Современная реальность часто характеризуется совокупным влиянием на человека различных антагонистических факторов. К ним можно отнести адинамию, ускорение темпа жизни, информационную перегрузку, урбанизацию, гиподинамию, однообразие и многие другие. Во многих случаях это приводит к непрерывным конфликтным ситуациям и, как результат, к развитию состояния эмоционального стресса [1].

Академик К.В. Судаков подчеркивал, что стресс представляет собой разветвленную системную реакцию организма, сопровождающуюся всевозможными нарушениями физиологических функций организма [2]. Результатами отрицательных эмоциогенных воздействий могут быть разнообразные патологические изменения функций сердечно-сосудистой системы, эндокринные заболевания, нарушение работы печени и почек, психические расстройства [3—7].

Ряд исследований в области алгологии свидетельствует о выраженном влиянии стресса на ноцицепцию [8—13]. Показано, что умеренные и кратковременные стрессоры у млекопитающих приводят к снижению болевой чувствительности, так называемой стресс-аналгезии [8, 14—17], основной механизм которой опосредован стимуляцией эндогенных антиноцицептивных систем [9, 18, 19]. С другой стороны, продолжительные и интенсивные стрессорные воздействия являются триггером такого явления, как стресс-индуцированная гипералгезия. Это проявление нарушения болевой чувствительности во многом связано с периферической и центральной сенсибилизацией, изменениями функциональных показателей клеток центральной нервной системы (ЦНС) [20—23].

В данной работе представлены результаты экспериментальных и клинических наблюдений, посвященных изучению характера влияния отрицательных эмоциогенных воздействий на болевую чувствительность у млекопитающих.

Рецепция боли и компоненты ноцицептивного ответа

Боль — это неприятное сенсорное и эмоциональное переживание, связанное с действительным или возможным повреждением тканей или схожее с таковым переживанием [24].

Известно, что болевые раздражители воспринимаются ноцицепторами, локализованными в коже, суставах, костях, мышцах и тканях слизистых оболочек. Эти рецепторы принимают участие в обеспечении защиты организма от вредных воздействий [25—27]. По механизму возбуждения их классифицируют на следующие группы: механоноцицепторы, термоноцицепторы, неоноцицепторы и хемоцицепторы [28—31].

Наиболее значимыми в плане изучения влияния эмоционального стресса на болевую чувствительность являются хемоноцицепторы. Они располагаются в коже, висцеральных листках оболочек полостей, на оболочках сосудов и реагируют как на действие алгогенов, так и на температурные и механические стимулы, если при этом происходит выброс алгогенов. Возбуждение от хеморецепторов распространяется по «медленным» волокнам типа C со скоростью 0,2—2 м/с; таким образом, передается информация о жгучей, тупой и плохо локализованной боли. Различают следующие виды алгогенов: тканевые (ацетилхолин, ионы K⁺, серотонин, простагландины, гистамин); плазменные (брадикинин, каллидин); выделяющиеся из нервных окончаний при повреждении ткани (вещество П) [28]. Стоит подчеркнуть, что при стрессорных нагрузках продуцируется ряд вышеуказанных соединений, относящихся к группе алгогенов [32, 33].

В современной алгологии выделяют следующие компоненты ноцицептивной реакции у млекопитающих [34]: перцептуальный — отражает собственно ощущение боли и ее локализацию; вегетативный — характеризует увеличение активности симпатической нервной системы; двигательный — направлен на устранение повреждающего воздействия; когнитивный — участвует в формировании субъективного отношения к испытываемой в данный момент боли на основе предшествующего опыта; иммунный — отражает взаимосвязь иммунных и ноцицептивных реакций; эмоционально-аффективный — характеризует психоэмоциональную реакцию на повреждение [28, 35].

Физиология эмоционального стресса: от классических взглядов к современным представлениям

Основоположник теории стресса, нейроэндокринолог Г. Селье, предложил следующее определение этого явления: «стресс — это реакция напряжения, возникающая как неспецифический ответ организма на воздействие неблагоприятных факторов среды или стрессоров» [36]. Ученый различал следующие стадии биологического стресса: тревоги, резистентности и истощения [37]. По мнению Г. Селье, стадия тревоги наступает в течение первых 48 ч после начала воздействия. Данный период характеризуется инволюцией тимуса, селезенки и лимфатических узлов, сокращением содержания липидов в надпочечниках, а также язвообразованием в желудочно-кишечном тракте. Стадия резистентности начинается через 2 дня после стрессорного воздействия и проявляется гипертрофией надпочечников, появлением базофилов в гипофизе, атрофией гонад, задержкой роста. В условиях сильного или продолжительного воздействия повреждающего агента наступает стадия истощения, которая в итоге может привести даже к летальному исходу. Г. Селье ввел представление об эустрессе — адаптационном, организующем, «положительном» стрессе, и дистрессе, оказывающем негативное или разрушающее действие на организм [38].

Необходимо отметить, что разработанная Г. Селье теория стресса не учитывает сопутствующие изменения в центральной нервной системе, психологическую и эмоциональную составляющую этого состояния. Эмоции — это субъективные переживания потребности организма и возможности ее удовлетворения [3]. Эмоции сопровождают человека на протяжении всей его жизни. Известно, что эмоциональный стресс возникает в условиях длительных и непрерывных конфликтных ситуаций, когда человек не может добиться полезного приспособительного результата, т.е. удовлетворить свои биологические или социальные потребности [3, 39]. Конфликтные ситуации, таким образом, развиваются при невозможности получения социального или биологически значимого результата. Это приводит к формированию отрицательных эмоций, которые нарастают и накапливаются, превращаясь в «застойные» стационарные возбуждения головного мозга. Этот процесс распространяется на лимбические структуры головного мозга и способствует их объединению в соответствующие морфофункциональные круги: миндалевидное тело — терминальная полоска — гипоталамус — миндалевидное тело; гиппокамп — свод — перегородка — сосцевидные тела — пучок Вик-д’Азира — поясная извилина — свод — гиппокамп (круг Пейпса). Таким образом, в лимбических и ретикулярных структурах формируется эмоциональное возбуждение [40, 41]. Эти структуры в первую очередь участвуют в формировании реакции организма на стрессорные нагрузки [42—46]. Свое влияние «застойные» эмоциональные возбуждения распространяют через лимбико-ретикулярные структуры на другие отделы мозга. Отрицательное эмоциогенное возбуждение с участием соматической и вегетативной нервной системы, а также гипоталамо-гипофизарного комплекса распространяет генерализованное влияние на различные органы и ткани, что способствует формированию системных реакций организма на эмоциональный стресс.

Стрессорный ответ и механизмы его формирования. Стресс-реализующие системы

Эндокринные механизмы стрессорных реакций

Главную роль в развитии стрессорного ответа организма, согласно классическим представлениям, играет такая структура головного мозга, как гипоталамус. Следует отметить, что данный отдел центральной нервной системы имеет основное значение в осуществлении нервной регуляции эндокринных функций. Важно, что воздействие разного рода стрессогенных факторов сопровождается запуском целого каскада соответствующих реакций. В первую очередь в ответ на отрицательное эмоциогенное воздействие активируется симпатический отдел вегетативной нервной системы [47]. При активации данного отдела автономной нервной системы импульсы поступают из высших структур ЦНС в заднюю область гипоталамуса, спускаются по стволу головного мозга в грудной и поясничный отделы спинного мозга, а затем к иннервируемым органам и тканям [48, 49]. Норадреналин в этих условиях действует как основной нейротрансмиттер.

На стрессорное воздействие реакция гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси возникает не сразу. В паравентрикулярном ядре гипоталамуса активируются парвоцеллюлярные нейроны, которые начинают усиленно синтезировать кортикотропин-рилизинг-гормон (КРГ) [51]. Через воротную вену данный гормон поступает в переднюю долю гипофиза, где инициирует секрецию адренокортикотропного гормона (АКТГ) в кровяное русло. Многие исследователи считают, что именно данные реакции являются основными для активации гипоталамо-гипофизарно-надпочечникового комплекса при отрицательных эмоциогенных воздействиях [49, 52, 54—59]. В парвоцеллюлярных клетках паравентрикулярного ядра гипоталамуса также запускается синтез аргинин-вазопрессина, который, попадая в переднюю долю гипофиза, активирует выброс АКТГ. Совместное действие данных соединений способствует максимальному выбросу АКТГ [60, 61]. Важно отметить, что кортикотропин-рилизинг-гормон играет главную, а аргинин-вазопрессин — вспомогательную роль в осуществлении центрального звена стрессорной реакции. Аргинин-вазопрессин, являясь регулятором агрессии [63, 64], подавляет иммунные реакции организма, а также оказывает влияние на эмоциональное и социальное поведение [62].

Надпочечники являются периферическим звеном основных стресс-реализующих систем в организме млекопитающих — гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси и симпатико-адреналового звена. Глюкокортикоиды, которые поступают из пучковой зоны коркового вещества надпочечников в кровь, являются конечным результатом деятельности гипоталамо-гипофизарно-надпочечникового комплекса. Результаты исследований в этой области детально описаны в работах многих авторов [50, 65—68]. Из пучковой зоны коркового вещества надпочечников в кровь выделяются минералокортикоиды (альдостерон и дезоксикортикостерон). При этом альдостерон способствует повышению артериального давления, а глюкокортикоиды увеличивают концентрацию глюкозы и свободных жирных кислот в крови. При изучении этого вопроса следует обратить внимание на то, что симпатико-адреналовая система включает в себя периферический отдел симпатической нервной системы и мозговое вещество надпочечников. В условиях стрессорного воздействия активируется симпатическая нервная система, что приводит к повышению артериального давления, увеличению сердечного выброса, перераспределению кровотока и другим реакциям. Стимуляция мозгового вещества надпочечников приводит к выбросу в кровь норадреналина и адреналина, что также способствует развитию стрессовых реакций.

Реакция организма на негативные эмоциональные воздействия зависит от синтеза норадреналина в центральной нервной системе. Активация системы «голубое пятно — норадреналин» — LC-NE (locus coeruleus — норадреналиновая система) — один из элементов стрессовой реакции [69, 70]. Нервные волокна, выходящие из LC-NE, распространяют возбуждение по всему мозгу [71, 72] и являются одним из источников норадреналина в структурах как головного [69, 70, 73], так и спинного мозга [74]. Указанная система играет ведущую роль в адаптивных реакциях к стрессу, в частности посредством модуляции поведения [74—76]. Наряду с этим система LC-NE влияет на функции различных органов и систем, что приводит к изменению сократительной способности кишечника и мочевого пузыря, повышению артериального давления и частоты сердечных сокращений.

Нейрофизиологические механизмы стрессорных реакций

Эмоциональное напряжение возникает как следствие воздействия отрицательных эмоций [2, 39]. Еще в классических работах P. MacLean [41] было показано, что лимбико-ретикулярные структуры головного мозга выступают в качестве морфофункционального субстрата эмоций. В трудах К.В. Судакова [2] было установлено, что в реализации системных реакций эмоционального стресса исходно участвуют лимбико-ретикулярные структуры. Необходимо отметить, что наиболее лабильным образованием лимбической системы является гипоталамус [43, 77]. Эта структура образует многочисленные двусторонние связи с выше- и нижележащими отделами ЦНС [78]. Гипоталамус активирует другие отделы головного мозга, необходимые для реализации стрессорной реакции, и тем самым принимает участие в формировании мотивационно-эмоционального возбуждения [79]. Гипоталамус очень чувствителен к действию нейротрансмиттеров и нейропептидов. В недавних исследованиях было установлено, что нейроны паравентрикулярного ядра гипоталамуса участвуют в регуляции множественного и сложного поведения, обусловленного стрессорными реакциями [80—83].

Еще одной структурой лимбической системы, которая участвует в формировании эмоциональных реакций, является миндалевидное тело. Миндалина принимает участие в процессе развития отрицательных эмоций — горя, гнева, страха [84, 85], в формировании памяти, в организации отслеживания опасности и реагирования на нее [40, 51, 86, 87], в обеспечении адекватных поведенческих реакций [51, 71, 88, 89]. Миндалевидный комплекс образует множественные связи с ассоциативными областями неокортекса, височной, теменной и затылочной долями коры, всеми участками лимбической системы [71, 84].

Другой структурой лимбической системы, участвующей в формировании стрессорных реакций, является гиппокамп [90, 91]. Данная область получает нервные импульсы от системы LC-NE, что связано с возбуждением адренорецепторов базолатеральной миндалины [51, 92—94]. Гиппокамп принимает участие в регуляции эмоциональных и поведенческих реакций, связанных с тревогой, а также влияет на когнитивные функции — обучения и памяти [95]. Данная специфика находит объяснение в наличии функциональных связей гиппокампа с различными областями коры, а также с основными лимбическими структурами: миндалевидным комплексом, перегородкой, гипоталамусом и сосцевидными телами.

Необходимо отметить, что кора головного мозга играет существенную роль как в формировании, так и в дальнейшем развитии стрессорной реакции у млекопитающих. Кора головного мозга осуществляет модулирующее воздействие на функциональную активность лимбико-ретикулярных структур ЦНС [96], что позволяет осуществлять произвольный контроль над эмоциями. Участие высших ассоциативных зон коры головного мозга (в частности, лобных и префронтальных) в формировании различных эмоциональных состояний и регуляции соматовегетативных функций обсуждается в работах B. McEwen [97], R. Smith и соавт. [98] и других исследователей.

Стресс-лимитирующие системы

Регуляция стресс-системы у млекопитающих включает два пути: 1) по принципу саморегуляции; 2) через механизмы экзогенной регуляции. Согласно принципу саморегуляции (отрицательной обратной связи), гормоны, синтезируемые в соответствующих структурах стресс-реализующей системы, ограничивают свою собственную продукцию. Внешняя регуляция выполняется посредством активации стресс-лимитирующей системы, имеющей тесную взаимосвязь со стресс-реализующей системой. Ф.З. Мейерсон и М.Г. Пшенникова сформулировали концепцию стресс-лимитирующих механизмов, защищающих организм от повреждающего действия стрессорных агентов [99, 100]. В структуру стресс-лимитирующей системы входят ГАМКергическая и эндогенная опиатергическая системы, компоненты парасимпатической нервной системы, простагландины и антиоксидантная система [32].

Центральная стресс-лимитирующая система объединяет ГАМКергическую и опиоидергическую системы [33]. Интернейроны ГАМКергической системы обнаружены почти во всех структурах ЦНС. Как известно, ГАМК — это тормозной нейротрансмиттер [28, 101—105]. Норадреналин, КРГ и аргинин-вазопрессин, которые интенсивно продуцируются при возбуждении стресс-реализующей системы, активируют выработку ГАМК [106]. ГАМК соответственно уменьшает активность этой системы, подавляя высвобождение КРГ в гипоталамусе [107]. В свою очередь ГАМК-рецепторы, находящиеся на аксонах симпатических нейронов, иннервирующих органы и ткани, способствуют ограничению действия катехоламинов на внутренние органы.

Нейроны эндогенной опиоидергической системы располагаются преимущественно в гипоталамусе, гипофизе, мозговом и корковом веществе надпочечников [108, 109]. Структуры данной системы синтезируют эндогенные опиоиды (эндорфины, энкефалины, динорфины), которые обладают морфиноподобным действием: способствуют повышению работоспособности, вызывают эйфорию, ослабляют интенсивность эмоциональных реакций, уменьшают тревожность [32]. Эти свойства указанных пептидов помогают снизить негативное влияние стрессорных факторов на организм.

Другие нейропептиды также участвуют в регуляции стрессорных реакций. Ведущее значение в этом плане принадлежит субстанции П [33]. Вещество П выступает в качестве основного медиатора боли и вместе с тем обладает стресс-лимитирующим действием. Данный пептид вырабатывается в гипоталамусе, миндалевидном теле, других отделах ЦНС и, кроме того, в периферических тканях организма (например, в надпочечниках). В гипоталамусе и миндалевидном теле субстанция П тормозит секрецию КРГ, способствует снижению выброса катехоламинов из надпочечников при стрессорном воздействии.

Простагландины при стрессе подавляют выброс катехоламинов из нервных терминалей и надпочечников, что способствует уменьшению проявлений эффектов стресс-реализующей системы [32, 33].

Антиоксидантная система представлена в организме, в частности, ферментными компонентами: каталазой, супероксиддисмутазой, пероксидазой и глутатионредуктазой. Эта система снижает напряженность свободнорадикальных процессов, таких как перекисное окисление липидов, что способствует ограничению повреждающего воздействия глюкокортикоидов [32].

При возбуждении стресс-реализующей системы одномоментно активируются трофотропные зоны гипоталамуса и парасимпатического отдела вегетативной нервной системы [32, 33]. При повышении тонуса парасимпатической системы нервное возбуждение от вышележащих отделов распространяется к передней гипоталамической области, далее через краниальный и крестцовый отделы спинного мозга — к органам-мишеням. При этом ацетилхолин является основным нейромедиатором данной системы. Указанный механизм содействует защите от повреждающего воздействия стрессорных агентов и сохранению соответствующих параметров гомеостаза организма.

Ноцицептивная чувствительность при стрессорных воздействиях

По результатам множественных исследований было обнаружено, что стрессорная нагрузка оказывает разнонаправленное влияние на ноцицептивную чувствительность [8—12, 15, 110—114]. Длительность и напряженность стрессорного воздействия являются важнейшими факторами, влияющими на характер изменений параметров болевой чувствительности в этих условиях. По наблюдениям многих исследователей было выявлено, что воздействие острой стрессорной нагрузки способствует снижению ноцицептивной чувствительности, в частности к развитию стресс-аналгезии [8, 14—17, 110, 115, 116]. Развитие данного состояния большей частью зависит от активности эндогенной каннабиноидной и опиоидной систем организма.

Основные компоненты стресс-системы, а именно миндалевидное тело, ретикулярная формация, центральное серое околоводопроводное вещество и префронтальная кора, содержат рецепторы эндоканнабиноидной системы [117, 118]. Обнаружено, что стрессорная нагрузка сочетается с изменением количества эндоканнабиноидных рецепторов в данных структурах головного мозга [9, 119—124]. В целом ряде работ было показано ведущее значение эндоканнабиноидной системы центрального серого околоводопроводного вещества в формировании стресс-аналгезии. В частности, введение антагониста каннабиноидных рецепторов 1-го типа подавляло стресс-индуцированную аналгезию [121, 124, 125], что указывает на участие данных рецепторов в развитии ноцицептивной чувствительности. В другом исследовании было показано, что введение в базолатеральную миндалину антагониста эндоканнабиноидных рецепторов угнетает стресс-индуцированную аналгезию у крыс, которых подвергали болевому электрокожному раздражению лап [126]. Следовательно, эндоканнабиноидная система, находящаяся в миндалевидном теле головного мозга, имеет существенное значение в развитии стресс-аналгезии [11].

Рецепторы опиоидной системы широко представлены на всех уровнях ЦНС, в нервных клетках периферических тканей, иммунных клетках и органах. Нервные клетки, которые содержат опиоидные пептиды, также присутствуют в различных структурах ЦНС [18, 127]. Широкое распространение этих пептидов и рецепторов в супраспинальном, спинальном и периферическом отделах свидетельствует о важной роли эндогенной опиоидной системы в регуляции болевой чувствительности и реализации стрессорных реакций [19]. Необходимо подчеркнуть, что различные отделы мозга в рамках нисходящего болевого пути также принимают участие в регуляции стрессорных реакций [97]. Приведенные выше данные позволяют сделать вывод о том, что эндогенная опиоидная система, находящаяся в структурах ЦНС, играет важную роль в механизмах формирования стресс-индуцированной аналгезии.

Приведенные выше данные подтверждаются результатами экспериментальных работ и наблюдений на людях. Ранние исследования показали, что одновременная блокада трех типов опиоидных рецепторов (мю, каппа и дельта) предотвращает стресс-индуцированную аналгезию у животных, вызванную электрокожной стимуляцией или плаванием в холодной воде [128]. Относительно недавно были получены новые данные об участии периферических каппа-опиоидных рецепторов в формировании стресс-аналгезии. В исследованиях A. Botelho и соавт. было обнаружено, что при местной инъекции опиоидного антагониста nor-BNI крысам после острой стрессорной нагрузки введение формалина в височно-нижнечелюстной сустав приводит к развитию выраженной гипералгезии [129].

В ряде работ было показано, что селективные антагонисты дельта-опиоидных рецепторов уменьшают антиноцицептивный эффект разнообразных стрессоров: вынужденного плавания [130—134], принудительной ходьбы [135] и влияния белого шума [136]. В исследованиях на спортсменах, которые принимали участие в командных состязаниях, выявлено увеличение ноцицептивных порогов и уменьшение чувствительности к тепловому раздражителю, что свидетельствует о развитии стресс-аналгезии [137]. В указанных условиях перед началом состязаний у спортсменов было обнаружено достоверное повышение концентрации β-эндорфина в крови.

Однако многократные или длительные воздействия отрицательных эмоциональных стрессоров на людей приводят к развитию такого феномена, как стресс-индуцированная гипералгезия [110, 138—140]. Аналогичные данные были получены в исследованиях на животных [22, 141—145]. Установлено, что стрессорная нагрузка может существенно усилить имеющийся болевой синдром, связанный с хроническими патологическими состояниями [9].

Существование такого явления, как стресс-индуцированная гипералгезия, получило весомые доказательства в многочисленных исследовательских работах. Было выявлено, что хроническая стрессорная нагрузка у крыс на модели вынужденного плавания приводит к усилению болевой чувствительности на моделях воспалительной боли (формалиновая проба) и термической гипералгезии (тест с горячей пластиной) [146—148]. Установлено, что хроническое стрессорное воздействие у крыс на модели 1-часовой иммобилизации с интервалом в 5 дней длительностью от 5 до 11 нед способствует интенсификации реакции на воспалительные, термические и механические стимулы [20, 21, 23]. В аналогичных исследованиях было выявлено, что ежедневная 2-часовая иммобилизация животных в течение 4 дней вызывает висцеральную гипералгезию при колоректальном растяжении [149—151].

Указанные данные свидетельствуют о том, что стресс у млекопитающих оказывает выраженное модулирующее воздействие на ноцицептивную чувствительность. Наиболее важным представляется то, что характер изменений ноцицептивных параметров в данных условиях во многом зависит от вида и длительности стрессорного воздействия. По результатам исследовательских работ, которые были выполнены сотрудниками НИИ нормальной физиологии им. П.К. Анохина, при анализе влияния отрицательного эмоциогенного воздействия на ноцицепцию следует уделить приоритетное внимание установлению возможных изменений параметров болевой чувствительности в динамике постстрессорного периода [152—155].

Заключение

Представленные данные указывают на анальгетический эффект кратковременного острого стресса, но гиперальгетическое действие повторного или хронического стрессорного воздействия. Имеются убедительные доказательства, что короткие по длительности и умеренные по силе стрессоры стимулируют эндогенные антиноцицептивные системы различной нейрохимической природы, которые лежат в основе болевой чувствительности. Напротив, длительные и интенсивные стрессорные нагрузки способствуют развитию гипералгезии и аллодинии у лабораторных животных, что связано с модуляцией активности эндогенных антиноцицептивных систем, периферической и центральной сенситизацией, изменением функциональных показателей клеток ЦНС. Изложенные факты указывают на актуальность дальнейшего изучения механизмов, лежащих в основе изменений болевой чувствительности у млекопитающих при стрессорных воздействиях. Представленный анализ результатов экспериментальных и клинических исследований, иллюстрирующих влияние стресса на болевую чувствительность, перспективен в плане разработки новых подходов к предупреждению и коррекции болевых синдромов при эмоциональном стрессе.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.