Введение

Одним из наиболее распространенных заболеваний эндокринной системы является синдром поликистозных яичников (СПЯ), проявляющийся чаще всего нарушениями менструального цикла, бесплодием и андрогензависимыми дермопатиями (акне, гирсутизм, андрогенная алопеция) [1]. Примерно у 10% женщин репродуктивного возраста развивается СПЯ, при этом у многих из них диагноз не верифицирован [2]. Данная патология может возникнуть в любом возрасте, начиная с менархе, но большинство случаев выявляют в возрасте от 20 до 30 лет [3].

Точная причина этого многофакторного расстройства неизвестна. Считается, что значимую роль играет сочетание генетической предрасположенности и факторов окружающей среды. Патофизиология СПЯ в основном связана с гормональными изменениями, инсулинорезистентностью (ИР), хроническим воспалением и гиперандрогенией, которые нарушают фолликулогенез и повышают риск развития сопутствующих заболеваний, таких как рак эндометрия и сахарный диабет 2-го типа (СД2) [4]. По данным работ последних лет, ключевую роль в развитии СПЯ играет гипоталамо-гипофизарная дисфункция, а именно нарушение секреции гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) гипоталамусом с последующим повышением уровня лютеинизирующего гормона (ЛГ) и нормальной и/или низкой продукцией фолликулостимулирующего гормона (ФСГ). Как следствие, избыток андрогенов приводит к преждевременной атрезии фолликулов яичников, образованию множественных кист и возникновению ановуляции [5]. Немаловажную роль в патогенезе СПЯ играет ИР, которая запускает метаболические осложнения [6].

Из-за выраженной клинической гетерогенности патофизиология синдрома до сих пор неясна, что создает для врачей большие трудности в отношении правильной диагностики и лечения.

Каковы текущие тенденции в изучении этиологии и терапии СПЯ? Мы рассмотрим в статье этот вопрос. Целью работы является предоставление подробного обзора литературы о текущих и экспериментальных фармакологических вариантах лечения этой патологии с акцентом на актуальные исследования.

Поиск литературы проводили в отечественных (eLibrary, CyberLeninka.ru) и международных (PubMed, Cochrane Library) базах данных на русском и английском языках. Приоритетным являлся свободный доступ к полному тексту статей. Период выбора источников — с 2017 по 2023 г., однако в списке литературы есть несколько публикаций, датированных более ранними годами.

Основные принципы лечения

Несмотря на многочисленные успехи в изучении механизмов развития и патогенеза СПЯ с позиции молекулярной биологии и генетики, фармакотерапия синдрома все еще остается патогенетической и симптоматической. Лечение во многом зависит от клинической картины заболевания и репродуктивных планов пациенток. В связи с этим применяются различные группы препаратов: комбинированные гормональные контрацептивы (КГК) (комбинированные оральные контрацептивы, пластырь, вагинальное кольцо), метформин, антиэстрогенные препараты (кломифена цитрат), нестероидные ингибиторы ароматазы (летрозол) [7]. Всем больным рекомендовано ведение здорового образа жизни, в частности, сбалансированное питание, соблюдение режима труда и отдыха, здоровый ночной сон, регулярные физические нагрузки.

КГК являются препаратами первой линии для долгосрочной терапии у пациенток, не планирующих беременность, с целью коррекции нарушений менструального цикла и андрогензависимых дермопатий (акне, гирсутизм). Метформин может использоваться при наличии непереносимости или противопоказаний к КГК. Женщинам, заинтересованным в беременности, рекомендовано проведение стимуляции овуляции. С этой целью используются кломифен цитрат, летрозол, гонадотропины [8]. Несмотря на различные комбинации консервативного лечения СПЯ, возможен и хирургический метод лечения, применяемый при бесплодии — дриллинг яичников [9].

Лечение, направленное на коррекцию метаболических нарушений

Известно, что в патогенезе СПЯ ИР играет важную роль, и ее выявляют у 50—70% женщин с данной патологией. ИР и гиперинсулинемия способствуют развитию гиперандрогении. И тестостерон, и инсулин ингибируют секрецию глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ), повышая уровни свободных андрогенов и усугубляя клиническую картину избытка мужских половых стероидов. Примечательно, что пациентки с нормальным индексом массы тела (ИМТ), могут иметь ИР, которая опосредует овуляторную дисфункцию при СПЯ, нарушая гипоталамо-гипофизарно-яичниковую связь. Более того, низкая чувствительность тканей к инсулину обусловливает дальнейшее развитие метаболического синдрома и сердечно-сосудистых заболеваний у женщин с данной нозологией [10]. Таким образом, коррекция различных видов нарушений углеводного обмена и ожирения является очень важным пунктом в алгоритмах ведения больных.

Метформин является препаратом второй линии для пациенток с СПЯ и нерегулярными менструациями в случае наличия противопоказаний к использованию КГК или их непереносимости, а также применяется в дополнение к модификации образа жизни у женщин с СПЯ и ИМТ ≥25 кг/м² для контроля массы тела и улучшения метаболических исходов. Однако данный сенситайзер к инсулину может вызывать побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта от легкой до тяжелой степени, такие как тошнота, диарея, рвота и метеоризм [7]. Поэтому терапевтический препарат с меньшим количеством нежелательных явлений был бы неплохой альтернативой. В недавних исследованиях проанализированы эффекты инозитола — нового перспективного агента при СПЯ. Инозитолы относятся к витаминам группы B, которые синтезируются в организме человека. Существует девять стереоизомеров, из которых наиболее важными являются миоинозитол и D-хироинозитол. Они являются вторичными посредниками инсулина, участвующими в продукции ФСГ и регуляции овуляции [11].

Согласно данным метаанализа (2023), инозитолы оказывают положительное влияние на все аспекты патогенеза СПЯ. Они снижают уровни общего и свободного тестостерона, андростендиона в сыворотке крови, повышают уровень ГСПГ и нормализуют продолжительность менструального цикла по сравнению с плацебо. При этом терапевтический эффект инозитола сопоставим с метформином. Кроме того, обнаружено достоверное снижение ИМТ и уровня глюкозы натощак при его применении. Миоинозитол из всех изученных изомеров обладает наибольшим подтвержденным преимуществом. Наконец, по сравнению с метформином инозитолы вызывают меньше побочных эффектов [12].

Имеются сведения о назначении медикаментозных средств для нормализации массы тела у женщин с СПЯ. В нескольких небольших исследованиях показано, что применение агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида 1 (АР-ГПП1) снижает массу тела, что способствует уменьшению выраженности гиперандрогении. Из группы АР-ГПП1 только эксенатид короткого действия, семаглутид и лираглутид изучались при СПЯ. В рандомизированных контролируемых исследованиях (РКИ) обнаружено, что лечение эксенатидом или лираглутидом приводит к значительной потере веса у женщин с избыточной массой тела или ожирением при данной нозологии [13]. В некоторых из этих работ также сообщалось о дополнительных положительных эффектах на гормональные и метаболические параметры. S. Frøssing и соавт. провели исследование, в котором участвовали 72 пациентки с СПЯ и избыточной массой тела. Лечение лираглутидом 1,8 мг/сут в течение 26 недель привело к снижению массы тела более чем на 5%, объема висцеральной жировой ткани — на 18% и уровня свободного тестостерона на 19% [14]. В метаанализе M. Niafar и соавт., который включал 7 РКИ (n=178), назначение АР-ГПП1 в течение 3 месяцев было ассоциировано со значительным уменьшением ИМТ и уровня тестостерона в сыворотке у женщин с избыточной массой тела/ожирением и СПЯ, но существенных различий в отношении окружности талии, показателей индекса ИР HOMA-IR, ГСПГ или дегидроэпиандростеронсульфата (ДГЭАС) не было [15].

В работе E. Carmina и R.A. Longo представлены данные о применении семаглутида у пациенток с СПЯ и ожирением. Авторы отметили среднюю потерю массы тела на 7,6 кг и снижение ИМТ на 3,1 кг/м². У всех участниц нормализовался HOMA-IR, а уровень глюкозы пришел в норму у 80% женщин с нарушенной гликемией натощак. Представленная работа свидетельствует о том, что семаглутид может стать хорошей альтернативой метформину для снижения резистентности к инсулину и профилактики СД2 при СПЯ [16].

Ингибиторы дипептидилпептидазы 4 (иДПП4), или глиптины, действуя через систему инкретинов, вызывают глюкозозависимое повышение секреции инсулина, способствуют снижению секреции глюкагона с последующей нормализацией уровня глюкозы в крови. При этом они обладают высоким профилем безопасности со стороны сердечно-сосудистой системы, а также низким риском возникновения гипогликемий [17]. Проведено всего несколько клинических испытаний, в которых оценивалась эффективность иДПП-4 (ситаглиптин или алоглиптин) при СПЯ. В двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом перекрестном исследовании среди 18 пациенток с овариальной гиперандрогенией и ИМТ ≥25 кг/м², 30-дневная терапия ситаглиптином по 100 мг значительно уменьшала выраженность висцерального ожирения. Указанное лечение приводило к значимому снижению постпрандиального уровня глюкозы в ходе перорального глюкозотолерантного теста и общего холестерина, но эффект был сопоставим с плацебо по другим метаболическим и гормональным параметрам, включая уровень глюкозы натощак, HOMA-IR и общий тестостерон [18]. В одном из исследований 30 больных с СПЯ и ожирением, имеющих непереносимость метформина, случайным образом распределены на 2 группы: женщины 1-й группы принимали ситаглиптин в комбинации с модификацией образа жизни, у женщин 2-й группы применялась только модификация образа жизни. Результаты показали, что у женщин 1-й группы 12-недельная терапия значительно улучшила показатели глюкозы натощак. Следует отметить, что у 3 пациенток 1-й группы с первично диагностированной нарушенной толерантностью к глюкозе (НТГ) показатели углеводного обмена остались без динамики. У 4 женщин группы контроля до начала исследования выявлена НТГ, при этом через 12 нед НТГ наблюдалась у 2, а СД2 — уже у 3 пациенток. Авторами сделан вывод о благоприятном эффекте ситаглиптина в отношении предотвращения развития НТГ и СД2 при СПЯ [19]. В 12-недельном проспективном РКИ, которое включало женщин с СПЯ и ожирением, доказано, что добавление алоглиптина к терапии метформином привело к снижению показателей HOMA-IR, ЛГ и общего тестостерона [20]. В совокупности имеющаяся информация свидетельствует о том, что иДПП-4 можно рассматривать в качестве альтернативного варианта для усиления эффекта метформина с целью коррекции нарушений углеводного обмена у женщин с СПЯ и НТГ или СД2.

Примечательными являются работы, посвященные применению ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2 (иНГЛТ2) при СПЯ. Данная группа препаратов обладает уникальным свойством в терапии СД2, основанном на инсулинонезависимом механизме действия, и точками терапевтического приложения. Снижение уровня гликемии происходит за счет уменьшения реабсорбции глюкозы путем обратимой блокады специфической транспортной системы в проксимальных канальцах почек, и этот механизм продемонстрировал ряд клинических преимуществ, таких как снижение уровня гликированного гемоглобина, массы тела, артериального давления [21]. В связи с высокими кардиометаболическими рисками использование иНГЛТ2 может принести потенциальную пользу у женщин с СПЯ.

В другом 12-недельном открытом РКИ сравнивали эффекты эмпаглифлозина (25 мг 1 раз в день) и метформина (500 мг 3 раза в день) у 39 пациенток с овариальной гиперандрогенией, имеющих избыточную массу тела или ожирение. Однофакторный анализ полученных данных показал значительные межгрупповые различия в ИМТ (эмпаглифлозин — 1,4±3,2% по сравнению с метформином — 1,1±2,2%, p=0,006). По другим антропометрическим показателям (окружность талии, окружность бедер) также были статистически значимые различия в пользу эмпаглифлозина. Однако существенных изменений метаболических и гормональных параметров, в том числе уровня глюкозы натощак, липидов, андрогенов, HOMA-IR не было [22].

Высказано предположение, что двойные ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 1/2 (иНГЛТ1/2) могут быть эффективны при лечении СПЯ. Они блокируют как кишечную, так и почечную абсорбцию глюкозы, что приводит к большей потере моносахарида, чем при применении селективных иНГЛТ2. Кроме того, ингибирование НГЛТ1 увеличивает высвобождение ГПП-1 из кишечных L-клеток. Таким образом, иНГЛТ1/2 могут быть более эффективными в отношении снижения массы тела. В 24-недельном исследовании ликоглифлозина (не зарегистрирован в Российской Федерации), двойного иНГЛТ1/2, изменение массы тела от исходного уровня составило примерно 4% (95% доверительный интервал от –5,26 до –2,48%; p<0,0001) у взрослых с избыточной массой тела или ожирением [23]. Однако испытания ликоглифлозина у пациенток с СПЯ, кроме двухнедельного исследования II фазы, не проводились [24].

Совместное применение иНГЛТ2 с АР-ГПП1 показало многообещающие результаты в снижении массы тела и может быть перспективным вариантом у женщин с ожирением и СПЯ [25]. Действительно, в недавнем РКИ прием дапаглифлозина и эксенатида пациентками с СПЯ и ИМТ ≥30 кг/м² без сахарного диабета в течение 24 недель привел к сопоставимому снижению ИМТ по сравнению с приемом препарата для уменьшения массы тела (фентермин+топирамат — не зарегистрирован в Российской Федерации) и к значительному улучшению показателей чувствительности к инсулину (HOMA-IR, индекс Matsuda) [26]. Эффективность лечения иНГЛТ2 при овариальной гиперандрогении необходимо подтвердить в дальнейших РКИ. Комбинированная терапия иНГЛТ2 и АР-ГПП1, вероятно, станет новым методом снижения массы тела у больных ожирением и СПЯ, однако она может быть рекомендована только при наличии СД2 до тех пор, пока дополнительные исследования не подтвердят эффективность и безопасность в других когортах пациенток.

Неплохой перспективой в лечении СПЯ может выступать применение нового препарата — тирзепатида. Последний является агонистом как в отношении рецептора глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (ГИП), так и рецептора ГПП-1. Показано, что совместное действие упомянутых выше пептидов имеет синергический эффект [27]. Тирзепатид способствует снижению массы тела и улучшению чувствительности к инсулину, а это две основные проблемы, актуальные для больных СПЯ. В связи с тем, что у женщин с данной патологией велика вероятность развития СД2, тирзепатид, возможно, войдет в алгоритмы лечения ожирения и ИР [28]. Однако чтобы подтвердить это, необходимо провести клинические исследования в когорте пациенток с СПЯ.

Инновационные направления

Все современные варианты лечения СПЯ направлены на облегчение симптомов и коррекцию метаболических расстройств, но не устраняют центральные гормональные нарушения. С учетом полученных данных об изменениях на уровне нейронов гипоталамуса, секретирующих кисспептин, нейрокинин В и динорфин (KNDy-нейронов), разрабатываются новые методы ведения пациенток с целью восстановления нейрогормональной регуляции.

Согласно данным K. Skorupskaite и соавт., передача сигналов рецептора нейрокинина (NK)-3 (NK3R) играет ключевую роль в петлях положительной и отрицательной обратной связи, регулирующих гипоталамо-гипофизарно-гонадную ось [29]. Инактивирующие мутации в генах, кодирующих нейрокинин B (TAC3) и NK3R (TACR3), приводят к возникновению фенотипа больных с низким уровнем ЛГ, но относительно неизмененным уровнем ФСГ, что указывает на снижение частоты импульсов ГнРГ [30]. Фезолинетант (ESN364) представляет собой новый препарат для перорального применения, избирательно блокирующий NK3R. Доклинические результаты показали, что его введение снижает частоту импульсов и концентрацию ЛГ в плазме без эффекта на ФСГ. В клинических исследованиях применение фезолинетанта в течение 21 дня вызывало дозозависимое уменьшение уровня ЛГ без существенного влияния на содержание ФСГ, что приводило к снижению соотношения ЛГ/ФСГ у здоровых добровольцев с регулярными овуляторными менструальными циклами. Этот препарат в настоящее время находится в 3-й фазе клинических испытаний для лечения вазомоторных симптомов у женщин в постменопаузе после получения многообещающих данных об эффективности и безопасности в двух исследованиях 2-й фазы. У пациенток с СПЯ терапия фезолинетантом приводила к значительному снижению уровня андрогенов в течение 12 недель: концентрация общего тестостерона при суточных дозах 60 и 180 мг падала на 14—19% и на 31—33% соответственно. Предположительно, изучаемая молекула модулирует передачу сигналов KNDy-нейронами в инфундибулярном ядре, снижая частоту импульсов ГнРГ, что согласуется с уменьшением концентраций ЛГ и, как следствие, половых стероидов [31, 32].

Появляется все больше данных о роли орексинов в регуляции репродуктивной системы. Помимо участия в энергетическом обмене, пищевых процессах и ритме сна-бодрствования, орексины участвуют в координации овариально-менструальной функции путем непосредственного влияния на гипоталамо-гипофизарно-яичниковую ось [33]. ГнРГ-нейроны гипоталамуса, экспрессирующие орексиновые рецепторы 1-го типа (OX1R), находятся в прямом контакте с орексиновыми волокнами. Большая часть исследований подтверждает, что эффекты данных нейропептидов на ось гипоталамус—гипофиз—яичники опосредованы стимуляцией ГнРГ-нейронов [34]. Кроме того, изменяя стимуляцию рилизинг-гормона, орексины косвенно влияют на секрецию гормонов гипофиза и яичников [35]. Экспрессия генов OX1R и орексиновых рецепторов 2-го типа (OX2R) на разных стадиях эстрального цикла обнаружена в клетках теки и гранулезы яичников у крыс, что подчеркивает высокую значимость орексинергической системы для нормальной функции яичников [36]. Сообщалось о влиянии этих нейропептидов на регуляцию стероидогенных ферментов, секрецию половых гормонов и фолликулогенез. Кроме того, орексин A (OXA) предположительно играет ключевую роль в развитии гранулезных клеток и созревании фолликулов, контролируя процессы пролиферации [37]. В публикации E. Yilmaz и соавт. сообщается, что уровни OXA могут быть взаимосвязаны с высокими уровнями ЛГ и тестостерона в сыворотке крови у женщин с СПЯ, однако точный механизм неизвестен [38].

Еще одним возможным регуляторным агентом в патогенезе СПЯ является вещество-P (SP). Оно представляет собой биоактивный нейропептид семейства тетахикининов, который оказывает свое действие через рецептор нейрокинина 1-го типа (NK1R). NK1R экспрессируется в различных структурах яичников, в том числе в гранулезных клетках, что позволяет предположить его влияние на функцию яичников [39]. Возможно, что орексин и SP могут взаимодействовать при СПЯ, об этом свидетельствует наличие их рецепторов по всей оси гипоталамус—гипофиз—яичники, особенно в половых железах [40]. S. Kouhetsani и соавт. провели исследование антагонистов OXR и NK1 с целью изучить, как эндогенный орексин и SP или, возможно, их взаимодействие влияют на патофизиологические механизмы при этом синдроме. Проанализированы гистологические данные яичников (экспериментальные модели СПЯ), концентрации ДГЭАС и тестостерона в сыворотке крови, а также экспрессия генов Star и Cyp19a1 в овариальной ткани. Это первая публикация, показывающая, что лечение антагонистами орексиновых рецепторов 1-го и 2-го типов (OX1Ra и OX2Ra) изменило более существенно экспрессию Cyp19a1 по сравнению со Star и привело к снижению концентрации тестостерона и ДГЭАС. В группе с СПЯ совместное введение OX1Ra и OX2Ra, а также их одновременные инъекции с антагонистом рецептора нейрокинина 1-го типа (NK1Ra) значительно изменили уровни тестостерона и экспрессию Cyp19a1 по сравнению с контрольной группой. На экспериментальных моделях СПЯ (крысы) блокирование рецепторов орексина модулирует патологический стероидогенез в яичниках. Данный факт свидетельствует о том, что связывание OXA и OXB с их рецепторами снижает экспрессию Cyp19a1, одновременно повышая уровень тестостерона. По сравнению с OX1Ra и OX2Ra NK1Ra, по-видимому, оказывает меньшее воздействие на симптомы СПЯ, что предполагает преимущественное значение орексинов при этом заболевании. Эффекты антагонистов OXR на уровни андрогенов и изменения в экспрессии гена ароматазы позволяют предположить, что связывание орексинов с их рецепторами играет роль в развитии СПЯ. Следовательно, антагонисты OXR могут влиять на течение заболевания. Необходимы дальнейшие исследования для проверки влияния антагонистов OXR и NK1R на патогенез гиперандрогении, а также для уточнения их механизмов действия [41].

Новые методы терапии синдрома поликистозных яичников

В последние десятилетия интерес ученых сосредоточен на исследованиях, посвященных белкам, их эффектам и экспрессии генов, что представляет собой совершенно другой уровень воздействия на клеточные и молекулярные процессы в организме. Ниже представлен обзор публикаций, темы которых акцентированы на сложных механизмах регулирования клеточной активности, пролиферации, апоптоза и других процессов, развивающихся при СПЯ, а также пути воздействия на это гетерогенное заболевание.

На сегодняшний день известно, что семейство белков сиртуинов (гистоновые деацетилазы) участвует в регуляции посттранскрипционных модификаций [42]. Их гены признаны генами долголетия: установлено, что сверхэкспрессия Sir2 (silent information regulation 2) может увеличить продолжительность жизни дрожжей до 70% [43]. Sirt1, человеческий гомологичный Sir2 ген семейства сиртуинов, является наиболее изученным. Последующие исследования показали, что описанные выше молекулы могут связываться с белком p53, деацетилировать его и блокировать активацию транскрипционного фактора его C-концевого остатка лизина, тем самым снижая активность p53 и раскрывая механизм действия семейства сиртуинов [44]. Данные белки участвуют в процессах старения, возрастных заболеваниях и реагируют на повреждение ДНК и окислительный стресс. Они активируют или ингибируют AMPK (5’аденозинмонофосфат-активируемая протеинкиназа), mTOR (mechanistic target of rapamycin kinase) и другие сигнальные пути посредством генной регуляции [45]. Кроме того, зарегистрирована высокая экспрессия Sirt1 в фолликулах яичников млекопитающих, динамически меняющаяся в процессе их развития [46]. Регуляторная роль Sirt1 в овариальной ткани привлекает большое внимание. Предыдущие работы показали, что СПЯ тесно связан с аномальной функцией гранулезных клеток. Чрезмерный окислительный стресс и апоптоз гранулезы непосредственно приводят к нарушению созревания фолликулов и овуляторной дисфункции при данном синдроме [47]. Экспрессия коннексина 43 (Cx43) в яичниках женщин с СПЯ низкая, что приводит к обструкции межклеточной коммуникации нексусов между гранулезными клетками и ооцитами [48]. Белок сиртуин 1 (SIRT1) способствует пролиферации гранулезоцитов и ингибирует апоптоз; нейтрализует активные формы кислорода как антиоксидант для сохранения нормального баланса внутренней среды; поддерживает функцию митохондрий и процессы энергетического метаболизма гранулезных клеток; регулирует активацию примордиальных фолликулов; стабилизирует межклеточную связь внутрифолликулярных нексусов и способствует секреции эстрадиола [49]. SIRT1 может стать потенциальным терапевтическим агентом у больных СПЯ.

Особенно интересной является связь между SIRT1, Cx43 и фотопериодом, о которой впервые сообщили S. Pal и соавт. В этой работе мелатонин, вырабатываемый эпифизом, служил агонистом исследуемого белка. Авторы обнаружили, что уровни экспрессии SIRT1 и Cx43 были значительно повышены в яичниках животных, подвергшихся длительному воздействию света, по сравнению с контрольной группой. Результаты этого исследования демонстрируют, что SIRT1 может улучшить фертильность женщин за счет усиления экспрессии Cx43 для стабилизации нексусов между клетками гранулезы яичника и ооцитами. Эти данные позволяют предположить, что SIRT1 поддерживает нормальное функционирование межклеточных соединений [50]. В последующем эксперименте, проведенном группой ученых во главе с B. Zheng, обнаружено, что SIRT1 посредством активации Akt участвует в сигнальном пути PI3K/Akt, тем самым предотвращая повреждение митохондриальной мембраны в гранулезных клетках. Эти выводы могут стать основой для будущего применения изучаемого белка с целью устранения дефектов митохондрий гранулезоцитов при овариальной гиперандрогении [51].

Следует обратить внимание на работу Q. Cheng и L. Xu, в которой изучали влияние Forkhead box M1 (FOXM1) на клетки поликистозных яичников (ПКЯ). FOXM1 является фактором транскрипции семейства Forkhead, который необходим для клеточной пролиферации, в том числе в овариальной ткани [52]. Он предложен в качестве потенциального прогностического маркера и терапевтической мишени при раке [53]. Q. Cheng и L. Xu обнаружили, что FOXM1 воздействует на функцию яичников посредством активации сигнального пути WNT (один из внутриклеточных сигнальных путей животных, регулирующий эмбриогенез, дифференцировку клеток и развитие злокачественных опухолей). Кроме того, изучено влияние нового ингибитора FABP5 (fatty acid-binding protein 5), SBFI-26 на клетки ПКЯ. Результаты работы продемонстрировали, что SBFI-26 подавляет экспрессию FOXM1, блокируя сигнальный путь WNT в клетках ПКЯ и препятствуя клеточной пролиферации. Это позволяет сделать вывод о потенциальной терапевтической ценности SBFI-26 при СПЯ, однако полученные предварительные данные должны быть подтверждены in vivo [52]. Будущие исследования помогут определить роль FOXM1 и его генов-мишеней в патогенезе овариальной дисфункции и привести к разработке новых стратегий лечения.

Восстановительная терапия будущего

За последнее десятилетие появилось много свидетельств в литературе о иммуносупрессивных и противовоспалительных свойствах мезенхимальных стволовых клеток (МСК) человека [54]. МСК представляют собой тип взрослых стволовых клеток, которые могут быть выделены из различных тканей организма, таких как костный мозг, жировая ткань и пуповина. Проведены многочисленные исследования механизмов, определяющих терапевтические эффекты МСК [55]. Секретируемые факторы, такие как IL-10, TGF-β1 и внеклеточные везикулы, являются потенциальными первичными медиаторами этих эффектов [56]. Недавние работы показали, что регенеративный потенциал МСК в основном достигается за счет паракринной активности, а именно экзосомальной системы. Экзосомы представляют собой небольшие внеклеточные везикулы, которые секретируются клетками и содержат различные биомолекулы, такие как микроРНК и пептиды. Они могут перемещаться к поврежденным или неправильно функционирующим клеткам для восстановления функции ткани [57]. Ниже представлено описание впервые выполненного исследования с использованием экзосом, полученных из МСК в терапии СПЯ. В работе H.S. Park и соавт. использовали очищенный компонент из МСК на экспериментальной модели (мыши), вводя его внутривенно и внутриовариально [58]. Показано, что введение экзосом привело к восстановлению фертильности у мышей с СПЯ и улучшению метаболических показателей (снижение массы тела). Авторы отметили, что внутривенная инъекция является более перспективным вариантом в отношении регулирования уровня глюкозы в крови. Механизм, объясняющий разницу между интраовариальным и внутривенным введением, на данный момент неясен. Предполагается, что эффективность последнего, с одной стороны, обусловлена более высокой скоростью распределения экзосом в печени и жировой ткани. С другой стороны, интраовариальная инъекция демонстрирует лучший результат в восстановлении функции яичников. Таким образом, экзосомы, полученные из МСК, могут быть многообещающим вариантом лечения больных СПЯ. Более того, по сравнению с процессом получения и хранения стволовых клеток экзосомы более доступны и менее дороги в получении [59].

Основные характеристики описанных выше групп препаратов, перспективных в использовании при СПЯ, представлены в таблице.

Перспективные препараты для лечения синдрома поликистозных яичников

Примечание. ИМТ — индекс массы тела; ГСПГ — глобулин, связывающий половые гормоны; АР-ГПП1 — агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида 1; ДПП4 — дипептидилпептидаза 4; ГнРГ— гонадотропин-рилизинг-гормон; МСК — мезенхимальные стволовые клетки.

Заключение

Синдром поликистозных яичников представляет собой серьезную проблему для женщины, что обусловлено клинической картиной и неблагоприятными репродуктивными и сердечно-сосудистыми последствиями [60]. В связи с этим необходимо дальнейшее изучение этиологии и патогенеза синдрома, а также различных вариантов терапии. Данная нозология является гетерогенной и, соответственно, ведение пациенток должно быть персонализированным. Повышенный риск развития сопутствующих метаболических заболеваний может иметь серьезные последствия для здоровья больных, именно поэтому проводится большое количество исследований новых сахароснижающих препаратов и лекарственных средств, способствующих снижению массы тела.

Несмотря на достижения в лечении синдрома поликистозных яичников, все еще существует реальная потребность в разработке новых, более безопасных и эффективных многоцелевых фармакотерапевтических методов, направленных одновременно на коррекцию гормональных, репродуктивных и метаболических нарушений. Исследования молекулярных механизмов, лежащих в основе патогенеза овариальной гиперандрогении, все еще продолжаются, они позволят выбрать точки-мишени для будущих лекарственных средств.

Синдром поликистозных яичников — одна из самых актуальных проблем в эндокринной гинекологии, и новые экспериментальные данные о лечении, возможно, в ближайшем будущем послужат созданию эффективных схем терапии этого синдрома.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Андреева Е.Н., Мельниченко Г.А., Абсатарова Ю.С., Евсеева Ю.С.

Сбор и обработка материала — Абсатарова Ю.С., Евсеева Ю.С.

Статистический анализ данных — Абсатарова Ю.С., Шереметьева Е.В.

Написание текста — Абсатарова Ю.С., Евсеева Ю.С., Шереметьева Е.В.

Редактирование — Мельниченко Г.А., Андреева Е.Н., Абсатарова Ю.С.

Финансирование. Работа выполнена в рамках государственного задания №123021300169-4 «Эпигенетические предикторы и метаболомная составляющая аменореи различного генеза у женщин репродуктивного возраста». 2023—2025 гг.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.