаратами (r=—0,262; p=0,016).
Особый интерес представляют мероприятия профилактической терапии в анамнезе у пациентов. До обращения в специализированный центр препараты профилактической терапии получали только 27 (32%) из 83 пациентов, при этом назначенные дозировки и длительность курсового лечения в большинстве случаев не соответствовали клиническим рекомендациям. Самой назначаемой группой препаратов оказались антидепрессанты, в том числе амитриптилин (17 пациентов), что, вероятно, связано с ошибочной диагностикой хронической мигрени как головной боли напряжения. Препараты группы β-блокаторов получали в различных дозировках 11 пациентов, при этом части из них β-блокаторы назначались терапевтами по поводу тахикардии. Мероприятия немедикаментозной терапии были представлены неинвазивной электростимуляцией первой ветви тройничного нерва аппаратом «Цефали» (1 пациент). Сеансы БОС-терапии не получал никто из 83 пациентов. Перечень мероприятий профилактической терапии в анамнезе у пациентов с хронической мигренью представлен в табл. 3.
Таблица 3. Мероприятия профилактической терапии в анамнезе у пациентов с хронической мигренью до обращения в специализированный центр
| Группа препаратов/мероприятие (вне зависимости от дозировок и продолжительности курса) | Количество пациентов |
| β-адреноблокаторы | 11 |
| Противоэпилептические препараты | 10 |
| Антидепрессанты | 17 |
| Антагонисты рецепторов ангиотензина II | 2 |
| Блокаторы кальциевых каналов | 5 |
| Ботулинический токсин типа А | 6 |
| Моноклональные антитела к CGRP | 2 |
| БОС-терапия (компьютерное биоуправление) | 0 |
| Чрескожная электростимуляция аппаратом «Цефали» | 1 |
Примечание. Пациенты могли получать несколько препаратов профилактической терапии. БОС — биологическая обратная связь.
Обсуждение
ХМ, характеризующаяся головными болями на протяжении 15 и более дней в месяц у пациента с эпизодической мигренью в анамнезе, представляет значительные трудности в плане терапии и значительно ухудшает качество жизни пациентов и их семей. По сравнению с эпизодической мигренью ХМ ассоциирована с более выраженной коморбидностью и более значительным нарушением повседневной активности. С учетом сложностей терапии ХМ возрастает значение профилактических мероприятий, направленных на предотвращение хронизации мигрени. Необходимо своевременное назначение курсовой профилактической терапии мигрени препаратами с доказанной эффективностью в адекватных дозировках, при этом продолжительность курса должна соответствовать клиническим рекомендациям (6—12 мес). Вместе с тем до обращения в специализированный центр лишь небольшая часть пациентов получает превентивную терапию. Из наших 83 пациентов только 27 (32%) ранее принимали препараты превентивной терапии; при этом дозировки и продолжительность курса лечения, как правило, не соответствовали клиническим рекомендациям.
Обращает на себя внимание низкая востребованность немедикаментозных методов лечения, так, чрескожную электростимуляцию аппаратом «Цефали» получала лишь одна пациентка. БОС-терапия не была назначена никому из пациентов, тогда как метод БОС (компьютерное биоуправление) показывает высокую эффективность в терапии первичных цефалгий [40].
Вместе с тем анализ позволил сделать несколько интересных выводов. В частности, выявлена обратная статистически значимая корреляция между интенсивностью головной боли по ВАШ и длительностью злоупотребления анальгетическими препаратами, в то время как показатель интенсивности цефалгии не коррелировал ни с количеством дней в неделю с головной болью, ни с количеством доз анальгетических препаратов в неделю. На интенсивность цефалгии у наших пациентов с ХМ не оказывали влияния уровень их образования и семейное положение. Пациенты с семейным анамнезом мигренозных головных болей не различались ни по возрасту дебюта мигрени, ни по интенсивности болевого синдрома. Ожидаемо высокозначимыми оказались корреляции длительности злоупотребления анальгетиками с возрастом пациентов и со стажем заболевания мигренью.
Одним из клинических маркеров хронизации головных болей считается наличие аллодинии кожных покровов головы. Среди наших 83 пациентов с хронической мигренью аллодиния была выявлена у 22 (26%) человек. Эти пациенты по сравнению с группой без аллодинии были старше, имели более длительный стаж злоупотребления анальгетическими препаратами при равном по длительности анамнезе мигрени, а также принимали большее количество доз анальгетиков в неделю.
Заключение
Мигрень в настоящее время рассматривается как хроническое заболевание нервной системы со склонностью к прогрессированию. Частые интенсивные болевые приступы наряду с избыточным неконтролируемым применением препаратов для симптоматического лечения боли являются факторами риска хронизации мигрени. В предотвращении развития хронической мигрени важную роль играет своевременное назначение профилактической терапии мигрени препаратами с доказанной эффективностью. Вместе с тем ретроспективный анализ историй заболевания пациентов с хронической мигренью показывает, что препараты профилактической терапии используются недостаточно и у ограниченного круга пациентов.
Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.