Кластерная головная боль (КГБ) является одной из форм первичной головной боли и относится к группе тригеминальных вегетативных цефалгий (ТВЦ). ТВЦ характеризуются односторонними интенсивными приступами головной боли, сопровождающимися вегетативными проявлениями и/или ажитацией. Помимо КГБ ТВЦ включают в себя пароксизмальную гемикранию, кратковременную одностороннюю невралгическую головную боль с инъецированием конъюнктивы и слезотечением (КОНКС), кратковременную одностороннюю невралгическую головную боль с краниальными вегетативными симптомами.
Эпидемиология
Распространенность КГБ составляет менее 1%. В основном этим типом цефалгии страдают мужчины. В метаанализе 16 популяционных эпидемиологических исследований были отмечены следующие особенности КГБ [1]:
— распространенность КГБ на протяжении всей жизни среди взрослых всех возрастов составляла 124 на 100 тыс., или примерно 0,1%;
— распространенность КГБ в течение года составляла 53 на 100 тыс.;
— общее соотношение мужчин и женщин, страдающих КГБ, — 4,3:1.
Особой проблемой здравоохранения является отсроченность постановки диагноза КГБ, а около половины случаев КГБ являются недиагностированными [2]. В британском исследовании показано, что врачами общей практики диагноз КГБ ставится лишь в 20% случаев [3]. Время от дебюта заболевания до постановки правильного диагноза составляет в разных странах от 2,6 до 9 лет [3, 4]. Эти неутешительные данные подтверждают важность включения КГБ в образовательные программы для специалистов здравоохранения.
Клиническая картина
КГБ характеризуется приступами высокоинтенсивной боли в орбитальной, супраорбитальной или височной областях, сопровождающейся вегетативными симптомами и/или ажитацией. Приступы относительно короткие и могут возникать до 8 раз в сутки. КГБ носит строго односторонний характер, однако симптомы могут перейти на противоположную сторону во время другой кластерной атаки (так называемый боковой сдвиг (side-shift)) примерно в 15% случаев [5]. Клинические критерии КГБ представлены в табл. 1.
Таблица 1. Диагностические критерии КГБ в соответствии с Международной классификацией головных болей 3 (МКГБ-3) [6]
| A. Минимум пять атак, отвечающих критериям B—D. B. Приступы, характеризующиеся сильной или очень сильной односторонней болью орбитальной, супраорбитальной и/или височной локализации, длительностью от 15 до 180 мин при отсутствии лечения. C. Одно или оба из следующих условий: 1. Есть хотя бы один из следующих симптомов или признаков, ипсилатеральных по отношению к головной боли: a) инъекция конъюнктивы и/или слезотечение; b) заложенность носа и/или ринорея; c) отек век; d) потливость лба и лица; e) миоз и/или птоз. 2. Беспокойство или ажитация. D. Частота приступов — от 1 до 8 в день. E. Лучше не объясняется другим диагнозом по МКГБ-3 |
Односторонние вегетативные симптомы, связанные с КГБ, такие как птоз, миоз, слезотечение, инъекция конъюнктивы, ринорея и заложенность носа, возникают только во время приступа цефалгии и являются ипсилатеральными по отношению к ней. Возникновение этих симптомов указывает как на гиперактивность парасимпатической нервной системы, так и на недостаточную активность симпатической нервной системы. У некоторых пациентов признаки симпатического паралича (миоз и птоз) сохраняются даже после того, как боль прошла. Важно отметить, что около 3% всех пациентов могут не иметь вегетативных симптомов [7].
Другой ключевой клинический признак КГБ — циркадная ритмичность относительно коротких по длительности (от 15 до 180 мин) болевых приступов. Существует две формы КГБ: эпизодическая и хроническая. Диагностические критерии эпизодической и хронической КГБ представлены в табл. 2.
Таблица 2. Диагностические критерии эпизодической и хронической КГБ в соответствии с Международной классификации головных болей 3 (МКГБ-3) [6]
| Диагностические критерии эпизодической КГБ: — атаки, соответствующие критериям кластерной головной боли и происходящие в кластерных периодах; — не менее двух кластерных периодов продолжительностью от 7 дней до 1 года (при отсутствии лечения), разделенных периодами ремиссии продолжительностью от 3 мес и более. Диагностические критерии хронической КГБ: — атаки, соответствующие критериям кластерной головной боли; — приступы без периода ремиссии или с ремиссией менее 3 мес в течение не менее 1 года |
Эпизодическая форма является наиболее распространенной (от 80 до 90% пациентов с КГБ). Для нее характерно чередование периодов приступов (кластерных периодов) и периодов ремиссии. Во время кластерного периода пациенты могут испытывать от 1 до 8 приступов в день, а сам период может длиться от 7 дней до 12 мес. В период ремиссии у пациентов обычно не наблюдается никаких симптомов. Хроническая форма КГБ диагностируется, если кластерный период существует более 12 мес без ремиссии или если ремиссия длится менее 3 мес. Хроническая КГБ может возникать de novo (первичная хроническая КГБ) или развиваться из эпизодического типа КГБ (вторичная КГБ) [6].
Важно отметить, что под маской КГБ могут скрываться вторичные формы цефалгий. В литературе имеется описание КГБ, связанной со структурными поражениями, такими как аневризмы интракраниальных крупных артерий, менингиомы, артериовенозные мальформации головного мозга, макроаденомы гипофиза, рецидивирующий рак носоглотки, металлическое инородное тело в гайморовой пазухе, аспергиллома в клиновидной пазухе, доброкачественная опухоль задней черепной ямки, кавернозная гемангиома. Впервые возникшая КГБ требует также исключения вазоневрального конфликта тройничного нерва [8].
Патогенез
КГБ можно рассматривать как мультифакторное заболевание. Роль генетического фактора не столь значима, как при мигрени, однако в некоторых семьях прослеживается аутосомно-рецессивный тип наследования. Полногеномное исследование показало возможную взаимосвязь с геном рецептора РАСАР-1 типа мембранных эндопептидаз. Выявлена взаимосвязь с CLOCK-геном, кодирующим факторы транскрипции циркадного ритма у людей, а также связь с геном мРНК [9].
Проведенные в последние годы исследования позволили пролить свет на ряд механизмов развития КГБ. Так, выявлено, что при первичной КГБ происходит активация гипоталамуса с последующей активацией тригеминовегетативного рефлекса через тригеминогипоталамический путь. Таким образом, при КГБ происходит нарушение взаимодействия между гипоталамусом, тригеминоваскулярной и парасимпатической системами [10]. Столь типичная картина КГБ обусловлена включением тригеминовегетативного рефлекса в ответ на активацию гипоталамуса (это функциональная связь между чувствительной частью тройничного нерва и парасимпатической нервной системой, представленной крылонебным и ушным ганглиями). В результате происходит расширение краниальных артерий за счет высвобождения вазодилататоров, в частности кальцитонин-ген-родственного пептида (calcitonine gene-related peptide — CGRP), вазоактивного интестинального пептида (vasoactive intestinal peptide — VIP) и активирующего аденилатциклазу гипофизарного полипептида (pituitary adenylate cyclase-activating peptide — PACAP) [7].
CGRP принадлежит к семейству кальцитонинов, которое также включает в себя структурно родственные друг другу пептиды: кальцитонин, амелин, адреномедуллин и адреномедуллин-2. CGRP экспрессируется во многих тканях организма, выполняя сенсорные, кроветворные, сосудистые, вестибулярные, иммуномодулирующие, ноцицептивные и регенерационные заживляющие функции. Выделяясь из синаптического окончания, CGRP не подвергается обратному захвату, как большинство нейромедиаторов, а метаболизируется протеиназой. Та часть пептидов, которая не расщепилась ферментом, посредством глимфатической и венозной систем попадает в системный кровоток. В тригеминальной системе CGRP — это самый распространенный пептид, наибольшие его скопления отмечаются в малых капсаицин-чувствительных сенсорных С-волокнах, которые иннервируют мозговые и оболочечные артерии. При взаимодействии CGRP с одноименными и амилиновыми рецепторами происходит активация циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) и соответствующих внутриклеточных каскадов в зависимости от типа клетки. В оболочечных артериях CGRP выступает как вазодилататор, при этом расширение сосудов связано с опосредуемым им увеличением уровня цАМФ. CGRP считается одним из наиболее сильных вазодилататоров микрососудов, в этом отношении его активность в 10—100 раз превосходит ацетилхолин и вещество P. Вазодилатация происходит из-за опосредуемой им дегрануляции тучных клеток, что подтверждается наличием рецепторов к CGRP на этих клетках в твердой мозговой оболочке, а также повышением уровня гистамина в крови при КГБ [10, 11].
Интересны исследования по изучению уровня CGRP в биологических жидкостях у людей с КГБ. Так, показано, что уровень CGRP повышен во время пучка (обострения) КГБ по сравнению с состоянием после терапии. Не было получено различий между уровнем CGRP в слезе у пациентов с эпизодической и хронической КГБ [12]. В другом исследовании показано, что уровень CGRP в крови снижен при хронической КГБ и повышен при эпизодической КГБ [13].
Другим пептидом, представляющим интерес при изучении КГБ, является РАСАР. Это нейропептид с множеством функций, одна из них — ноцицепция при мигрени и других первичных головных болях, которая осуществляется за счет модуляции ноцицептивных нейронов тригеминоваскулярной системы (ТВС). Также этот пептид содержится и в крылонебном ганглии, пути вегетативной активации у пациентов с КГБ. На сегодняшний день известно о существовании лишь двух форм РАСАР: РАСАР-38 и РАСАР-27. Данный пептид относится к семейству соматостатин-рилизинг-гормонов. В нервной системе преобладает РАСАР-38, и было отмечено, что уровень именно этой формы нейропептида повышается в период кластерных атак [14].
РАСАР может модулировать синтез мелатонина. Пептид был обнаружен в ретиногипоталамическом (РГТ) тракте, где он представлен как потенциальный регулятор биоритмов. По РГТ световая информация достигает супрахиазмального ядра (СХЯ). Ночная регуляция опосредуется глутаматергической системой, однако днем биоритмы модулируются посредством РАСАР/цАМФ-зависимых путей. СХЯ выступает центральным циркадным регулятором биологических часов, и синхронизация этих осцилляторов опосредует различные функции, включая функции вегетативной нервной системы и высвобождение мелатонина из эпифиза. Шишковидная железа, которая находится за пределами гематоэнцефалического барьера (ГЭБ), окружена волокнами, содержащими РАСАР. Эти волокна берут начало из узла тройничного нерва. Однако введение РАСАР в экспериментах не оказывает никакого влияния на стадии сна [15].
Как уже говорилось выше, в возникновении КГБ и других ТВЦ важную роль играет взаимодействие ТВС, гипоталамуса и вегетативной нервной системы. ТВС состоит главным образом из нейронов первой ветви тройничного нерва и нейронов, иннервирующих кровеносные сосуды головы. Нейроны первой ветви идут в конечном итоге к ядру тройничного нерва, туда же поступают сенсорные импульсы и от верхнешейных корешков [14]. Тригеминовегетативный рефлекс играет важную роль в патогенезе КГБ. Вегетативной его частью является верхнее слюноотделительное ядро, оно отдает парасимпатические волокна к крылонебному ганглию, который иннервирует слезные железы и околоносовые пазухи. Этот парасимпатический отток блокируется введением кислорода. Порог активации тригеминовегетативного рефлекса может быть снижен изменениями в мозге, вызванными уровнем освещения, режимом сна, биологическими часами [14].
Механизм биологических часов связан с функцией супраоптического ядра переднего отдела гипоталамуса (этот регион мозга может быть активирован у пациентов с КГБ). В исследованиях с использованием функциональной магнитно-резонансной томографии (фМРТ) видно, что во время атаки КГБ активизируется ипсилатеральный задненижний отдел гипоталамуса. В настоящий момент известно, что гипоталамус содержит CGRP-позитивные нейроны, которые могут влиять на функцию гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси [14].
Дисрегуляция гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси обусловливает развитие ажитации и суицидальноого поведения, что было подтверждено при помощи фМРТ [14].
Интерес представляет феномен посттравматической КГБ. Было отмечено, что у пациентов с посттравматической КГБ вероятность наличия в семейном анамнезе родственников с КГБ в 3 раза выше. Учитывая вовлеченность заднего гипоталамуса при первичной КГБ, был сделан вывод, что травма головы может приводить к потере нейронов, продуцирующих гипокретин (орексин) в заднелатеральном отделе гипоталамуса, так как при подавлении активности орексиновой системы возникает КГБ [16]. Существует несколько теорий посттравматической КГБ: высвобождение медиаторов воспаления, сенситизация болевых путей и травма гипоталамуса, приводящая к его дисфункции. Кроме этого, РАСАР-38 может пересекать ГЭБ после травмы головы и подавлять повреждение коры головного мозга за счет повышения активности антиоксидантной системы. И РАСАР, и его рецепторы могут быть потенциальными мишенями при КГБ. Помимо РАСАР идентифицированы CGRP-зависимые и независимые механизмы острой и хронической посттравматической головной боли (ПТГБ) после легкой ЧМТ у мышей. Считается, что высвобождение CGRP может привести к центральной сенситизации и формированию стойкой ПТГБ [17, 18].
Лечение
Существует два направления терапии КГБ: купирование острых приступов и профилактическое лечение. Профилактическая терапия должна начинаться сразу после появления острых приступов КГБ.
Терапия острых приступов
Для купирования боли используются ингаляции 100% кислородом (необходимая скорость — 6—12 л/мин, уровень доказательности А). В качестве альтернативы рекомендованы триптаны: золмитриптан 5—10 мг в таблетках (уровень доказательности B), суматриптан 6 мг в форме подкожных инъекций (уровень доказательности A, не зарегистрирован в РФ), золмитриптан назальный спрей 5 мг (уровень доказательности A, не зарегистрирован в РФ) [19, 20].
Для пациентов, которые не отвечают на терапию триптанами или кислородом или не переносят их, есть альтернативная терапия — интраназальное введение лидокаина (уровень доказательности C).
Также известно, что соматостатин может подавлять высвобождение CGRP и других нейропептидов. Клинические исследования показали ограниченную эффективность соматостатина при КГБ; возможно, это связано с его быстрым периодом полужизни. При этом препарат более пролонгированного действия, октреотид, показал превосходство над плацебо в терапии приступа КГБ (уровень доказательности C) [15].
Профилактическая терапия
Верапамил — препарат выбора для профилактики эпизодической и хронической КГБ (уровень доказательности A). Лечение начинают с общей суточной дозы 240 мг. Большинство пациентов отвечают на 240—480 мг/сут. Однако некоторым пациентам для получения эффекта требуется общая суточная доза, достигающая 960 мг. Эффект от верапамила обычно проявляется в течение 2—3 нед. После окончания кластерного периода нельзя резко прекращать прием препарата, его следует снижать постепенно, в течение 2—4 нед (в зависимости от дозы), до полной отмены препарата [20].
Эффект верапамила связан с блокадой кальциевых каналов и подавлением высвобождения CGRP. Необходимость назначения высоких доз верапамила у некоторых пациентов связана с существованием так называемого P-гликопротеинового насоса, который выводит верапамил из ткани головного мозга. Пациенты, не отвечающие на верапамил, имеют особенности либо строения кальциевых каналов, либо экспрессии генов, что приводит к усилению активности P-гликопротеинового насоса [15].
Глюкокортикостероиды (ГКС) используются в качестве профилактической терапии у пациентов с эпизодической КГБ, если их приступные периоды длятся менее 2 мес. В нескольких открытых исследованиях и сериях случаев примерно 70—80% пациентов с КГБ получили положительный ответ на терапию кортикостероидами. В этих исследованиях использовались различные схемы лечения:
— преднизон 30 мг/сут и более;
— дексаметазон 8 мг/сут в два приема.
Рекомендовано начинать терапию ГКС с перорального приема преднизолона от 60 до 100 мг 1 раз в день в течение как минимум 5 дней, а затем постепенно снижать дозу на 10 мг каждый день. Некоторые пациенты реагируют исключительно на ГКС, следовательно, им требуется непрерывная терапия, что проблематично из-за побочных эффектов длительного системного применения этих препаратов [20].
В ходе III фазы двойного слепого плацебо-контролируемого исследования моноклональное антитело к CGRP, галканезумаб, оказался эффективным при лечении эпизодической КГБ. Галканезумаб вводился подкожно 1 раз в месяц в дозе 300 мг. Доля пациентов с уменьшением количества приступов на 3-й неделе после введения препарата более чем на 50% составила 71% в группе с галканезумабом и 53% в группе плацебо, а среднее снижение количества кластерных атак было 8,7 и 5,2 соответственно [4]. С июня 2019 г. FDA (Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США) одобрило галканезумаб для лечения эпизодической КГБ. В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании галканезумаба в дозе 300 мг при хронической КГБ не было достигнуто первичного показателя эффективности (снижения количества атак КГБ в неделю через 12 нед терапии по сравнению с исходным уровнем) [4].
В литературе также имеются описания клинических случаев эффективного использования эренумаба и фреманезумаба для терапии эпизодической и хронической КГБ [21—24], хотя контролируемые исследования в отношении этих препаратов проведены не были.
Существуют некоторые данные об эффективности препаратов лития для профилактики КГБ, тем не менее литий не одобрен FDA для лечения этой цефалгии. Механизм действия препаратов лития может быть связан с воздействием на циркадные ритмы, сезонную цикличность, нарушения регуляции цикла «сон—бодрствование» [20]. В сериях случаев показана эффективность мелатонина 10 мг/сут в терапии эпизодической и хронической КГБ [25]. В одном перекрестном исследовании с участием 34 пациентов с КГБ была показана эффективность варфарина: в группе препарата достигли ремиссии в течение 4 нед 50% пациентов, в группе плацебо — 11,8% пациентов (p=0,004) [26].
Электрическая стимуляция блуждающего нерва и крылонебного ганглия приводит к снижению частоты и интенсивности кластерных атак, модулируя парасимпатический ответ и ноцицептивную активацию нейронов ТВС. Неинвазивная стимуляция блуждающего нерва оказалась эффективной при терапии острых приступов эпизодической КГБ [27]. Имплантируемый стимулятор крылонебного узла показал свою эффективность в отношении профилактики и купирования приступов как эпизодической, так и хронической КГБ [28]. Блокада большого затылочного нерва (комбинация стероида и анестетика) рассматривается в настоящий момент как нейромодулирующая терапия (периферическая с центральной конвергенцией) для профилактики и купирования атак при всех типах КГБ и является терапией первой линии для профилактики хронической КГБ [14].
Экспериментальное лечение
Развитие новых направлений терапии КГБ не теряет актуальности. Показано, что через 15 лет после появления КГБ приступы все еще возникают у 80% пациентов [29]. Гепанты, блокаторы рецепторов CGRP и в меньшей степени рецепторов к амилину-1 уменьшают индуцированную CGRP вазодилатацию, а следовательно, могут быть потенциально эффективными для терапии КГБ [10]. Помимо этого, учитывая наличие прямой корреляционной связи между увеличением уровня РАСАР-38 и началом кластерного периода, перспективным направлением может быть использование моноклональных антител к PACAP или его рецептору [11]. Предполагается, что при КГБ повышена активность NMDA-рецепторов, которые принимают участие в передаче болевых импульсов от ядра тройничного нерва к вышележащим структурам. Антагонист этих рецепторов, кетамин, в настоящее время изучается как потенциально эффективный препарат [15]. Индоламиновые галлюциногены, такие как псилоцибин и диэтиламид лизергиновой кислоты, off-label применяются при КГБ в странах, где эти вещества легализованы в медицинских целях. Пациенты отмечают, что эффекты этих препаратов сопоставимы с эффектами других лекарственных средств, а иногда и выше их, они даже помогают при рефрактерной КГБ. Основной механизм действия и эффект псилоцибина могут быть связаны с активацией 5НТ2А серотониновых рецепторов [15]. Некоторыми авторами предлагается использование нормобарической и гипербарической оксигенации в качестве неотложной и профилактической терапии КГБ. Вероятный механизм действия в этом случае заключается в сужении дистальных резистивных сосудов головного мозга, агонистическом воздействии на серотониновые рецепторы [30]. Однако проведенные оригинальные исследования и Кокрановский обзор 2015 г. показали лишь незначительный положительный эффект, который является статистически незначимым по отношению к группе контроля, получавшей плацебо [31—35].
Обсуждение
Кластерная головная боль — первичная головная боль с яркой клинической картиной, которая в то же время недостаточно диагностируется. До постановки диагноза и подбора терапии с начала заболевания проходит несколько лет, в течение которых пациенты с высокоинтенсивной болью и суицидальным риском не получают медицинской помощи. Сведения о КГБ должны быть широко распространены среди специалистов здравоохранения.
Несмотря на то что многие компоненты патогенеза КГБ уже известны, предстоит еще изучить взаимосвязь между отдельными патогенетическими механизмами, а также роль каждого из них как в приступный, так и в межприступный периоды для создания таргетных препаратов в будущем. Существует также нереализованная потребность унификации проведения клинических исследований препаратов для лечения КГБ. На сегодняшний день рекомендации по проведению исследований при КГБ [36] не позволяют продемонстрировать клинические эффекты препаратов, наблюдаемые в пилотных исследованиях. Показатели эффективности, используемые в исследованиях мигрени, такие как динамика количества дней с головной болью, не очень информативны при изучении КГБ. Количество времени с КГБ в неделю представляется более информативным показателем. Использование моноклональных антител к CGRP кажется одним из перспективных направлений лечения КГБ в тех случаях, когда на фоне применения основных препаратов имеются выраженные нежелательные явления или если КГБ резистентна к стандартной терапии. В настоящее время происходит изучение роли CGRP, VIP, PACAP с целью разработки рекомендаций по наиболее рациональному использованию таргетных препаратов. Исследования, направленные на изучение патогенетических механизмов, также актуальны с экономической точки зрения, так как КГБ связана со снижением качества жизни и повышенным риском депрессии, что ведет к значительному снижению трудоспособности.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
The authors declare no conflicts of interest.