Список сокращений:
ТВС — тригеминоваскулярная система
ТЦК — тригеминоцервикальный комплекс
ЭМТВН — электрофизиологическая модель тригеминоваскулярной ноцицепции
CGRP — кальцитонин-ген-родственный пептид
FDA — Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США
PACAP — пептид, активирующий аденилатциклазу гипофиза
TRPV1 — каналы транзиторного рецепторного потенциала ванилоидного типа 1
5-HT — 5-гидрокситриптамин
Введение
Мигрень — это хроническое неврологическое заболевание, которое проявляется чередой атак головной боли с различной интенсивностью и периодичностью. Головная боль при мигрени является первичной и отличается, как правило, пульсирующим характером, односторонней локализацией, длительностью от 4 до 72 ч и наличием сопутствующих вегетативных симптомов и/или сенсорных нарушений [1]. На основании анализа глобальной распространенности этого заболевания, включившего более 6 млн участников, установлено, что им страдает порядка 14% женщин и 7% мужчин, причем в основном трудоспособного возраста [2]. Кроме пагубного влияния на качество жизни эта цефалгия отличается значительным социально-экономическим бременем. Так, в России затраты на лечение 1 пациента с хронической мигренью составляют от 140 тыс. руб. в год [3].
Фармакотерапия мигрени включает назначение как превентивных, так и абортивных препаратов [4]. Среди них есть специфические средства (селективные 5-HT1B/1D-агонисты (триптаны), 5НТ1F-миметики (дитаны), алкалоиды спорыньи и блокаторы кальцитонин-ген-родственного пептида (CGRP) или его рецепторов), хотя большую часть лекарственного арсенала составляют агенты неспецифического действия (антиэметики, нестероидные противовоспалительные средства, антиконвульсанты, антидепрессанты и проч.). Несмотря на разнообразие терапевтических опций, препараты из упомянутых групп эффективны лишь примерно у половины пациентов, имеют определенные ограничения в использовании и не всегда хорошо переносятся [5], что обусловливает низкую приверженность лечению [6]. Более того, длительное потребление некоторых абортивных средств может приводить к формированию вторичной лекарственно-индуцированной головной боли [5, 7]. Таким образом, потребность в эффективном контроле мигрени остается неудовлетворенной, а поиск новых антицефалгических интервенций является крайне актуальной задачей. Разработка альтернативных подходов к фармакотерапии этой формы головной боли напрямую зависит от нашего понимания ее патогенеза и возможности моделирования этого заболевания на животных, а надежность и валидность использованной методики, в свою очередь, определяют успешность трансляции результатов доклинического скрининга в реальную практику.
Цель настоящего обзора — систематизация накопленных данных и оценка обоснованности использования электрофизиологической модели тригеминоваскулярной ноцицепции (ЭМТВН) для поиска новых средств с антицефалгической активностью, а также для дальнейшего изучения патогенеза мигрени и механизма действия антимигренозных препаратов.
Патогенез мигрени и особенности ее моделирования на животных
Мигрень является нейрососудистым заболеванием, в механизм формирования которого вовлечены периферические нервы и множество областей ЦНС, что выражается в многогранности ее клинических проявлений [8, 9]. В классической картине этой цефалгии принято условно выделять 4 фазы: продром, аура, болевая стадия и постдромальный период. Фаза головной боли является наиболее доступной для моделирования в эксперименте, так как наше понимание патофизиологических изменений, лежащих в ее основе, базируется на хорошо изученной анатомии и физиологии краниальных структур, обеспечивающих восприятие, проведение и обработку ноцицептивных сигналов.
Среди внутричерепных тканей в качестве основных источников боли выделяют мозговые оболочки и питающие их сосуды [10, 11], которые богато иннервируются периферическими отростками ложных униполярных клеток тройничного ганглия. Центральной проекцией тригеминальных афферентов является так называемый тригеминоцервикальный комплекс (ТЦК), представляющий собой область слияния каудальной порции спинального ядра тройничного нерва и задних рогов верхних шейных сегментов спинного мозга (С1—С2). В ТЦК осуществляется интеграция и процессинг приходящей сенсорной информации, а также формирование восходящего ноцицептивного потока в таламус и другие высшие отделы ЦНС [8, 12]. Конвергенция сигналов от внутричерепных структур и наружных тканей головы и шеи на нейронах ТЦК объясняет возможность локализации и иррадиации головной боли во всем цервикокраниофациальном регионе [8, 9, 12].
Периферические и центральные образования тройничного нерва в совокупности с краниальными сосудами объединяют термином «тригеминоваскулярная система» (ТВС). Гипотеза ключевой роли тригеминоваскулярной дисфункции в генерации боли во время приступа мигрени впервые была высказана еще в 1979 г. M. Moskowitz [13]. Выполненные с тех пор многочисленные нейрофизиологические исследования подтверждают, что основные клинические проявления этой цефалгии связаны с активацией ТВС [14], хотя ее этиология остается загадкой и по сей день. Согласно накопленным данным, активация ТВС приводит к высвобождению нейропептидов, в том числе CGRP, субстанции P, пептида, активирующего аденилатциклазу гипофиза (PACAP), а также монооксида азота и глутамата из периферических и центральных отростков нейронов тройничного ганглия [9, 14]. CGRP и глутамат являются основными медиаторами передачи ноцицептивного сигнала нейронам второго порядка [15, 16]. В то же время экзоцитоз CGRP, субстанции P и монооксида азота в периферическом отделе ТВС может приводить к развитию асептического воспаления сосудов мозговых оболочек и диляции черепных артерий — событиям, способствующим усилению ноцицептивного трафика, а также периферической и центральной сенситизации нейрональных звеньев тригеминоталамокортикального пути [8, 12, 14, 17].
Стоит отметить, что вопрос, способны ли другие млекопитающие испытывать головную боль, остается открытым, однако гомологичность анатомических образований, обеспечивающих краниальный ноцицептивный трафик, у человека и животных указывает на возможность инициировать у последних своего рода мигренеподобные патофизиологические изменения. Для этого в эксперименте используют различные экзогенные триггеры активации ТВС [18], такие как:
— электрическая стимуляция тройничного ганглия или мозговых оболочек, что позволяет орто- и антидромно активировать первичные афференты в обход механизмов сигнальной трансдукции;
— химическое раздражение мозговых оболочек с использованием провоспалительных и алгогенных субстанций (например, смеси гистамина, серотонина, брадикинина и простагландина Е2 или капсаицина), что приводит к развитию асептического менинговаскулита и дуральной вазодиляции, а также к активации ноцицепторов;
— механическое или термическое раздражение мозговых оболочек, что позволяет возбуждать популяции механо- и термочувствительных тройничных афферентов;
— химическая стимуляция обонятельных рецепторов ароматическими веществами, которые при вдыхании могут спровоцировать мигренозную атаку у человека;
— системное введение алгогенных субстанций (это доноры монооксида азота, CGRP, PACAP, цилостазол), способных при аналогичном способе назначения вызывать приступ мигрени у людей.
Интенсивность ноцицептивного трафика в системе тройничного нерва может быть оценена прямым или косвенными методами. К прямому методу относится регистрация спайковой активности или локальных полевых потенциалов (local field potential) тригеминоваскулярных нейронов, а к косвенным — измерение в плазме, ликворе или веществе мозга уровня нейрохимических маркеров нейрональной активации (белка c-Fos, нейропептидов, глутамата и т.д.) и поведенческие тесты [18].
Электрофизиологическая модель тригеминоваскулярной ноцицепции
Электрофизиологический метод представляет собой экстраклеточный мониторинг нейрональной активности у наркотизированного животного в режиме реального времени, при этом оценивается как фоновая частота разрядов, так и ответы нейронов на разномодальную стимуляцию их рецептивных полей. В ЭМТВН в зависимости от места установки регистрирующего микроэлектрода возможно исследовать возбудимость нейронов первого, второго, третьего и четвертого порядков, то есть на протяжении всего тригеминоталамокортикального пути.
Суть методики, как видно из ее названия, заключается в моделировании передачи ноцицептивных сигналов по нейрональному звену ТВС. В качестве триггера активации этой системы в ЭМТВН изначально использовали электрическое раздражение периферических тригеминальных афферентов с помощью стимулирующего электрода, установленного на dura mater в области венозных синусов или видимых артерий, руководствуясь полученными в ходе нейрохирургических операций наблюдениями, что у человека такого рода раздражение вызывает появление унилатеральной мигренеподобной головной боли [11, 19]. Учитывая, что эндогенный источник активации ТВС до сих пор однозначно не определен, важным преимуществом электрической стимуляции является и то, что она, как было сказано выше, приводит к непосредственному, то есть в обход сигнальной трансдукции, возбуждению нервного волокна, что имитирует активацию ТВС любым периферическим эндогенным триггером.
Впервые регистрацию ответа тригеминоваскулярных нейронов ТЦК на дуральное электрическое раздражение осуществили в эксперименте на кошках две независимые исследовательские группы в 1986 г. [20, 21]. Впоследствии, по мере накопления знаний о различных молекулах и процессах, играющих роль в патогенезе мигрени, для активации ТВС стали применяться и другие стимулы. Так, было показано, что аппликация смеси провоспалительных субстанций (брадикинина, серотонина, гистамина и простагландина Е2) на dura mater приводит не только к увеличению активности тригеминоваскулярных нейронов второго порядка, но и к повышению их возбудимости в ответ на внешние интра- и экстракраниальные стимулы разной модальности и расширению кожных рецептивных полей, причем размер и повышенная чувствительность последних сохранялись и после дуральной аппликации лидокаина [22], указывая на развитие центральной сенситизации [17]. Известно, что некоторые из компонентов данной смеси (гистамин, простагландин Е2) способны вызывать приступ головной боли у людей [23], тогда как клиническим проявлением гиперчувствительности тригеминоваскулярных нейронов к механической стимуляции считается аллодиния — боль вследствие воздействия раздражителей, которые в нормальных условиях ее не вызывают. Таким образом, можно сделать вывод о наличии четких корреляций между нейрофизиологическими изменениями, происходящими в эксперименте с использованием ЭМТВН, и клиническими проявлениями мигрени.
Важной характеристикой модели является ее высокая информативность. Например, латентность нейронального ответа на электрический стимул используют для расчета скорости проведения возбуждаемого нервного волокна, по которой можно судить о его типе. Менингеальная сенсорная иннервация представлена в основном проводниками Аδ-типа (2—30 м/с) и С-типа (<2 м/с), осуществляющими передачу ноцицептивной чувствительности. При этом С-волокна, как правило, реагируют на более интенсивные стимулы, что делает возможным целенаправленно отбирать нейроны, получающие сигналы с периферии по афферентам определенного типа, регулируя параметры электрического тока. Исследуя реакцию нейронов на раздражение рецептивных полей, их классифицируют на низкопороговые механочувствительные (отвечают только на безвредные стимулы), специфические ноцицептивные (отвечают только на болевое раздражение) и нейроны широкого динамического диапазона (реагируют на оба вида воздействия). Все это позволяет подробно исследовать особенности действия фармакологических агентов на различные нейрональные субпопуляции. Кроме того, преимуществом ЭМТВН является возможность определения места действия исследуемой фармакологической субстанции. Например, сравнив эффекты препарата при его системном введении и локальной аппликации на dura mater или при микроионофорезе в тройничные и таламические сенсорные ядра, можно дифференцировать периферические и центральные пре- и постсинаптические механизмы модуляции нейрональной активности [15, 16, 24, 25].
К недостаткам ЭМТВН относится то, что она требует значительной подготовки и опыта экспериментатора, тщательного контроля жизненно важных функций животного в процессе эксперимента, а также дорогостоящего оборудования. Ввиду своей сложности, ЭМТВН не обладает высокой пропускной способностью и имеет низкий коэффициент полезного действия. Инвазивность методики и необходимость использования полноценного анестезиологического пособия, включая миорелаксанты, — факторы, которые необходимо учитывать, так как они могут влиять на фармакодинамику изучаемого препарата. Наконец, ЭМТВН не позволяет исследовать хроническое действие фармакологических субстанций на нейрональную активность.
Несмотря на имеющиеся ограничения, четкое соответствие ЭМТВН теоретическому представлению о нейробиологических процессах, характерных для мигрени, а также ее высокая информативность помогли проанализировать эффекты широкого спектра фармакологических агентов. В дальнейших разделах представлен мировой опыт использования ЭМТВН, а также некоторые результаты собственных исследований за последние 5 лет.
Мировой опыт
Чувствительность ЭМТВН продемонстрировали исследования с использованием препаратов, эффективных при лечении мигрени. Перечень таких препаратов или их клинически апробированных, но не получивших регистрацию предшественников, которые были протестированы при системном введении на наивных, т.е. без предварительной сенситизации, тригеминоваскулярных нейронах ТЦК в контролируемых исследованиях с использованием ЭМТВН, представлен в таблице. Примечательно, что, несмотря на различную химическую структуру и принадлежность к разным фармакологическим классам, все лекарственные средства так или иначе подавляют тригеминоваскулярный ноцицептивный трафик, что указывает на высокий потенциал модели в обнаружении антимигренозных свойств у препаратов с принципиально новым механизмом действия. Также стоит отметить, что фармакологические агенты, показавшие себя неэффективными в лечении мигрени, оказались неспособны влиять на активность нейронов ТЦК в ЭМТВН. Среди таких субстанций можно отметить антагонисты нейрокинина 1 [26], а также кислород, который успешно применяется при кластерной головной боли, но не при мигрени [27]. Два лекарственных препарата из класса антиконвульсантов — леветирацетам и ламотриджин, эффективность которых в лечении мигрени остается неубедительной [28, 29], тоже не влияли на возбудимость клеток ТЦК [30, 31]. Таким образом, можно сделать вывод о высокой чувствительности (т.е. о низкой вероятности получения ложноотрицательного результата) и специфичности (т.е. о низкой вероятности ложноположительного результата) ЭМТВН, что указывает на высокую степень ее предиктивной валидности.
Действие эффективных при лечении мигрени препаратов на активность нейронов тригеминоцервикального комплекса в условиях электрофизиологической модели тригеминоваскулярной ноцицепции
| Фармакологический класс | Препарат | Фоновая активность | Ответ на раздражениеа dura mater | Ответ на раздражениеб экстракраниальных тканей | Ссылка |
| Средства для купирования приступа: | |||||
| Агонисты рецепторов 5-НТ1B/1D (триптаны) | Суматриптан | = | ↓ | НД | [56] |
| Наратриптан | НД | ↓ | НД | [35, 36, 37] | |
| ↓в | ↓ | НД | [34, 38] | ||
| Золмитриптан | НД | ↓ | НД | [57] | |
| Ризатриптан | НД | ↓ | НД | [58] | |
| Алнидитанг, д | НД | ↓ | НД | [36] | |
| Нестероидные противовоспалительные средства | Ацетилсалициловая кислота | ↓ | ↓ | НД | [25] |
| Напроксен | НД | ↓ | НД | [59] | |
| Индометацин | НД | ↓ | НД | [59] | |
| Наркотические анальгетики | Морфин | НД | ↓ | НД | [33] |
| Антиэметики | Метоклопрамиде | ↓ | ↓ | НД | [55] |
| Блокаторы рецепторов CGRP | Ольцегепантд | ↓ | ↓ | НД | [15] |
| Агонисты рецепторов 5-НТ1F (дитаны) | LY344864д | НД | ↓ | НД | [36] |
| Профилактические средства: | |||||
| Бета-блокаторы | Пропранолол | ↓ | = | = | [30] |
| = | ↓ | НД | [31] | ||
| Блокаторы кальциевых каналов | Флунаризин | ↓в | ↓в | ↓ (пв/нпв) | [30] |
| Антиконвульсанты | Топирамат | = | ↓ж | НД | [24] |
| Вальпроевая кислота | ↓в | ↓ | ↓ (п/нпв) | [30] | |
| ↓в | ↓в | НД | [32] | ||
| Антидепрессанты | Амитриптилин | ↓ | ↓ | ↓ (пв /нпв) | [30] |
| Моноклональные антитела к CGRP | Фреманезумаб | ↓з, и | ↓з | = | [44] |
Примечание. Жирным шрифтом выделены препараты, зарегистрированные в России для лечения мигрени на май 2021 г.; п/нп — повреждающее/неповреждающее воздействие; НД — нет данных, ↓ — ингибирование указанного вида нейрональной активности; = — отсутствие значимых изменений.
аИспользовались электрический, механический или термический стимулы; биспользовался механический стимул; вэффект наблюдался только в больших из всех исследованных доз; готнесен к группе триптанов ввиду его высокой аффинности к 5-HT1B/1D-рецепторам [60]; дпрепарат не получил одобрения регуляторов для клинического применения; ев России рекомендован только в качестве антиэметика в составе комбинированной терапии мигрени или для лечения мигренозного статуса [4]; жэффект наблюдался только для нейронов, получавших дуральные входы по волокнам Аδ-типа; зэффект наблюдался только для высокопороговых (ноцицептивно-специфических) нейронов; иэффект наблюдался только у крыс-самцов.
Не менее важным для успешного использования модели является ее надежность, то есть возможность воспроизведения полученных данных. ЭМТВН используют в лабораториях разных стран [15, 27, 32, 33], хотя оцениваемые показатели иногда отличаются. Как видно из таблицы, подавляющее действие наратриптана [34—38] и вальпроевой кислоты [30, 32] на нейрональную активность было воспроизведено несколькими исследовательскими группами. Нельзя не отметить, что пропранолол показал различные эффекты, причем в пределах одной лаборатории: в дозе 3 мг/кг препарат значимо подавлял ответ нейронов ТЦК на дуральную стимуляцию [31], а в дозах 1 и 5 мг/кг влиял только на фоновую активность [30] (см. таблицу). Тем не менее в обеих работах пропранолол так или иначе тормозил тригеминоваскулярную ноцицептивную трансмиссию.
Единственным известным нам примером расхождений, полученных на ЭМТВН данных, являются итоги исследования блокаторов каналов TRPV1: при системном введении двух препаратов этого класса (SB-705498 и A-993610) были получены различные эффекты. SB-705498 не влиял на фоновую активность нейронов ТЦК, но существенно подавлял их ответы, вызванные раздражением мозговых оболочек или экстракраниальных рецептивных полей. Кроме того, SB-705498 был способен не только снижать проявления центральной сенситизации, но и предотвращать ее развитие [39]. В то же время A-993610 вообще не влиял на нейрональную активность [40]. Расхождение между этими работами, вероятно, обусловлено видовыми различиями экспрессии каналов TRPV1, так как одна из них выполнена на кошках, а другая — на крысах. Но стоит также отметить, что оба исследования не лишены недостатков (например, нет четкого описания дизайна экспериментов и неясно количество экспериментальных единиц в группах), что ставит под сомнение качество обеих работ. В целом можно говорить о достаточной надежности ЭМТВН, а ингибирующее влияние фармакологических субстанций на активность тригеминоваскулярных нейронов второго порядка можно рассматривать в качестве предиктора их антимигренозной активности [18].
В качестве примера успешной прямой трансляции данных, полученных с использованием ЭМТВН, можно привести результаты изучения веществ класса дитанов — селективных агонистов 5-HT1F-рецепторов. В эксперименте представитель данного класса LY344864 значимо снижал ответ нейронов ТЦК на дуральную электрическую стимуляцию [36] (см. таблицу). Позитивные результаты доклинической оценки дитанов послужили веским основанием для проведения их клинической апробации, которая также оказалась успешной. В октябре 2019 г. ласмидитан получил одобрение FDA (Food and Drug Administration — Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США) в качестве средства купирования мигренозной атаки, а несколько позже был опубликован метаанализ трех качественных клинических исследований, подтверждающих его эффективность при лечении мигрени у взрослых [41].
Среди исследований в области фармакотерапии мигрени нельзя не отметить разработку новых специфических противомигренозных лекарственных средств, направленных на ингибирование CGRP-сигналинга. К ним относятся две группы препаратов: 1) так называемые гепанты — низкомолекулярные соединения, блокирующие рецепторы CGRP; 2) моноклональные антитела к CGRP или его рецептору.
Один из первых селективных блокаторов рецепторов CGRP, ольцегепант, был опробован в ЭМТВН на кошках в 2004 г. [16]. В эксперименте внутривенное введение данного вещества приводило к прямому дозозависимому подавлению нейрональной активности, вызванной электростимуляцией dura mater, тогда как в клиническом исследовании II фазы, выполненном 4 годами ранее, ольцегепант эффективно купировал приступ мигрени в течение 2 ч после инъекции у 60% пациентов [42]. Группа немецких ученых во главе с K. Messlinger продолжила экспериментальное изучение ольцегепанта и в 2005 г. опубликовала результаты исследования с использованием ЭМТВН на крысах, в котором сообщалось о достоверном снижении фоновой активности нейронов ТЦК до 50% от исходной [15] (см. таблицу). Кроме того, авторам удалось воспроизвести ингибирующий эффект ольцегепанта на нейрональную активность, вызванную раздражением мозговых оболочек, используя стимул другой модальности (термическое воздействие). Эти работы являются наглядным примером обратной трансляции данных из клинической практики в эксперимент, поскольку продемонстрировали нейрофизиологический механизм, лежащий в основе терапевтической эффективности блокаторов рецепторов CGRP, и способствовали дальнейшему изучению этого класса фармакологических агентов.
Несмотря на то что клинические испытания ольцегепанта прекратились по причине отсутствия пероральной лекарственной формы, уброгепант и римегепант — представители второго поколения гепантов — успешно прошли исследования III фазы и были одобрены FDA как средства купирования приступа мигрени у взрослых в декабре 2019 г. и феврале 2020 г. соответственно. В России на настоящий момент ни один из гепантов не зарегистрирован, однако в феврале 2020 г. одобрение отечественных регуляторов получили представители второй группы анти-CGRP препаратов — моноклональные антитела к самому пептиду (фреманезумаб) и его рецептору (эренумаб). Согласно недавнему метаанализу 11 рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследований, указанные лекарственные средства показали хорошие результаты в профилактике мигрени [43]. Любопытно, что в ЭМТВН фреманезумаб снижал возбудимость только определенной подгруппы нейронов ТЦК — специфических ноцицептивных [44] (см. таблицу). Авторы предполагают, что эта особенность может объяснять неэффективность фреманезумаба у некоторых пациентов.
Результаты собственных исследований
Помимо анализа эффектов экспериментальных фармакологических интервенций наша лаборатория занимается исследованием возможности репозиционирования препаратов, используемых в медицинской практике по не связанным с головной болью показаниям, для лечения мигрени. Такой подход является более доступным, простым и быстрым, чем разработка принципиально новых фармакологических агентов, однако требует четкого понимания механизмов действия препарата-кандидата и патогенеза исследуемого заболевания.
Так, было проведено доклиническое изучение фиксированной комбинации декстрометорфана и хинидина в качестве потенциального антицефалгического средства [45]. Декстрометорфан является противокашлевым препаратом центрального действия, обладающим свойствами неконкурентного антагониста ионотропных глутаматных рецепторов NMDA-подтипа, тогда как хинидин улучшает системную биодоступность декстрометорфана, препятствуя его метаболизму в печени. Указанная комбинация одобрена в США для лечения псевдобульбарного аффекта — состояния неконтролируемой эмоциональной лабильности, которое может возникать у лиц с нейродегенеративными заболеваниями, в частности, с рассеянным склерозом. NMDA-рецептор представляется перспективной мишенью для новых антицефалгических агентов, так как участвует в передаче ноцицептивной информации в ТВС, а также играет значимую роль в развитии периферической и центральной сенситизации [12, 46]. Повышенный интерес к NMDA-блокаторам в качестве возможных препаратов превентивного ряда подкрепляют и результаты двух рандомизированных плацебо-контролируемых исследований, в которых NMDA-антагонист мемантин продемонстрировал эффективность в профилактике мигрени у взрослых [47, 48]. В ЭМТВН комбинация декстрометорфан + хинидин оказала мощный подавляющий эффект как на фоновую, так и на вызванную дуральной электростимуляцией активность нейронов ТЦК, который сохранялся на протяжении всего полуторачасового периода регистрации [45]. Следующим логическим шагом было изучение антимигренозных свойств этой комбинации у профильных пациентов. В открытом неконтролируемом исследовании было показано, что ее назначение лицам, страдающим мигренью на фоне осложненного псевдобульбарным аффектом рассеянного склероза, сопровождается существенным уменьшением частоты и интенсивности приступов головной боли [49]. Несмотря на очевидные ограничения этого пилотного проекта, полученный результат является успешным примером прямой трансляции экспериментальных данных в клиническую практику и веским основанием для продолжения изучения антицефалгических свойств данной комбинации у различных категорий пациентов, в том числе у лиц с мигренью без сопутствующих заболеваний.
Другими потенциальными кандидатами на роль антимигренозных средств могут рассматриваться селективные антагонисты 5-НТ3-рецепторов — так называемые сетроны, использующиеся в качестве антиэметиков. Многочисленные данные указывают на наличие у 5-НТ3-блокаторов анальгетических свойств, в том числе в отношении тройничной ноцицепции, хотя описаны и противоположные эффекты [50]. По результатам рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследований ни один из препаратов данного класса не показал однозначной эффективности ни при абортивном, ни при профилактическом лечении мигрени, однако это может быть связано со сложностью подбора дозы [51]. Таким образом, анализ эффектов блокады 5-HT3-рецепторов на тригеминоваскулярную ноцицепцию в надежной модели мигрени с высокой предиктивной валидностью представлялся необходимым для решения вопроса о продолжении изучения их потенциала в лечении этой цефалгии. В ЭМТВН инфузия эталонного 5-НТ3-антагониста гранисетрона во всех исследованных дозах не оказывала существенного влияния ни на частоту фоновых разрядов клеток ТЦК, ни на их ответы на электростимуляцию dura mater [52]. Эти результаты не поддерживают идею использования 5-НТ3-антагонистов в качестве препаратов для лечения мигрени и указывают на несущественное значение 5-НТ3-рецепторов в серотонинергическом модулировании ноцицептивной трансмиссии в ТВС.
Следующим лекарственным средством, исследованным на ЭМТВН в нашей лаборатории, был метоклопрамид. Клинические данные, накопленные с 80-х годов прошлого века, свидетельствуют об эффективности внутривенного введения метоклопрамида для купирования приступа мигрени [53]. Более того, сообщалось, что анальгетический эффект метоклопрамида сравним с таковым средств первой линии терапии, включая триптаны и нестероидные противовоспалительные средства [54]. Несмотря на убедительные результаты клинических исследований, этот препарат был официально рекомендован в качестве абортивного антимигренозного средства лишь в 2015 г., и пока только в США и Канаде, тогда как в других странах метоклопрамид продолжает использоваться для купирования этой цефалгии off-label. Для расширения показаний к применению фармакологического агента крайне желательно наличие не только надежной доказательной базы, но и понимания фундаментальных механизмов, лежащих в основе реализации его эффектов на организм. Что касается метоклопрамида, биологическая основа его антицефалгического действия долгое время оставалась неизвестной. В 2019 г. в нашей лаборатории была проведена серия опытов, направленных на анализ действия этого препарата в условиях ЭМТВН [55]. Согласно полученным результатам, внутривенное введение метоклопрамида приводит к значительному и дозозависимому подавлению как фоновой, так и вызванной активности нейронов ТЦК (см. таблицу). Данный эффект был выраженным и устойчивым: на момент окончания регистрации (на 90-й минуте эксперимента) фоновая активность снизилась приблизительно на 70% от исходной, тогда как ответ нейронов на дуральное электрическое раздражение практически исчез. Таким образом, на ЭМТВН нами было впервые установлено, что метоклопрамид, как и другие антимигренозные средства, способен подавлять тригеминоваскулярную трансмиссию на уровне ТЦК, что, вероятно, лежит в основе его терапевтической эффективности при мигрени.
Заключение
Представленный обзор позволяет заключить, что ЭМТВН является надежным инструментом экспериментального изучения лекарственной терапии мигрени. Прикладным аспектом фармакологического скрининга на этой модели является выявление вероятной антицефалгической активности изучаемых субстанций. При этом высокая предсказательная точность и надежность модели позволяют ожидать успешной трансляции полученных результатов в клиническую практику. Фундаментальным аспектом ЭМТВН являются имитация и изучение нейробиологических процессов, характерных для мигрени, а также высокоинформативный анализ нейрональных механизмов действия препаратов, эффективных для ее лечения.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
The authors declare no conflicts of interest.