Введение

По данным The Global Burden of Diseases, Injuries, and Risk Factors Study (2015), мигрень является распространенным нейробиологическим заболеванием и занимает второе место по показателю числа лет, прожитых с дезадаптацией (disability-adjusted life-years — DALYs) [1]. Клиническая гетерогенность мигрени, лежащая в основе тяжелой социально-бытовой дезадаптации, по-видимому, обусловлена широким вовлечением корковых, подкорковых и стволовых структур мозга и каскадом нейрохимических процессов с участием различных нейромедиаторов, нейропептидов и цитокинов [2—4]. Возрос интерес к роли гипоталамуса в инициации мигренозной атаки и формировании нецефалгических симптомов приступа. Данные нейровизуализации и позитронно-эмиссионной томографии продемонстрировали обширные двунаправленные нейрональные связи гипоталамуса с различными областями нервной системы: это кора головного мозга, обонятельная луковица, гиппокамп, миндалина, среднемозговое тригеминальное ядро, дорсальное ядро шва, таламус, околоводопроводное серое вещество, голубое пятно, спинной мозг [5—7]. Особый интерес представляет гипоталамический пептид орексин А как возможный маркер вовлечения гипоталамуса в нейрохимический каскад приступа [8, 9]. На сегодняшний день накоплено много сведений о роли орексина А в регуляции цикла «сон — бодрствование», эмоций, ноцицепции и расстройств, сопутствующих боли, моторики и секреции желудочно-кишечного тракта [10—13]. Было показано, что орексин А участвует в регуляции пищевого поведения, поскольку его выработка стимулируется снижением уровня глюкозы [12]. В то же время пропуск приема пищи часто вызывает приступы мигрени. Исследования, касающиеся роли орексина А в патогенезе мигрени, немногочисленны и противоречивы [14—16].

Цель исследования — изучить возможные ассоциации симптомов мигрени и коморбидных ей расстройств с уровнем орексина А в сыворотке крови.

Материал и методы

В одномоментное, поперечно-срезанное исследование методом сплошной выборки включены 68 пациентов с мигренью, обратившихся на амбулаторный прием к неврологу Челябинской областной клинической больницы с жалобой на головную боль. Критериями включения в исследование являлись: установленный согласно Международной классификации расстройств, сопровождающихся головной и лицевой болью (МКГБ) (III-е издание, бета-версия, 2013) [17] диагноз мигрени с аурой и без ауры, возраст от 18 до 60 лет. Критериями исключения были: органические неврологические, психические заболевания, хронические соматические заболевания в стадии декомпенсации, острые инфекции, беременность и лактация, травмы или оперативные вмешательства в течение последних 6 мес. Лекарственно-индуцированная головная боль не являлась критерием исключения.

Группу контроля составили 19 человек. Критериями включения в группу контроля являлись: отсутствие первичной и вторичной головной боли согласно диагностическим критериям МКГБ (III-е издание, бета-версия, 2013), отсутствие заболеваний желудочно-кишечного тракта, возраст от 18 до 60 лет. Критерии исключения из группы контроля соответствовали критериям исключения из группы больных мигренью.

План исследования соответствовал положениям Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации последнего пересмотра (Эдинбург, Шотландия, октябрь 2000 г.) и был одобрен этическим комитетом ФГБОУ ВО «ЮУГМУ» Минздрава России (протокол №11 от 13.11.2015). Все больные и лица, включенные в группу контроля, подписали информированное добровольное согласие на участие в исследовании.

Изучались особенности мигренозной фазы, периода между приступами мигрени. Интенсивность головной боли оценивалась с использованием визуально-аналоговой шкалы. Оценивалась частота дней с головной болью и мигренозных атак в месяц на момент исследования. Ассоциированная с головной болью кожная аллодиния изучалась путем устного опроса (R.B. Lipton и соавт., 2008). Аномальная усталость, сопровождающая мигренозную головную боль, оценивалась по ответам на вопросы «Индекса влияния головной боли» (Headache Impact Test — HIT-6, M. Kosinski и соавт., 2003). Для исследования степени социально-бытовой дезадаптации больных, обусловленной мигренью, использовалась шкала MIDAS (Migraine Disability Assessment) [18]. Также оценивалось наличие продромального и постдромального периодов мигренозного пароксизма, определяемых как периоды, развивающиеся за 48 ч до начала головной боли или продолжающиеся 48 ч после стихания головной боли, с оценкой сопутствующих симптомов. Были проанализированы триггеры приступов мигрени. Интенсивность желудочно-кишечных симптомов в период без головной боли при мигрени оценивалась с помощью семибалльной шкалы оценки желудочно-кишечных симптомов (Gastrointestinal Symptom Rating Scale — GSRS) [19].

Для скрининга тревоги и оценки степени ее выраженности использовалась шкала тревоги Бека (Beck Anxiety Inventory). Шкала Цунга (Zung Self-Rating Depression Scale) предлагалась для самооценки депрессии. По показателю психической напряженности шкалы психологического стресса (Psychological Stress Mesurement — PSM-25) Лемура—Тесье—Филлиона (L. Lemyre, R. Tessier, L. Fillion, 1990) судили об уровне психологического стресса. С помощью анкеты оценки ночного сна (А.М. Вейн и соавт., 2001) и шкалы дневной сонливости Эпворта (Epworth Sleepiness Scale, M.W. Johns, 1991) изучались нарушения сна.

Лабораторные методы. Лабораторное исследование уровня орексина А проводилось однократно после включения больного в исследование. Забор крови осуществлялся в стерильных условиях натощак в 8 ч утра из локтевой вены и в течение часа материал доставлялся в лабораторию. Общее количество образов крови составило 87. Для получения сыворотки образцы крови центрифугировали 10 мин при 1500 об/мин при комнатной температуре. Далее образцы сыворотки замораживали при температуре не менее –20 °С и хранили до 3—6 мес. Концентрация орексина А в периферической крови изучалась методом иммуноферментного анализа с использованием тест-системы Orexin A производства Peninsula Laboratories, Inc., CA. Уровень орексина А измерялся в нг/мл.

Статистические методы. Полученные результаты исследований обрабатывались с использованием лицензионного пакета прикладных статистических программ SPSS Statistics v. 19. Проверку статистической гипотезы о нормальности распределения проводили с использованием критерия Шапиро—Уилка. Распределение количественных признаков отличалось от нормального, поэтому были использованы непараметрические методы статистики. Количественные (интервальные) и порядковые (ординальные) данные обработаны с использованием методов дескриптивной статистики и представлены в виде медианы и 5-го и 95-го процентилей. Значимость различий по интервальным и ординальным показателям оценивали с помощью U-критерия Манна—Уитни. О достоверности различий по качественным (бинарным) параметрам судили при помощи точного критерия Фишера. Изучение взаимосвязей между отдельными показателями проводили путем расчета коэффициентов корреляции по Спирмену (r_s). Проверка статистических гипотез осуществлялась при критическом уровне значимости 0,05.

Результаты

Общая характеристика выборки представлена в табл. 1. В табл. 2 приведены фенотипические особенности мигрени пациентов. Показатели скрининга уровня тревоги, депрессии, восприятия событий как стрессовых, качества сна и дневной сонливости пациентов с мигренью и лиц группы контроля представлены в табл. 3.

Таблица 1. Характеристика больных мигренью и лиц группы контроля

Примечание. * — значимость различий между пациентами с мигренью без ауры и пациентами с мигренью с аурой.

Таблица 2. Сравнительная клинико-анамнестическая характеристика больных мигренью в зависимости от наличия ауры и частоты болевых дней

Примечание. PMW — критерий Манна—Уитни; PF — критерий Фишера; * — значимость различий между пациентами с мигренью без ауры и пациентами с мигренью с аурой; ** — значимость различий между пациентами с хронической мигренью и пациентами с эпизодической мигренью.

Таблица 3. Психологические характеристики, качество ночного сна и дневная сонливость больных мигренью в зависимости от формы мигрени и лиц группы контроля

Примечание. Для характеристики выборки представлены медиана, 5-й и 95-й процентили; ** — значимость различий между пациентами с хронической мигренью и пациентами с эпизодической мигренью; *** — значимость различий между пациентами с мигренью без ауры и лицами группы контроля.

Сравнительный анализ концентрации орексина А у больных мигренью и у лиц группы контроля приведен в табл. 4. Уровень орексина А у пациентов с мигренью с аурой, мигренью без ауры, с эпизодической и хронической мигренью, а также у лиц контрольной группы существенно не различался. Не было выявлено корреляции между уровнем орексина А и интенсивностью головной боли (r_s=–0,131, p=0,289, n=68) и количеством дней с головной болью в месяц (r_s=–0,058, p=0,641, n=68).

Таблица 4. Сравнительный анализ уровня орексина А у больных мигренью и лиц группы контроля

Примечание. Значимых различий в концентрации орексина А не наблюдалось.

Сравнительный анализ концентрации орексина А в зависимости от наличия аномальной усталости, сопровождающей мигренозную головную боль, приведен в табл. 5. Пациенты, указавшие, что головная боль всегда ограничивает их способность концентрироваться на работе или повседневных делах, имели значимо более низкий уровень орексина А.

Таблица 5. Сравнительный анализ уровня орексина А у больных мигренью в зависимости от частоты развития аномальной приступной усталости

Примечание. Для характеристики выборки представлены медиана, 5-й и 95-й процентили; * — значимость различий между пациентами указанных подгрупп.

Ввиду обсуждаемой выше роли орексина А в регуляции пищевого поведения мы проанализировали уровни орексина А у пациентов, сообщавших о пропуске приемов пищи и об ограничении потребления жидкости среди триггеров приступов мигрени (табл. 6).

Таблица 6. Сравнительный анализ уровня орексина А у больных мигренью в зависимости от наличия провокации приступов нерегулярным приемом пищи и жидкости

Примечание. Для характеристики выборки представлены медиана, 5-й и 95-й процентили; * — значимость различий между пациентами указанных подгрупп.

Пациенты, упоминавшие пропуск приемов пищи и низкое потребление жидкости среди триггерных факторов, имели значительно более высокие концентрации нейропептида.

Проявления продромальной фазы приступов мигрени были тщательно проанализированы для определения роли орексина А в генезе нецефалгических симптомов мигрени (табл. 7).

Таблица 7. Сравнительный анализ уровня орексина А у больных мигренью в зависимости от наличия различных симптомов продромальной фазы мигрени

Примечание. Для характеристики выборки представлены медиана, 5-й и 95-й процентили; * — значимость различий между пациентами указанных подгрупп.

Уровень орексина А оказался существенно ниже у больных мигренью с подавленным настроением в продромальный период.

Кроме того, мы провели сравнительный анализ концентраций орексина А в зависимости от наличия или отсутствия неболевых симптомов, сопровождающих приступ мигрени (табл. 8).

Таблица 8. Сравнительный анализ уровня орексина А у больных мигренью в зависимости от особенностей болевой фазы мигрени

Примечание. Для характеристики выборки представлены медиана, 5-й и 95-й процентили; * — значимость различий между пациентами указанных подгрупп.

Концентрация орексина А оказалась существенно более низкой у больных, испытывающих боль в животе, связанную с головной болью.

Сравнительный анализ концентраций орексина А у пациентов с мигренью в зависимости от конкретных симптомов интервала без головной боли представлен в табл. 9.

Таблица 9. Сравнительный анализ уровня орексина А у больных мигренью в зависимости от особенностей внеприступного периода мигрени

Примечание. Для характеристики выборки представлены медиана, 5-й и 95-й процентили. Значимых различий в концентрации орексина А не наблюдалось.

Статистически значимых различий в концентрации орексина А в зависимости от наличия или отсутствия боли в животе в период без головной боли, тошноты, диареи или запора не наблюдалось, однако мы получили обратную корреляцию между концентрацией орексина А и тяжестью запора как проявления синдрома раздраженного кишечника с преобладанием запора (табл. 10).

Таблица 10. Взаимосвязь между уровнем орексина А и интенсивностью внеприступной абдоминальной боли, тошноты, диареи и запора у больных мигренью

Значимой взаимосвязи между концентрацией орексина А и баллами тревоги (r_s= 0,082 (P=0,504, N=68)), депрессии (r_s= –0,055 (P=0,654, N=68)), восприятия событий как стрессовых (r_s=0,042 (P=0,735, N=68)), качества ночного сна (r_s=–0,045 (P=0,717, N=68)) и дневной сонливости (r_s=–0,013 (P=0,919, N=68)) выявлено не было. Также не было связи между уровнем орексина А и индексом массы тела (r_s=0,042 (P=0,734, N=68)).

Обсуждение

Нейровизуализационные исследования последних лет значительно обогатили наши представления о патофизиологических механизмах мигрени. Было показано, что одним из регионов мозга, имеющих ключевое значение в развитии приступов, является гипоталамус [20]. Активация гипоталамуса предшествует болевым проявлениям приступа, возможно выступая «генератором» мигренозного каскада [21]. Эти изменения могут быть прологированными и определяться в межприступном периоде, предваряя появление головной боли за сутки [22]. Кроме того, находки, полученные при высокопольной функциональной магнитно-резонансной томографии, позволяют предполагать важную роль дисфункции гипоталамуса в хронизации заболевания [23, 24]. Подобные данные привлекают внимание к изучению нейрохимических процессов, связанных с гипоталамическими пептидами, как к возможной мишени терапевтического воздействия.

В основу нашего исследования легло предположение о том, что ряд клинических особенностей мигрени могут быть связаны с нарушением активности гипоталамуса и опосредоваться дисбалансом гипоталамического пептида — орексина А.

В целом уровень орексина А у больных мигренью и лиц контрольной группы не различался. Также не было обнаружено существенных различий в содержании орексина А в периферической крови у пациентов в зависимости от вида и частоты мигренозных приступов. Известно, что орексин А участвует в регуляции потребления пищи, гомеостаза глюкозы, а его дефицит связан с более высоким риском ожирения [25]. В свою очередь, ожирение считается фактором риска прогрессирования от эпизодической к хронической мигрени [26]. Однако в нашем исследовании уровень орексина А существенно не различался у пациентов с эпизодической и хронической мигренью. Необходимо отметить, что исследования, касающиеся определения уровня орексина А в биологических жидкостях, единичны. Так, P. Sarchielli и соавт. обнаружили, что уровень орексина А в ликворе у пациентов, страдающих хронической мигренью, был более высоким в сравнении со здоровыми добровольцами, однако корреляций между частотой, длительностью и тяжестью мигренозных приступов и уровнем орексина не выявлено [14]. Гипотеза о том, что дисфункция орексиновой системы может предрасполагать к развитию мигрени, легла в основу нескольких генетических исследований. Так, изучение вариантов гена рецептора hypocretin 1 в зависимости от частоты болевых дней и клинических признаков мигрени выявило, что носительство аллеля А связано с повышенным риском мигрени без ауры [15]. Доклинические испытания двойного антагониста рецептора орексина (dual orexin receptor antagonist (DORA), предшественник suvorexant) in vivo на периферической и центральной тригеминальной ноцицептивной модели продемонстрировали ослабление нейрогенной дуральной вазодилатации, активации тригеминоцервикального комплекса, а также подавление распространяющейся корковой депрессии [27].

Хорошо известна роль орексина в регуляции сна и бодрствования. Считается, что орексины опосредуют свою собственную экспрессию, формируя цепь положительной обратной связи, которая поддерживает орексинергическую систему на высоком уровне активности в течение длительного периода, что приводит к стабилизации возбуждения или бодрствования [28]. Аномальная усталость является важным диагностическим критерием мигренозной головной боли. По данным исследований, ее частота достигает 83% у больных мигренью [29]. Полученные нами существенные изменения концентрации орексина А у пациентов, указавших на постоянную приступную слабость с нарушением концентрации на работе или в домашних делах, вероятно, связаны с орексинергической дисфункциональной регуляцией возбуждения. Учитывая особую роль активации гипоталамуса в инициации приступа, был проведен анализ уровня орексина А в зависимости от особенностей продромального периода. Следует отметить, что на сегодняшний день подход к разграничению триггеров и продромальных симптомов остается предметом дискуссий. Между тем решение этого вопроса имеет первостепенное значение для определения тактики ведения больных мигренью. Согласно обзору J.M. Pavlovic и соавт. (2014), ряд идентичных триггеров у 95% пациентов способствовал развитию мигренозных приступов, указывая на почти универсальный механизм запуска мигрени [30]. Наиболее распространенные триггерные факторы включали стресс (80%), пропуски приема пищи (57%), изменение погодных условий (53%), нарушение режима сна (50%), резкие запахи (44%), прием алкоголя (38%), жару (30%). Интересным фактом является то, что многие из них могут являться и продромальными симптомами атаки мигрени, отражая цикличную дисфункцию работы гипоталамуса. Наше исследование показало, что два наиболее распространенных триггера, стресс/перепады настроения и пропуск приема пищи, могут быть опосредованы орексинергическими механизмами. У субъектов, которые сообщили о связи между пропуском приема пищи или употреблением жидкости и развитием мигренозной головной боли, были значительно повышены уровни орексина А в периферической крови по сравнению с пациентами без такой связи, что может указывать на дисбаланс орексиновых механизмов в регуляции ноцицепции с повышением восприимчивости нейронов к допороговым стимулам. С клинической точки зрения предварительная стадия имеет решающее значение для понимания начала приступа. Распространенность симптомов продромального периода достаточно высокая, по данным различных авторов, она составляет 74—81% [30]. В целом при обзоре результатов ретроспективных исследований, лидирующими симптомами продромального периода оказались когнитивные и психологические нарушения, патофизиологически связанные с гипоталамусом и лимбической системой. Обнаруженный низкий уровень орексина А, ассоциированный со сниженным фоном настроения и «депрессией», развивающимися в продромальном периоде мигренозного пароксизма, может являться специфическим маркером активации гипоталамических механизмов в инициации приступов мигрени.

Орексинергические проекции гипоталамуса на нейроны тригеминоцервикального комплекса, ядра одиночного пути, ростровентромедиального продолговатого мозга, околоводопроводного серого вещества и ядра шва традиционно связывают с механизмами ноцицепции. Также было показано, что орексиновая иммунореактивность присутствует в кишечной ткани и в преганглионарных вагусных моторных нейронах, иннервирующих желудок [10, 12]. Орексин А может изменять желудочно-кишечную подвижность, включая опорожнение желудка, энтеральную перистальтику, а также моторику толстого кишечника. Более того, цефалическая стадия желудочно-кишечной секреции, которая происходит в ответ на зрительные, обонятельные, вкусовые пищевые стимулы, а также ожидание приема пищи, орексинергически опосредована. T. Okumura и T. Nozu (2011) [31] показали участие орексина в развитии функциональных заболеваний желудочно-кишечного тракта, опосредованное модуляцией настроения и функционирования пищеварительной системы. Дисфункция эндогенных модулирующих систем (гипоталамус, миндалина и околоводопроводное серое вещество), психологические процессы и дисстресс могут позволить физиологическим (невредоносным) стимулам восприниматься как болезненные (висцеральная гиперчувствительность), которые могут приводить к хронической висцеральной боли, формирующей клиническую основу синдрома раздраженного кишечника [32]. Наши результаты подтверждают эту гипотезу. Так, значимое снижение орексина А среди больных мигренью с ассоциированной приступной абдоминальной болью относительно тех больных, которые абдоминальную боль не испытывали, а также лиц группы контроля показывает вовлечение орексина А в болевую модуляцию. Возможно, связь между уровнем орексина А и тяжестью запора в период без головной боли подчеркивает возможную коморбидность мигрени и синдрома раздраженного кишечника, опосредованную орексинергическими механизмами.

Заключение

Таким образом, представленный анализ уровня орексина А у пациентов с мигренью, который рассматривал влияние некоторых специфических клинических особенностей приступов мигрени и периода без головной боли, помог прояснить и улучшить понимание роли орексинергических гипоталамических механизмов в формировании клинической картины мигрени. Измененные концентрации орексина А в периферической крови могут указывать на дисбаланс связанных с орексином механизмов, участвующих в регуляции ноцицепции.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.