Снижение боли при цервикальной дистонии на фоне регулярной длительной ботулинотерапии

Цервикальная дистония (ЦД) — наиболее распространенная форма мышечной дистонии, она характеризуется устойчивыми или прерывистыми сокращениями мышц шеи, приводящими к ненормальному двигательному стереотипу в виде аномального движения и/или аномальной позы [1, 2]. У пациентов с ЦД также могут наблюдаться дополнительные симптомы, такие как поднятие плеча, боль в шее и/или плече, тремор головы, а также сенсорный трюк (СТ), который вызывает временное уменьшение выраженности непроизвольных движений [3—5]. У некоторых пациентов дистоническая активность может распространяться на другие части тела [6—9].

Двигательные расстройства при ЦД у большинства (около 75%) больных ассоциируется с болью в области шеи и значительно снижают функционирование и качество жизни [10—13]. Именно боль при ЦД в случае ее наличия, а не изменение положения головы нередко служит основной причиной первого обращения к врачу [14, 15].

Механизмы болевого синдрома при ЦД мало изучены, боль нельзя полностью объяснить мышечной гиперактивностью, поскольку ботулинический токсин типа А (БТА) в разной степени уменьшает выраженность мышечного компонента ЦД и боли [15—17]. Вероятно, имеется центральный механизм боли при ЦД, о чем свидетельствует снижение условной болевой модуляции [18]. Аномалии в нисходящем тормозном контроле боли присутствуют у пациентов с ЦД как в сочетании с болевым синдромом, так и без него [18]. Эти изменения предрасполагают к развитию боли, хотя для ее возникновения могут быть задействованы другие, дополнительные факторы. Альтернативная гипотеза объясняет дистоническую боль как дисфункцию базальных ганглиев и систем нейротрансмиссии [16, 19, 20].

Мало изучены вопросы эффективности регулярного длительного применения БТА при ЦД в отношении боли, что послужило основой настоящего исследования.

Наблюдались 74 пациента (23 мужчины, 49 женщин, средний возраст 51±14,56 года) с диагнозом ЦД, которые ранее не применяли БТА. Критериями включения были: возраст 18 лет и старше, наличие диагноза фокальной идиопатической ЦД в соответствии с критериями 2013 г. [21]. За период 3-летнего наблюдения из исследования выбыли 9 пациентов, из которых 4 пациента не смогли продолжить лечение по финансовым причинам, 3 пациента переехали в другой город и стали недоступны для наблюдения, у 2 пациентов развилась ремиссия, поэтому им не потребовались повторные инъекции БТА.

Клиническая характеристика 65 пациентов, наблюдавшихся в течение 3 лет, представлена в таблице, эта группа пациентов достоверно не отличалась по клиническим характеристикам от исходной группы пациентов.

Клиническая характеристика 65 пациентов с цервикальной дистонией

Примечание. * — данные представлены в виде: среднее значение ± стандартное отклонение.

Проводился анализ клинических особенностей ЦД, длительности и интенсивности боли по цифровой рейтинговой шкале (ЦРШ), влияния БТА на интенсивность боли, наличие СТ. Все пациенты получали повторные инъекции БТА, которые осуществлялись под электромиографическим контролем и ультразвуковой навигацией с интервалом 10—20 нед. Длительность интервала между сессиями БТ определялась на основании самочувствия пациента и выраженности симптомов. Введение БТА проводили при ухудшении состояния, нарастании дистонического гиперкинеза и/или боли. Оценка тяжести дистонии осуществлялась по Toronto Western Spasmodic Torticollis Rating Scale (TWSTRS), при этом учитывалась третья часть шкалы TWSTRS (боль). Оценка симптомов проводилась исходно (на момент первичного осмотра), через 1 мес после проведения БТ и через 3 года на фоне систематического лечения перед очередным введением БТА (в период максимальной выраженности симптомов ЦД). В ходе исследования пациенты получали курсы БТА (Incobotulinumtoxin A) в дозе от 150 до 300 Ед. Таргетные мышцы, доза препарата и место введения определялись с учетом индивидуального паттерна выраженности и локализации болевого синдрома.

Проведение исследования было одобрено этическим комитетом ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России. Анализ и обработку данных проводили в соответствии с письменным информированным добровольным согласием пациентов.

Статистический анализ данных проводился с использованием языка программирования R версии 4.1.3, применялись пакеты dplyr, ggplot2, gtsummary. Описательные статистики для количественных переменных представлены в виде среднего значения и стандартного отклонения, медианы и межквартильного размаха, для номинативных переменных — в виде частот встречаемости и долей в выборке. Оценка изменения показателей шкал за время наблюдения производилась с помощью дисперсионного анализа для повторных измерений и критерия Уилкоксона для связанных выборок. Сравнение длительности заболевания при наличии и отсутствии СТ проводилось с помощью критерия Манна—Уитни. Различия считались статистически значимыми при p<0,05.

В группе пациентов с ЦД преобладали женщины среднего возраста (68%, средний возраст 53 года). Средняя длительность заболевания была статистически значимо выше при отсутствии СТ и составляла 15 (10; 23,75) лет, в то время как при его наличии она составляла 4 (3; 5) года (p<0,0001).

По данным многофакторного дисперсионного анализа получено статистически значимое снижение интенсивности боли по ЦРШ через 1 мес и через 3 года лечения (F=29, p<0,0001). Не найдено влияния возраста (F=0,651, p=0,627) на эффективность терапии. При дальнейшем попарном сравнении с помощью критерия Уилкоксона с применением поправки Тьюки сохранялась разница между баллом ЦРШ до лечения и через 1 мес (p<0,0001), между баллом ЦРШ до лечения и через 3 года (p<0,0001), между баллом ЦРШ через 1 мес и через 3 года (p<0,0001), при этом балл ЦРШ через 3 года был выше, чем через 1 мес после лечения, и оба результата после лечения были ниже, чем результат до начала введения БТА (рис. 1). Не только через 1 мес, но и через 3 года увеличивается часть пациентов с легкой болью, уменьшается часть пациентов с умеренной болью и нет пациентов с сильной болью.

Рис. 1. Интенсивность боли по ЦРШ при цервикальной дистонии исходно, через 1 мес и 3 года в разных возрастных группах.

Как продемонстрировано на рис. 2, у пациентов с исходно низкой интенсивностью боли не обнаружено существенных различий (F=1,5, p=0,23) по выраженности боли через 1 мес после терапии БТА и через 3 года (до применения очередной инъекции БТА). У пациентов с исходно средней или высокой интенсивностью боли отмечалось существенное снижение боли не только через 1 мес после терапии БТА, но и через 3 года (F=56,5, p<0,0001 при средней интенсивности и F=140,3, p<0,0001 при сильной интенсивности).

Рис. 2. Интенсивность боли по ЦРШ исходная, через 1 мес и 3 года (в период максимальной выраженности симптомов, до применения очередной инъекции БТА).

Не обнаружено различных градаций интенсивности болевого синдрома у пациентов, использующих и не использующих СТ (хи-квадрат 4,1, p=0,129).

Чрез 3 года лечения тяжесть ЦД и интенсивность боли по подшкалам TWSTRS, а также суммарный балл по шкале TWSTRS были статистически значимо ниже (p<0,0001 для каждого показателя) (рис. 3).

Рис. 3. Тяжесть цервикальной дистонии и интенсивность боли, общий балл по шкале TWSTRS боли исходно и через 3 года (до применения очередной инъекции БТА).

Изучение боли представляет одно из направлений оценки эффективности ведения пациентов с ЦД. Результаты нашего исследования показали наличие боли у большинства (87,6%) пациентов с ЦД, преобладание среди пациентов женщин среднего возраста (68%, средний возраст 53 года), что согласуется с данными других авторов о более высокой частоте ЦД среди женщин [22].

В наблюдаемой группе пациентов СТ присутствует более чем у половины (58,2%) пациентов с ЦД, выявлена обратная корреляция между СТ и продолжительностью заболевания, что отмечено и в другом исследовании [5]. Появление боли вынуждает пациентов с ЦД находить индивидуальные действия, которые помогают уменьшить как выраженность неправильной позы, так и интенсивность боли [5]. Возможно, боль в шее и СТ могут иметь общие патофизиологические механизмы. Основанное на пластичности ремоделирование сенсомоторных зон, вероятно, играет непосредственную роль в патофизиологии ЦД, во время СТ, соответственно, происходит ослабление аномальной мышечной активности, а также изменение восприятия хронической боли [23—26]. Имеются данные, что при болевой форме ЦД чаще отмечается СТ [27]. Наши данные не продемонстрировали такой зависимости.

В проведенном нами исследовании не выявлено влияния возраста на выраженность боли — в отличие от данных другого исследования, согласно которым в молодом возрасте пациенты чаще отмечали умеренную или интенсивную боль до начала терапии БТА [13].

Полученные данные показали высокую эффективность использования БТА в отношении болевого синдрома в разных возрастных группах. Через 1 мес после первой инъекции БТА наблюдалось существенное снижение боли по ЦРШ и TWSTRS, что отмечалось и другими авторами (Initiative on Methods, Measurement, and Pain Assessment in Clinical Trials — IMMPACT) [28]. Снижение боли было существенным при ее исходно высокой интенсивности и незначительным при ее исходно слабой интенсивности, что отмечено и в других исследованиях [29]. БТА, облегчая боль, может нарушать двигательные и сенсорные механизмы, оба из которых требуют внутриклеточного везикулярного транспорта: в первом случае — это ингибирование высвобождения ацетилхолина, во втором случае — подавление высвобождения нейропептидов из ноцицептивных окончаний первичных афферентных нервных волокон (например, CGRP, вещество P) и подавление поверхностной экспрессии болевых рецепторов и ионных каналов (например, TRPV1, TRPA1) на нервных мембранах [30—34].

Терапия БТА у пациентов с ЦД приводит к значительному облегчению боли еще до развития двигательного эффекта и улучшения позы головы, что указывает на то, что антиноцицептивные механизмы и механизмы мышечной релаксации могут различаться [35]. При терапии БТА постинсультной спастичности верхних и нижних конечностей также не отмечается ассоциации между уменьшением боли и снижением спастичности [36].

Анкетирование пациентов с ЦД показывает, что у большинства пациентов с ЦД боль появляется или усиливается после окончания действия БТА, она может быть важной причиной, побуждающей пациентов обращаться за повторным лечением [29].

Результаты нашего исследования показали, что через 3 года регулярной терапии, перед очередным введением БТА, в период максимальной выраженности симптомов ЦД, интенсивность боли уже не достигает исходной степени тяжести, что свидетельствует о наличии кумулятивного эффекта БТА. Увеличивается часть пациентов с легкой болью, уменьшается часть пациентов с умеренной болью, и нет пациентов с сильной болью. Положительное влияние повторных инъекций БТА на интенсивность боли отмечали и другие авторы [29, 37—40].

Для оценки боли нами использовались шкалы TWSTRS и ЦРШ, которые хорошо коррелируют друг с другом [13]. TWSTRS также оценивает степень нарушения функционирования и тяжесть ЦД [41]. Наше исследование также продемонстрировало уменьшение тяжести ЦД по общему баллу TWSTRS, что согласуется с ранее проведенными исследованиями [38, 39, 42—45].

Боль тесно связана с эмоциональным благополучием и депрессией, а также является определяющим фактором в оценке качества жизни пациентов с ЦД [46, 47]. В данном исследовании не проводилась оценка изменения качества жизни и эмоциональных нарушений, однако можно предположить, что снижение интенсивности боли вследствие регулярного лечения БТА, вероятно, будет способствовать улучшению качества жизни и большей удовлетворенности пациентов лечением. Также известно, что примерно две трети пациентов с ЦД используют пероральные анальгетики для уменьшения болевого синдрома [16, 48]. Регулярное применение БТА обеспечивает длительное обезболивающее действие и позволяет уменьшить число принимаемых пациентами анальгетиков и снизить риск осложнений от их приема.

Ограничения нашего исследования включают небольшое количество пациентов, потенциальную погрешность из-за разного количества инъекций, оценку боли во время контрольных визитов, которые, возможно, не были пиковым временем облегчения боли, что могло приводить к недооценке влияния БТА.

Рандомизированные клинические исследования, посвященные применению БТА при ЦД, показали эффективность терапии в отношении не только двигательных симптомов, но и боли [49—51]. Наши данные показывают эффективность регулярного длительного применения БТА. Дозировка, схема инъекции и интервалы между введениями в этом исследовании определялись по усмотрению врача, а не в соответствии с определенным протоколом, что еще раз демонстрирует эффективность БТА в реальных клинических условиях.

Цервикальная дистония характеризуется хроническим течением и требует систематического лечения, которое значительно облегчает состояние пациента в отношении не только выраженности двигательных нарушений, но и боли. Сенсорный трюк уменьшает и проявления дистонии, и, возможно, болевые ощущения, однако его эффективность с возрастом снижается. Лечение ботулиническим токсином типа A представляет собой терапию первой линии для снижения боли при цервикальной дистонии. Регулярное длительное применение ботулинического токсина типа A позволяет достигнуть стойкого положительного противоболевого эффекта при цервикальной дистонии, существенно увеличить число пациентов с легкой степенью боли, при которой не требуется прием анальгетиков.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.