Введение

Мигрень — это инвалидизирующее неврологическое заболевание, которым страдают более миллиарда человек во всем мире, преимущественно женщины. Несмотря на то что мигрень не является фатальным заболеванием, финансовые затраты, связанные с ее диагностикой и лечением, поистине огромны и приравниваются к таковым при сердечно-сосудистых заболеваниях, что определяет значимость правильных подходов к диагностике мигрени и использования современных эффективных средств для ее лечения [1—4].

От 50% до 60% женщин сообщают о связи мигрени с менструацией. Международная классификация головной боли 3-го пересмотра (МКГБ-3, 2018) определяет критерии менструальной и менструально-ассоциированной мигрени. Чистая менструальная мигрень определяется как мигрень, которая возникает исключительно в 1±2-й день менструации как минимум в двух из трех последовательных менструальных циклов. При менструально-ассоциированной мигрени дополнительно возникают приступы мигрени вне перименструального периода [5, 6].

Как популяционные, так и клинические исследования показывают, что приступы менструальной и менструально-ассоциированной мигрени более интенсивные, более продолжительные, чаще сопровождаются тошнотой и рвотой, в большей степени дезадаптируют пациенток и хуже откликаются на лечение [7, 8]. Приступы мигрени, которые возникают за 2 дня до начала менструаций, имеют самый высокий уровень интенсивности. Вероятность их более высокой интенсивности в 2,1 раза выше, чем у приступов, развивающихся в первые 3 дня менструации, и в 3,4 раза выше, чем у мигренозных атак, отмечающихся в другие фазы цикла [9].

Гипотеза отмены эстрогена играла большую роль в определении вектора в исследованиях менструальной мигрени на протяжении пяти десятилетий. Однако противоречивые результаты и доказательства как подтверждающие, так и опровергающие гипотезу отмены эстрогена демонстрируют существующие пробелы в понимании точных механизмов, участвующих в патогенезе мигрени [10, 11].

К настоящему времени для объяснения патогенеза мигрени выдвинуто множество теорий, включая активацию тригеминоваскулярного пути, сосудистую дисфункцию, корковую распространяющуюся депрессию и нейровоспаление [12, 13].

Во время приступа мигрени нейропептиды, такие как пептид, родственный гену кальцитонина (CGRP), и пептид, активирующий аденилатциклазу гипофиза, в больших количествах высвобождаются из афферентных ноцицептивных волокон и воздействуют на гладкомышечные клетки сосудов менингеальных артерий, запуская каскад внутриклеточных сигнальных процессов [14]. Среди активирующихся медиаторов фактор роста эндотелия сосудов (vascular endothelial growth factor — VEGF) является одним из наиболее значимых, он участвует в ангиогенезе, васкулогенезе, повышении проницаемости сосудов, стимулирует синтазу оксида азота и, следовательно, повышает уровень оксида азота [15, 16]. VEGF также действует как провоспалительный агент, мобилизующий макрофаги и нейтрофилы в прилегающие ткани, способствующий повышению уровней провоспалительных цитокинов и хемокинов, усиливающий нейровоспаление и вызывающий сенсибилизацию ноцицепторов и модуляцию ноцицептивных путей [17, 18].

Многие исследования на экспериментальном уровне указывают на проноцицептивный эффект, вызываемый VEGF-A при нескольких типах боли [19]. Кроме того, описано несколько гаплотипов VEGF, связанных с генетической предрасположенностью к мигрени [20]. В исследовании J.S.A. Dzator и соавт. изучена связь между экспрессией генов, связанных с функцией эндотелия сосудов, и качеством жизни, связанным с мигренью, у пациентов с гормональной мигренью. Авторы обнаружили связь между экспрессией VEGF, показателями функции сосудов головного мозга и инвалидностью, связанной с мигренью, с учетом фазы менструального цикла [21, 22].

Результаты исследований уровней VEGF при мигрени свидетельствуют о его участии в патогенезе мигрени, однако к настоящему моменту эффективность его использования в качестве маркера выраженности воспаления и предиктора хронизации мигрени не определена.

Цель исследования — изучение периферических уровней фактора роста эндотелия сосудов в динамике менструального цикла у женщин и их взаимосвязи с тяжестью мигрени для выявления возможных патогенетических особенностей различных форм мигрени.

Материал и методы

В исследование были включены 127 женщин репродуктивного возраста. Диагноз мигрени выставлялся на основании диагностических критериев МКГБ-3 (2018). Основную группу (97 пациенток) составили две подгруппы: с менструальной мигренью (38 человек) и с менструально-ассоциированной мигренью (59 человек).

В рамках исследования пациентки с менструально-ассоциированной мигренью были дополнительно разделены на две подгруппы в зависимости от частоты приступов головной боли: подгруппу с хронической мигренью и подгруппу с эпизодической мигренью. Подгруппу с хронической мигренью составили 36 пациенток, подгруппу с эпизодической мигренью — 23 пациентки. Такое разделение обусловлено необходимостью более точного анализа факторов, влияющих на хронизацию мигрени, и изучения патогенетических особенностей хронической мигрени. Кроме того, мы хотели изучить характерные особенности эпизодической и хронической мигрени в динамике менструального цикла, что может иметь прикладное значение для диагностики и терапии заболевания.

В группу контроля вошли 30 женщин, сопоставимых по возрасту, без клинических признаков головных болей. Средний возраст пациенток основной группы составил 28,9±0,4 года, контрольной группы — 29,2±0,3 года.

Уровни VEGF в сыворотке крови были измерены в разные фазы менструального цикла у пациенток основной и контрольной групп с использованием коммерческих наборов для иммуноферментного анализа (ELISA) в соответствии с инструкциями производителей (стандартный диапазон кривой 20—6000 нг/л; чувствительность 10,42 нг/л). Коэффициенты вариации внутри и между анализами составили менее 8% и менее 10% соответственно, что находится в пределах общепринятых диапазонов, установленных регулирующими органами.

Статистический анализ осуществлялся с помощью программного обеспечения SPSS Statistics 26 (IBM). Нормальность распределения оценивалась с помощью критерия Шапиро—Уилка. На основе распределения непрерывные данные представлены в виде среднего значения ± стандартное отклонение. Для корректировки потенциальных искажающих факторов был проведен многофакторный регрессионный анализ для моделирования периферических уровней VEGF в качестве переменных результата. Взаимосвязь между уровнем VEGF в сыворотке крови и исследуемыми параметрами оценивалась с помощью корреляционного анализа Пирсона или Спирмена, а также рассчитывались коэффициенты корреляции (r Пирсона и ρ Спирмена). Во всех анализах статистическая значимость была установлена на уровне α=0,05.

Результаты

Был проведен количественный анализ уровней VEGF у женщин со всеми формами мигрени и у женщин без головной боли в разные фазы менструального цикла — лютеиновую, фолликулярную и менструальную.

Результаты теста Шапиро—Уилка показали, что для всех групп p-value было больше 0,05, что позволило предположить нормальность распределения уровня VEGF в каждой подгруппе: с менструальной мигренью — p-value=0,08; с менструально-ассоциированной мигренью — p-value=0,12; с хронической мигренью — p-value=0,78; с эпизодической мигренью — p-value=0,88. Для попарных сравнений был применен анализ post-hoc с тестом Манна—Уитни.

В таблице представлены результаты изучения уровней VEGF при различных типах мигрени в разные фазы менструального цикла.

Содержание VEGF у пациенток с различными типами мигрени в зависимости от фазы менструального цикла

Примечание. * — достоверные различия (p<0,05) между исследуемыми параметрами.

Выявлены достоверные различия по уровню VEGF у женщин без головной боли и всеми подгруппами пациенток с мигренью (p<0,001). Результаты попарных сравнений показали значимые различия между подгруппами: с менструальной мигренью и менструально-ассоциированной мигренью — p-value=0,026; p<0,001; с менструальной мигренью и хронической мигренью — p-value=0,011; p<0,001; с менструальной мигренью и эпизодической мигренью — p-value=0,029; p<0,001; с хронической мигренью и эпизодической мигренью — p-value=0,018; p<0,001.

В фолликулярную фазу также зафиксировано значительное расхождение в уровнях VEGF у женщин без головной боли и пациенток всех подгрупп с мигренью (p<0,001). При попарных сравнениях не выявлены достоверные различия между пациентками с менструально-ассоциированной мигренью и менструальной мигренью (p=0,18); с менструальной мигренью и хронической мигренью (p=0,09). Обращает на себя внимание достоверное снижение уровня VEGF у больных с эпизодической мигренью (p<0,001).

В менструальную фазу также установлены статистически значимые различия в уровнях VEGF у женщин без головной боли и пациенток всех групп с мигренью (p<0,001). Попарные сравнения продемонстрировали отсутствие достоверных различий между пациентками с менструально-ассоциированной мигренью и менструальной мигренью (p=0,74); с менструальной мигренью и хронической мигренью (p=0,41); и наблюдалась статистически значимая разница между пациентками с хронической мигренью и эпизодической мигренью (p=0,4).

Таким образом, уровень VEGF при различных типах мигрени изменялся в зависимости от фазы менструального цикла.

У женщин без головной боли не было выявлено изменений уровня VEGF в зависимости от фазы менструального цикла. Обнаруженная в этой группе статистически незначимая тенденция к повышению уровня VEGF в лютеиновую фазу, вероятно, отражает физиологические процессы, характерные для менструального цикла.

Самые высокие уровни VEGF были выявлены в лютеиновую фазу при всех типах мигрени с максимальным повышением уровня этого медиатора у больных с менструальной мигренью, что свидетельствует о гормонально-зависимом изменении уровня VEGF и указывает на то, что эта фаза цикла сопровождается высокой активностью патологических механизмов.

Хроническая мигрень была ассоциирована с повышенным уровнем VEGF вне зависимости от фазы цикла. В фолликулярную фазу повышенный уровень VEGF при менструально-ассоциированной мигрени в сравнении с менструальной мигренью, вероятно, обусловлен вкладом хронической мигрени, что согласуется с выраженными клиническими проявлениями этого типа мигрени в любую фазу менструального цикла.

А статистически значимая разница между уровнями VEGF при хронической и эпизодической мигрени указывает на различия в интенсивности механизмов сосудистого и воспалительного участия при этих типах мигрени.

Тем не менее пациентки с эпизодической мигренью также демонстрировали выраженную фазовую зависимость, что может быть связано с реакцией сосудистой системы на гормональные изменения.

Обсуждение

Различия в уровнях VEGF у женщин с разными типами мигрени и их взаимосвязь с фазами менструального цикла подчеркивают сложные патофизиологические механизмы, связанные с эндокринными, сосудистыми и воспалительными изменениями при мигрени.

Переход эпизодической мигрени в хроническую происходит не у всех пациентов. Считается, что хронизация мигрени происходит примерно у 2,5% пациентов с эпизодической мигренью в год, в то время как лишь небольшая часть пациентов с хронической мигренью возвращается к эпизодической мигрени [8, 23].

Трансформация или хронизация мигрени клинически представляет собой увеличение частоты приступов мигрени до тех пор, пока в большинстве случаев она не перерастает в состояние мигрени с очень частыми, изнуряющими головными болями и сопутствующими симптомами, практически постоянным приемом обезболивающих препаратов и значительным снижением качества жизни.

Поэтому выявление факторов, связанных с хронизацией мигрени и определяющих ее тяжесть, может дать важную информацию для понимания механизмов, лежащих в основе этого процесса.

Чтобы исключить другие причины, которые могут влиять на функцию сосудов и активность воспалительных процессов, в исследование не были включены пациентки с сердечно-сосудистыми заболеваниями, сахарным диабетом, гиперлипидемией, беременностью или кормлением грудью, системными заболеваниями, аллергией и регулярным приемом вазоактивных препаратов.

Данное исследование показывает достоверные различия в уровне VEGF у пациенток с мигренью в разные фазы менструального цикла. Самые высокие уровни VEGF определялись в лютеиновую фазу при всех типах мигрени. Хроническая мигрень была ассоциирована с постоянным повышением уровня VEGF, независимо от фазы менструального цикла.

В патофизиологии мигрени высвобождение вазоактивных веществ тучными клетками мозговых оболочек и головного мозга, возможно, играет ключевую роль. Гормоны яичников влияют на тонус сосудов, воздействуя на эндотелий и на гладкомышечные клетки сосудов. Эстрогены влияют на сосудистый тонус как за счет эндотелий-зависимых, так и за счет эндотелий-независимых механизмов [20]. Воздействие на рецепторы эстрадиола, присутствующие в эндотелии, может вызывать немедленную и отстроченную головную боль: немедленная головная боль обусловлена прямым воздействием на мышечный тонус сосудов через путь циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ-опосредованная вазодилатация), а отсроченная головная боль может быть вызвана активацией тригеминоваскулярной системы. VEGF может увеличивать экспрессию рецепторов эстрадиола (ER-α и ER-β) в эндотелиальных клетках за счет активации сигнальных путей, таких как PI3K/Akt и MAPK/ERK. VEGF также способствует повышению сосудистой проницаемости и вызывает активацию воспалительных медиаторов [23, 24].

Нейровоспаление и эндотелиальная дисфункция являются взаимосвязанными патофизиологическими процессами. Окислительный стресс, один из известных механизмов дисфункции эндотелия, снижает биодоступность оксида азота, поскольку он легко вступает в реакцию с активными формами кислорода, когда антиоксидантная система истощена. Основными последствиями дисфункции эндотелия являются повышение сосудистого тонуса. Вследствие окислительного стресса активность эндотелина-1 не уравновешивается оксидом азота, уровень которого снижается, что приводит к последующему сужению изначально перерасширенных сосудов и предполагаемому вкладу в развитие корковой депрессии [25].

К настоящему времени доказано, что эстроген может влиять на несколько физиологических процессов в организме, в том числе на восприятие боли. Несколько исследований дали представление о возможной связи ноцицептивных изменений с фазами менструального цикла. В работе J.S.A. Dzator и соавт. [22] оценивался тригеминоваскулярный рефлекс во время менструации и в постменструальную фазу без головной боли у пациенток с чисто менструальной или связанной с менструацией мигренью. Авторы наблюдали более короткие рефлекторные задержки во время менструации, что указывает на гормональную модуляцию возбудимости ствола головного мозга.

Заключение

Таким образом, выявленная взаимосвязь между уровнями сосудистого эндотелиального фактора роста и тяжестью клинических проявлений мигрени позволяет предполагать участие сосудистого эндотелиального фактора роста в механизмах хронизации мигрени. Это открывает перспективы для персонализированного подхода к терапии, направленного на коррекцию сосудистых и нейровоспалительных изменений.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.