Введение

Порфирии (П.) — гетерогенная группа орфанных (редких) наследственных заболеваний, в основе которых лежит генетически детерминированное нарушение биосинтеза гема и накопление в организме порфиринов и/или их предшественников, с токсическим воздействием на различные органы и системы, усиленным их выведением с мочой и калом [1—3].

Гем (от др.-греч. ἁίμα — «кровь») — комплексное соединение порфиринов с двухвалентным железом. Порфирины (от греч. porphuros — пурпурный) — органические пигменты, имеющие в кислых растворах ярко-пурпурный, а в щелочных — красно-коричневый цвет. Классическая схема биосинтеза гема — это восемь этапов последовательных реакций. Каждый этап катализируется специфическим ферментом. Гем образуется главным образом в костном мозге (90%) и в печени [1, 2]. В зависимости от органа, в котором нарушается синтез гема, выделяют печеночные и эритропоэтические П. Существуют и другие классификации П. [1—3]. К печеночным формам П. относятся: острая перемежающаяся П.; П., обусловленная дефицитом дегидратазы аминолевулиновой кислоты (АЛК); наследственная копропорфирия; вариегатная П.; поздняя кожная П.; Х-сцепленная доминантная протопорфирия. Эритропоэтические формы П. включают: врожденную эритропоэтическую П. (болезнь Гюнтера); эритропоэтическую протопорфирию.

Выделяют острые формы порфирий (ОП) и формы, протекающие с преимущественным поражением кожных покровов [3, 4].

В Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10) все формы П. кодируются в рубрике E80 — «Нарушения обмена порфирина и билирубина», при этом все острые формы П. входят в E80.2 — «Другие порфирии».

В бета-версии Международной классификации болезней 11-го пересмотра (МКБ-11), которая была представлена для принятия государствами-членами на сессии Всемирной ассамблеи здравоохранения в мае 2019 г. и вступит в силу 1 января 2022 г., П. входит в класс 5 («Заболевания эндокринной системы, расстройства питания и нарушения обмена веществ»), подкласс «Метаболические нарушения», шифр 5C58 — «Врожденные нарушения метаболизма порфирина и гема».

Неврологические проявления характерны [1, 3, 4] для четырех форм острых печеночных П.:

1) порфирия, обусловленная дефицитом дегидратазы АЛК (плюмбопорфирия);

2) острая перемежающаяся порфирия (ОПП);

3) наследственная копропорфирия (НКП);

4) вариегатная порфирия (ВП).

Общей особенностью всех форм П., протекающих с неврологическими нарушениями, является гиперпродукция дельта-АЛК и повышенная экскреция ее с мочой, при этом для ОПП, НКП, ВП также характерна гиперпродукция порфобилиногена (ПБГ) и повышенная экскреция его с мочой [1—3]. Особенностью плюмбопорфирии является увеличение экскреции с мочой АЛК при нормальных показателях экскреции ПБГ. В отличие от других форм для ВП характерно увеличение содержания копропорфиринов и протопорфиринов в кале, для НКП — увеличение экскреции с калом только копропорфирина. Кожные нарушения характерны преимущественно для НКП и ВП и проявляются в виде фотодерматоза — кожного невоспалительного процесса, обусловленного повышенной чувствительностью кожи к солнечному свету. Под воздействием последнего могут появляться болезненная гиперемия, крупные пузыри с мутным содержимым, язвы, эрозии, гиперпигментация и др. [1, 3].

Порфирии встречаются среди жителей всех континентов [3, 4]. Чаще болеют женщины [1, 5]. В последние годы в литературе все чаще появляются описания [6, 7] ОП с дебютом в детском и юношеском возрасте. Частота встречаемости ОП в мире, по различным оценкам, составляет 7—12 случаев на 100 тыс. здоровых людей [6—8]. В нашей стране специальные популяционные исследования не проводились. По литературным данным [7, 9, 10], частота встречаемости форм П. с неврологическими нарушениями различна и составляет: П., обусловленной дефицитом дегидрогеназы АЛК, — менее 200 случаев в мире; острой перемежающейся П. — 5—10 случаев на 100 тыс. населения; наследственной копропорфирии — 3—5 случаев на 100 тыс. населения; вариегатной П. — 2—3 случая на 100 тыс. населения. Из них острая перемежающаяся П. (шведская П., или пирролопорфирия; OMIM 176000) является самой распространенной формой [5, 7, 8], она связана с мутациями в гене гидрометилбилансинтазы HMBS (синоним: ген дезаминазы порфобилиногена PBGD), локус 11q23.

Частота бессимптомного носительства генетических дефектов составляет ~50—100 случаев на 100 тыс. населения [3]. Реализовать генетическую предрасположенность и вызвать клиническую манифестацию заболевания могут различные экзогенные и/или эндогенные факторы, которые принято называть порфириногенными. Основными из них являются: инсоляция (пребывание на солнце), алкоголь, лекарственные препараты (НПВП, барбитураты, цефалоспорины, сульфаниламиды и др.), голодание, менструальный цикл, беременность у женщин, бактериальные и вирусные инфекции (особенно HCV, HBV, CMV), стрессы, физические нагрузки и др. [3, 11].

При всех формах ОП, протекающих с неврологическими нарушениями, накопление в организме порфиринов и/или их предшественников воздействует на все отделы вегетативной, периферической, центральной нервной системы (ЦНС). При этом механизмы повреждения нервной системы продолжают изучать: прямой нейротоксический эффект, опосредованный эффект АЛК из-за структурного сходства с тормозными нейротрансмиттерами, цитотоксический эффект, мультифокальная ишемия вследствие спазма сосудов и др. [4, 5, 12].

Спектр клинических проявлений ОП, протекающих с неврологическими нарушениями, в основном аналогичный, полиморфные нейровисцеральные нарушения отличаются степенью тяжести. Основным дебютирующим симптомом является, как правило, боль в животе [1, 3].

ОПП является одной из самых тяжелых форм ОП, боль в животе носит выраженный характер, часто имитирует острый живот, что затрудняет раннюю диагностику, и заболевание может длительно протекать под маской других диагнозов. Кроме абдоминального синдрома при ОПП признаками вовлечения вегетативной нервной системы могут быть тошнота, рвота, запоры, повышение температуры, колебания артериального давления (АД), тахикардия и др. [3, 4]. Вовлечение периферической нервной системы чаще всего сопровождается развитием нередко инвалидизирующей, преимущественно моторной полинейропатии, которой могут предшествовать боли в конечностях, спине. В период острой атаки заболевания чаще описан [1, 4] проксимальный периферический тетрапарез, а в последующем могут развиваться и длительно сохраняться периферические тетрапарезы с вовлечением дистальных отделов конечностей [1]. В тяжелых случаях может вовлекаться бульбарная группа периферических нервов. Проявления со стороны ЦНС многообразны: эписиндром, энцефалопатия с нарушением поведения, психики (инсомния, депрессия, возбуждение, галлюцинации, психозы). При этом эписиндром в сочетании с абдоминалгией может быть дебютирующим проявлением ОПП [4, 13, 14]. При несвоевременной диагностике ОПП, назначении для оказания медицинской помощи целого ряда недопустимых препаратов состояние может прогрессивно ухудшаться: присоединяются тетраплегия, бульбарные нарушения, гипоталамическая дисфункция (лихорадка, гипонатриемия), нарушение дыхания, кома с переходом в вегетативное состояние или смерть больного. Гипонатриемия как следствие синдрома неадекватной секреции вазопрессина в трети случаев является патогномоничным симптомом ОПП [3].

Исключить ОП необходимо при нижеперечисленных состояниях с неустановленной этиологией:

— абдоминальные боли;

— развитие симметричных полинейропатий конечностей;

— эписиндром;

— бульбарные нарушения;

— выделение окрашенной мочи;

— энцефалопатия;

— психические нарушения (психоз, устойчивый к терапии, шизоаффективные расстройства, конверсионные расстройства);

— синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона.

Диагноз ОПП основывается на совокупности клинических симптомов и лабораторном определении уровня АЛК и ПБГ в моче во время атаки заболевания. В бессимптомной фазе заболевания диагноз может быть установлен на основании результатов исследования ДНК и (в отдельных случаях) биохимического анализа мочи на содержание АЛК и ПБГ [2, 3, 11, 15].

Предположить ОПП у пациента можно на основании описанной клинической картины и изменения цвета мочи. За счет повышенной экскреции с мочой АЛК и ПБГ моча приобретает розовый, красный или бурый цвет. Изменение цвета свежесобранной мочи особенно выражено при попадании на нее солнечного света — т.н. подоконниковая проба: после 1—2 ч стояния на подоконнике моча приобретает цвет бургундского вина.

Подтвердить избыточное содержание порфиринов в моче можно качественным или количественным лабораторными методами. Доступным качественным методом определения повышенного содержания ПБГ в моче является скрининговый тест с использованием реактива Эрлиха (раствор парадиметиламинобензальдегида в соляной кислоте) по методу Watson—Schwartz. ПБГ реагирует с реактивом и окрашивает мочу в вишнево-красный цвет. Количественный метод фиксирует повышение уровня АЛК и ПБГ в моче. При этом в кале определяется нормальное содержание порфиринов в отличие от НКП и ВП [3, 15]. Для уточнения формы ОП актуальным остается общий скрининг (количественное определение) порфиринов в моче, копропорфиринов и протопорфиринов в кале. Исследуемый материал (моча, кал) во всех случаях должен быть защищен от солнечного света.

Исследование ДНК (молекулярно-генетический анализ на наличие мутаций генов биосинтеза гема — HMBS, CPO, PPOX, ALAD) позволяет подтвердить диагноз и дифференцировать формы ОП. При ОПП выявляется мутация в гене биосинтеза гема — HMBS. Генетический анализ также позволяет выявить бессимптомную фазу заболевания у членов одной семьи. Проводятся исследования по генетической предрасположенности к клиническим проявлениям ОПП у родственников пациентов, являющихся бессимптомными носителями мутации гена HMBS [16].

К порфиринурии могут приводить вторичные (приобретенные, экзогенные) изменения метаболизма порфиринов при целом ряде заболеваний и состояний. Характерным является транзиторное повышение уровня порфиринов в период острой фазы основного заболевания или состояния (первичной патологии гепатобилиарной системы, отравления алкоголем, тяжелыми металлами, мышьяком, при некоторых метаболических и инфекционных заболеваниях, анемии и пр.) [3, 5]. При этом увеличение уровня АЛК, ПБГ не превышает 5-кратный уровень верхней границы нормы [5, 17], порфиринурия не является синонимом П.

При ОПП с неврологическими проявлениями актуальным остается проведение дополнительных инструментальных обследований, в том числе электронейромиографии (ЭНМГ), электроэнцефалографии (ЭЭГ), компьютерной томографии (КТ) или МРТ головного мозга и др.

Несмотря на широкое внедрение в последние десятилетия нейровизуализационных методов обследования в клиническую практику, в литературе мало сведений о выявляемых изменениях при КТ-исследованиях и/или МРТ-исследованиях головного мозга у пациентов с неврологическими проявлениями ОПП [3, 5, 18]. Первые сведения о нейрорадиологических изменениях при П. в виде многоочагового двустороннего поражения головного мозга представлено в 1991 г. [18]. В 1996 г. введен [19] термин posterior reversible encephalopathy syndrome (PRES) — синдром задней обратимой энцефалопатии и появляются первые описания [19—21] сочетания ОПП и PRES. В 2018 г. исследователями [14] проанализированы 20 имевшихся в литературе наблюдений ОПП с PRES и описаны 2 собственных наблюдения синдрома задней обратимой энцефалопатии при ОПП, дебютировавшего с болей в животе и эписиндрома. В 2014 г. украинскими авторами описан клинический случай подтвержденной ОПП у пациентки 20 лет и представлены результаты МРТ головного мозга с выявленными очаговыми изменениями в лобно-теменных отделах головного мозга, расцененными радиологами на этапе диагностического поиска как изменения, которые могут наблюдаться при энцефалите [22]. В 2020 г. российские авторы впервые описали и представили собственное наблюдение и результаты МРТ головного мозга с синдромом задней обратимой энцефалопатии у пациентки 36 лет с тяжелым течением ОПП [13].

На сегодняшний день не разработаны нейрорадиологические критерии диагностики ОП; выявляемые изменения, особенно на этапе диагностического поиска, нередко трактуются радиологами как «другие заболевания ЦНС» (демиелинизирующие, воспалительные, сосудистые и проч.), что направляет клинициста по ложному пути диагностического поиска, затрудняет раннюю постановку диагноза, влияет на лечение.

Несвоевременная диагностика заболевания, назначение целого ряда недопустимых (порфириногенных) препаратов могут значительно ухудшить состояние пациента, способствовать выполнению ошибочных оперативных вмешательств, развитию различных осложнений: стойких выраженных парезов в конечностях, длительной (на месяцы) ИВЛ, комы с выходом в вегетативное состояние, кахексии, пролежней, контрактур, гнойно-септических осложнений и др. При этом сохраняется высокая (10—30%) степень летальности [3, 13, 23].

Для улучшения качества оказания помощи больным с установленным диагнозом ОП разработаны [24, 25] и представлены на сайтах реестры допустимых к применению лекарственных препаратов:

https://www.drugs-porphyria.org

https://blood.ru/pls/ProdListSimple.htm

Практикующий врач в онлайн-режиме может проверить «разрешен», «недопустим» или «разрешен с осторожностью» к применению препарат у пациента с ОП.

Лечение и профилактика ОПП включают [3]: прерывание порфиринового криза с помощью подавления активности синтетазы дельта-АЛК и исключения воздействия провоцирующих факторов, указанных выше.

Для прерывания порфиринового криза используется [3]:

— избыточное поступление в организм углеводов — инфузия растворов глюкозы (в дозе 200—600 г в перерасчете на сухое вещество в сутки) 40% 1000 мл в сутки в/в капельно, ежедневно, 2—4 нед;

— инфузия растворов гемина 3 мг/кг в сутки, по 1 введению в сутки, 4—7 дней; средство препятствует повышению активности синтетазы дельта-АЛК, снижает образование порфиринов;

— плазмаферез с эксфузией до ¹/₃ объема циркулирующей плазмы за сеанс с замещением растворами альбумина. Количество сеансов — не менее 2 в неделю (не делать одновременно с терапией гемином). Однако плазмаферез как метод удаления порфиринов и их предшественников применяется не во всех странах [5, 26, 27], так как может приводить к развитию гипоальбуминемии, увеличивающей риск развития отека мозга и энцефалопатии;

— при наличии гипонатриемии проводится заместительная трансфузия гипертонического 10% раствора NaCl.

Прогноз заболевания зависит от того, насколько быстро и точно поставлен диагноз, своевременно начата патогенетическая терапия, исключены провоцирующие факторы.

Представляем собственные наблюдения пациентов с острыми порфириями.

Клинические наблюдения

За период с 2016 по 2021 г. в ГУ «Институт ядерной медицины и лучевой диагностики НАМНУ» (Киев) проконсультированы 7 пациентов (6 женщин и 1 мужчина) с неврологическими проявлениями различных форм ОП. Из них у 3 женщин молодого возраста была впервые диагностирована и лабораторно подтверждена ОПП. При этом в дебюте заболевания у всех пациенток манифестным симптомом была боль в животе, сопровождающаяся другими клинико-визуализационными особенностями.

Клинический случай 1

Пациентка Б., 1988 года рождения, инвалид I группы по неврологическому заболеванию с 2011 г., в сентябре 2018 г. (в возрасте 30 лет) впервые обратилась на консультативный прием к неврологу ГУ «Институт ядерной медицины и лучевой диагностики НАМНУ» с жалобами на слабость в конечностях, онемение в ногах по типу «носков», нарушение функции движения в конечностях, самообслуживания.

Анамнез заболевания. Заболела остро (в возрасте 23 лет): 02.03.11, утром, после сна, почувствовала боль в животе, тошноту, рвоту, общую слабость, повышение температуры тела до 37,2—38,0 °C. Сообщила, что накануне вечером употребляла пиво. Вызванной бригадой скорой медицинской помощи (СМП) госпитализирована в хирургическое отделение с подозрением на острый живот. Первые 5 дней получала лечение по поводу острого панкреатита. На 5-е сутки состояние ухудшилось, усилились боли в животе. Симптомы были расценены как кишечная непроходимость (07.03.11 выполнена обзорная рентгенография органов брюшной полости: картина кишечной непроходимости). 08.03.11 ургентно оперирована по этому поводу. После операции сохранялись боли в животе. На 7-е сутки появились боли в мышцах, гиперестезия, выраженная слабость в конечностях, которая носила преходящий характер, периодически позволяла пациентке подниматься с постели, с посторонней помощью ходить, вместе с тем отмечались эпизоды, когда из-за слабости в конечностях пациентка в присутствии медперсонала не могла самостоятельно подняться и сесть в постели. Согласно выписному эпикризу, в отделении консультировалась различными специалистами, в том числе с неврологом (на момент осмотра патологии не выявлено), нейрохирургом (на момент осмотра патологии не выявлено), из-за преходящих расстройств движения осмотрена психиатром (истерическая реакция с явлениями астазии-абазии у акцентуированной личности). В связи с фиксировавшейся тахикардией (130 уд/мин) консультирована терапевтом, кардиологом. Вывод: тахикардия, вероятно, экстракардиального характера. Из хирургического отделения выписана 15.03.11 для дальнейшего наблюдения у хирурга, психиатра по месту жительства с диагнозом: «долихосигма, заворот сигмовидной кишки, острая кишечная непроходимость, истерическая реакция с явлениями астазии-абазии у акцентуированной личности». Однако через месяц слабость в конечностях и нарушение самостоятельных движений стали носить стойкий характер. Пациентка 05.04.11 повторно консультируется в областном учреждении на консилиуме в составе хирурга, невропатолога, нейрохирурга, терапевта, травматолога, гинеколога. Выставлен диагноз: «вторичная (инфекционно-токсическая) полинейропатия с тетрапарезом, ограничением функции конечностей». Даны рекомендации по обследованию и лечению по месту жительства — в центральной районной больнице (ЦРБ). На фоне наметившегося улучшения в виде нарастания силы в конечностях, объема самостоятельных движений в августе 2011 г. состояние вновь ухудшилось: после приема пищи появились боли в животе, тошнота, рвота. Бригадой СМП вновь госпитализирована в хирургическое отделение ЦРБ. В отделении присоединились судорожный синдром, нарушение психики, в связи с чем дальнейшее лечение получала в отделении реанимации, затем была переведена в неврологическое отделение, выписана с улучшением, диагноз: «инфекционно-токсическая энцефалополинейропатия с эписиндромом, выраженным тетрапарезом, нарушением ходьбы». В последующем состояние пациентки оставалось нестабильным. Подобные эпизоды абдоминальных болей, тошноты, рвоты, нарастания слабости в конечностях повторялись в декабре 2011 г., мае 2012 г., марте 2013 г. по поводу чего госпитализировалась в неврологическое отделение ЦРБ, где получала лечение с диагнозом: инфекционно-токсическая энцефалополинейропатия, выраженный тетрапарез, нарушение ходьбы, самообслуживания. С 2014 г. обострений заболевания нет, но стойко удерживаются слабость в конечностях, нарушение ходьбы и самообслуживания. Анамнез жизни: миопия со школьных лет. Болезнь Боткина, малярию, туберкулез, венерические заболевания, тифы, ВИЧ отрицает. Интоксикации отрицает.

В представленных результатах общеклинических и дополнительных обследований (2018 г.), в том числе гормоны щитовидной железы, УЗИ щитовидной железы, пробы на активность ревматизма, анализ крови IgG к боррелиям, анализ крови на ВИЧ, RW, осмотр гинеколога, отклонений от нормы не выявлено.

Объективно. Высокого роста, астенического телосложения. АД 120/80 мм рт.ст., пульс 86 в минуту, ритмичный. Небольшие участки гиперпигментации кожи в области лица, шеи. Неврологический статус. Сознание ясное. Речь обычная. Глазные щели S>D. Зрачки равны. Язык по средней линии. Легкая асимметрия носогубных складок. Глотание, фонация не нарушены. Субкортикальные знаки отрицательные. Сухожильные рефлексы с рук снижены, равны, коленные, ахилловы не вызываются. Выраженная гипотрофия, гипотония мышц конечностей. Тетрапарез, преимущественно дистальный, синдром свисающей кисти с двух сторон (рис. 1). Симптомы натяжения отрицательные. Менингеальных знаков нет. Гипестезия по типу «носков». Нарушение функции самостоятельного передвижения, ходьбы.

Рис. 1. Синдром свисающей кисти с двух сторон у пациентки Б.

Учитывая анамнез (повторяющиеся приступы абдоминальных болей с последующим развитием клиники стойкой полинейропатии, эпизоды психических нарушений, судорожный синдром в августе 2011 г.), отсутствие отклонений от нормы в представленных результатах обследований, пациентке предложено выполнить тест пребывания мочи на солнце (подоконниковую пробу) (рис. 2).

Рис. 2. Тест пребывания на солнце мочи пациентки Б. (левая колонка) и мочи в норме (правая колонка).

а — цвет свежесобранной мочи; б — цвет мочи после 1 ч пребывания на солнце; в — цвет мочи после 2 ч пребывания на солнце.

На основании полученного изменения цвета мочи (по типу бургундского вина) после 2 ч пребывания мочи на солнце пациентке рекомендовано выполнить анализ суточной мочи на порфирины, анализ мочи на АЛК и ПБГ. С учетом имеющейся неврологической симптоматики, эписиндрома в анамнезе рекомендовано проведение ЭНМГ, ЭЭГ, МРТ головного мозга.

Анализ суточной мочи на АЛК (07.09.18): 67,8 мг/сут (норма <6,4 мг/сут). Анализ суточной мочи на порфирины общие (12.09.18): 6609,0 мкг/сут (норма <150 мкг/сут). Анализ мочи на ПБГ (17.01.19): 28,8 мг/сут (норма <2,7 мг/сут).

ЭНМГ (06.09.18). Признаки выраженного снижения функции двигательных и чувствительных волокон нервов нижних конечностей по полиневритическому типу аксонального характера с текущими денервационными изменениями в дистальных и проксимальных мышцах; признаки выраженного снижения функции двигательных волокон нервов верхних конечностей по полиневритическому типу аксонально-демиелинизирующего характера.

ЭЭГ (05.09.18). Судорожная готовность мозга в момент исследования не выявлена.

МРТ-исследование головного мозга выполнено пациентке впервые в жизни (06.09.18), аппарат Philips Achieva 3.0T X-series (рис. 3). Единичные очаги в проекции таламуса справа неопухолевого генеза, дисметаболического характера? Следует дифференцировать с воспалительным, демиелинизирующим процессом.

Рис. 3. МРТ головного мозга пациентки Б. (сагиттальный и аксиальный срезы).

С учетом полученных результатов, в том числе уровня АЛК и ПБГ в моче, впервые диагностирована ОПП.

Клинический случай 2

Пациентка Ж., 1977 года рождения. Заболела остро в июле 2012 г. (в 35 лет), после пребывания на солнце (отдыхала на море): отметила боли в животе, периодически тошноту, рвоту, повышение температуры до субфебрильных цифр. Обследовалась и лечилась амбулаторно у различных специалистов (терапевт, гастроэнтеролог, гинеколог) — без стойкого улучшения. 20.09.12 с подозрением на острый живот ургентно госпитализирована в гинекологическое отделение, где развился тетрапарез, дальнейшее лечение со 02.10.12 по 16.10.12 получала в реанимационном отделении, а с 17.10.12 по 09.11.12 — в неврологическом отделении; выписана с диагнозом: «энцефаломиелополирадикулоневрит инфекционно-аутоиммунного генеза, тяжелое течение». В выписном эпикризе обращали на себя внимание зафиксированная гипонатриемия — 117,1 ммоль/л (норма 136—145 ммоль/л), выявленные 03.10.12 изменения на МРТ головного мозга, расцененные как признаки энцефалита (множественные участки энцефаломаляции в обеих гемисферах головного мозга; снимки не сохранились). В последующем неоднократно выполнялся МРТ-контроль головного мозга на аппаратах различной мощности и в различных учреждениях. Так, представлены (рис. 4) результаты МРТ головного мозга (05.08.13) с внутривенным контрастированием: выявленные изменения расценены как признаки рассеянного энцефаломиелита, накопления контрастного вещества не выявлено (см. рис. 4). 14.03.14 также выполнялся МРТ-контроль головного мозга: признаки рассеянного энцефаломиелита (снимки не сохранились).

Рис. 4. МРТ головного мозга (05.08.13) пациентки Ж. (аксиальный срез).

Состояние после лечения с 2012 г. постепенно улучшилось, парез постепенно регрессировал, группу инвалидности не оформляла, продолжила работать. Повторное ухудшение в августе 2016 г., снова после пребывания на солнце (отдыхала на море), и снова боли в животе. Длительно обследовалась и лечилась в неврологическом отделении, затем, с 31.08.16 по 29.12.16 (четыре месяца!), в связи с подостро развившейся тетраплегией, нарушениями психики находилась в реанимационном отделении. Выполнялось МРТ-исследование головного мозга (снимки не сохранились), заключение: картина множественного очагового поражения белого вещества полушарий головного мозга, в большей степени характерно для нейроинфекции (не исключается демиелинизирующий процесс). В отделении консультирована неврологом ГУ «Институт ядерной медицины и лучевой диагностики НАМНУ», учитывая анамнез, впервые было рекомендовано обследование на порфирию (анализ мочи на АЛК, ПБГ). Пациентка и родственники от обследования воздержались. В связи с улучшением состояния выписана с диагнозом: «рецидивирующая (2012, 2016 г.) демиелинизирующая энцефалополирадикулонейропатия с выраженным тетрапарезом, элементами бульбарного синдрома (дисфония, дисфагия), психоорганическими нарушениями». Однако неврологические нарушения, преимущественно в виде периферического тетрапареза, стойко удерживались, с декабря 2016 г. признана инвалидом I группы.

Очередная атака заболевания (боли в животе, нарастание пареза в конечностях до тетраплегии, психические нарушения) развилась в ноябре 2017 г., в связи с чем госпитализирована в реанимационное отделение. 29.11.17 впервые за время болезни выполнен анализ мочи на ПБГ: 206 мг/сут (норма <2,7 мг/сут); 06.12.17 выполнен анализ мочи на АЛК: 19,6 мг/сут (норма <6,4 мг/сут), а также на порфирины общие: 7852 мкг/сут (норма <150 мкг/сут). По данным ЭНМГ (05.12.17): признаки грубой аксонально-демиелинизирующей сенсомоторной полинейропатии нижних и верхних конечностей. 28.11.17 выполнен МРТ-контроль головного мозга: МР-признаки многоочагового поражения белого вещества головного мозга (демиелинизирующий процесс?). В сравнении с предыдущими исследованиями размеры и количество очагов увеличились (рис. 5).

Рис. 5. МРТ головного мозга (28.11.17) пациентки Ж. (аксиальные срезы).

С учетом полученных данных впервые пациентке выставлен диагноз: «ОПП». В отделении получала терапию, включая плазмаферез, глюкозу, препарат гемина. Состояние улучшилось. В последующем проводилась курсами реабилитационная терапия — с выраженной положительной динамикой в неврологическом статусе. В 2018 г. выполнен МРТ-контроль головного мозга: МР-признаки многоочагового поражения белого вещества полушарий головного мозга без динамики в сравнении с МРТ головного мозга за 2017 г. На момент написания статьи пациентка ходит, себя обслуживает, в неврологическом статусе сохраняется легкий периферический, преимущественно дистальный тетрапарез. За прошедший период с 2017 г. обострений заболевания не было.

Клинический случай 3

Пациентка И., 20 лет. Заболела остро 23.06.20, когда появилась боль в животе; бригадой СМП госпитализирована в хирургическое отделение, где 24.06.20 выполнена аппендэктомия, выписана из отделения с улучшением, однако боли в животе, субфебрильная температура сохранялись. 04.07.20 впервые в жизни развивается серия эпиприступов с последующей спутанностью сознания. 05.07.21 ургентно в тяжелом состоянии поступила в отделение реанимации и интенсивной терапии областной больницы, где присоединились полиневритические расстройства, кома. В отделении была консультирована различными специалистами с учетом тяжести состояния. В связи с имевшейся клинической картиной и результатов КТ органов брюшной полости (11.07.20 — признаки кишечной непроходимости) пациентке 12.07.20 выполнены лапаротомия, интубация тонкой кишки, санация и дренирование брюшной полости. 20.07.21 выполнена трахеостомия. Консультировавший невролог обратил внимание на цвет мочи (розовый), сочетание абдоминального синдрома с судорожным синдромом, тетраплегией, комой, в связи с чем было рекомендовано обследование на АЛК в моче: 26,0 мг/сут (норма 1,5—7,5 мг/сут), ПБГ в моче: 51,5 мг/сут (норма 0—3,4 мг/сут). Состояние пациентки оставалось тяжелым, онлайн консультирована в ГУ «Институт ядерной медицины и лучевой диагностики НАМНУ». 12.08.20 впервые выполнено МРТ-исследование головного мозга: выявлены изменения, расцененные радиологами как проявления множественных ишемических изменений в базальных и субкортикальных отделах обеих гемисфер головного мозга с геморрагическим компонентом в структуре левой скорлупы (рис. 6). Несмотря на проводимую терапию, включая плазмаферез, высокие дозы глюкозы, введение гемина, судорожные приступы повторялись, пациентка длительно находилась в коме, на ИВЛ. Переведена 27.10.20 в неврологическое отделение — без существенной динамики в неврологическом статусе. Период непрерывного стационарного лечения (в реанимационном и неврологическом отделениях) длился с 05.07.20 по 12.01.21. Выписана в вегетативном состоянии (трахеостома, гастростома) под наблюдение невролога, семейного врача по месту жительства.

Рис. 6. МРТ головного мозга (18.12.20) пациентки И. (аксиальные срезы).

Катамнез. На момент написания статьи состояние пациентки без существенной положительной динамики, находится в вегетативном состоянии под наблюдением семейного врача, нуждается в постоянном постороннем уходе. Выполнен 10.06.21 МРТ-контроль головного мозга (аппарат Toshiba Vantage Titan 1,5Т): признаки множественной системной атрофии головного мозга, мозжечка (рис. 7).

Рис. 7. МРТ головного мозга (10.06.21) пациентки И. (аксиальные срезы).

Таким образом, боль в животе во всех представленных клинических случаях была дебютирующим проявлением заболевания. В связи с несвоевременной диагностикой ОПП в двух случаях ошибочно выполнены оперативные вмешательства. У всех пациенток ОПП сопровождалась полиморфными неврологическими проявлениями, которые на начальных этапах длительно расценивались как другие заболевания нервной системы. Истинная распространенность ОПП на сегодняшний день не установлена. В этой связи важным для клинициста остается тщательный сбор жалоб, анамнеза. При этом необходимо обращать внимание не только на абдоминальный болевой синдром в сочетании с неврологическими нарушениями, но и на состояние кожных покровов, цвет мочи, анализировать полученную информацию вместе с данными соматического, неврологического статуса, результатами лабораторных и инструментальных обследований. Всем пациентам с неясной причиной острого живота целесообразно на ранних этапах заболевания выполнять доступную подоконниковую пробу (пребывание мочи на солнце) и/или качественный анализ мочи на ПБГ с реактивом Эрлиха. При подозрении на ОПП необходимо исследовать количественное содержание ПБГ, АЛК в моче. Для дифференциальной диагностики с другими формами ОП следует выполнять общий количественный скрининг порфиринов в моче, определять количественное содержание копропорфирина и протопорфирина в кале, использовать возможности молекулярно-генетического обследования — как для пациентов с ОП, так и для членов их семей. При ведении пациентов с ОПП нужно обращать внимание на содержание натрия в крови, при необходимости своевременно проводить коррекцию гипонатриемии.

Выявленные изменения на МРТ у наблюдаемых пациенток многообразные, неспецифические, не во всех случаях соответствовали PRES-синдрому, расценивались радиологами как другие заболевания нервной системы (воспалительные, демиелинизирующие и т.д.), что способствовало затруднению диагностического поиска. У всех пациенток изменения на МРТ головного мозга сохранялись и вне обострения заболевания, в связи с чем нейрорадиологические особенности ОПП требуют дальнейшего изучения.

Заключение

Порфирия остается актуальной междисциплинарной (!) проблемой. Представленные клинические случаи наглядно показывают не только особенности заболевания, но и существующие трудности диагностики у врачей различных специальностей (хирургов, гинекологов, реаниматологов, неврологов, семейных врачей, радиологов и других специалистов). Ключевую роль при этом играет информированность, настороженность врача. Знание подходов к диагностике, патогенетической терапии, профилактике обострений заболевания позволяет эффективно и своевременно оказать помощь пациенту с острой формой порфирии, повлиять на благоприятный исход заболевания, снизить частоту тяжелых, инвалидизирующих осложнений, летальность. Целесообразно ведение национальных, международных регистров пациентов с острыми формами порфирий, информирование врачей и пациентов о доступных методах лабораторного обследования, возможностях оказания экстренной (при атаке заболевания) специализированной помощи по месту проживания пациента, при необходимости с привлечением специалистов центров орфанных заболеваний, имеющих опыт ведения пациентов с порфирией.

Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.