Electrophysiological model of trigeminovascular nociception as a tool for experimental study of migraine pharmacotherapy

Dolgorukova A.N.; Sokolov A.Y.

doi:https://doi.org/10.17116/pain20211903131

Список сокращений:

ТВС — тригеминоваскулярная система

ТЦК — тригеминоцервикальный комплекс

ЭМТВН — электрофизиологическая модель тригеминоваскулярной ноцицепции

CGRP — кальцитонин-ген-родственный пептид

FDA — Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США

PACAP — пептид, активирующий аденилатциклазу гипофиза

TRPV1 — каналы транзиторного рецепторного потенциала ванилоидного типа 1

5-HT — 5-гидрокситриптамин

Введение

Мигрень — это хроническое неврологическое заболевание, которое проявляется чередой атак головной боли с различной интенсивностью и периодичностью. Головная боль при мигрени является первичной и отличается, как правило, пульсирующим характером, односторонней локализацией, длительностью от 4 до 72 ч и наличием сопутствующих вегетативных симптомов и/или сенсорных нарушений [1]. На основании анализа глобальной распространенности этого заболевания, включившего более 6 млн участников, установлено, что им страдает порядка 14% женщин и 7% мужчин, причем в основном трудоспособного возраста [2]. Кроме пагубного влияния на качество жизни эта цефалгия отличается значительным социально-экономическим бременем. Так, в России затраты на лечение 1 пациента с хронической мигренью составляют от 140 тыс. руб. в год [3].

Фармакотерапия мигрени включает назначение как превентивных, так и абортивных препаратов [4]. Среди них есть специфические средства (селективные 5-HT₁_B_/1_D-агонисты (триптаны), 5НТ1F-миметики (дитаны), алкалоиды спорыньи и блокаторы кальцитонин-ген-родственного пептида (CGRP) или его рецепторов), хотя большую часть лекарственного арсенала составляют агенты неспецифического действия (антиэметики, нестероидные противовоспалительные средства, антиконвульсанты, антидепрессанты и проч.). Несмотря на разнообразие терапевтических опций, препараты из упомянутых групп эффективны лишь примерно у половины пациентов, имеют определенные ограничения в использовании и не всегда хорошо переносятся [5], что обусловливает низкую приверженность лечению [6]. Более того, длительное потребление некоторых абортивных средств может приводить к формированию вторичной лекарственно-индуцированной головной боли [5, 7]. Таким образом, потребность в эффективном контроле мигрени остается неудовлетворенной, а поиск новых антицефалгических интервенций является крайне актуальной задачей. Разработка альтернативных подходов к фармакотерапии этой формы головной боли напрямую зависит от нашего понимания ее патогенеза и возможности моделирования этого заболевания на животных, а надежность и валидность использованной методики, в свою очередь, определяют успешность трансляции результатов доклинического скрининга в реальную практику.

Цель настоящего обзора — систематизация накопленных данных и оценка обоснованности использования электрофизиологической модели тригеминоваскулярной ноцицепции (ЭМТВН) для поиска новых средств с антицефалгической активностью, а также для дальнейшего изучения патогенеза мигрени и механизма действия антимигренозных препаратов.

Патогенез мигрени и особенности ее моделирования на животных

Мигрень является нейрососудистым заболеванием, в механизм формирования которого вовлечены периферические нервы и множество областей ЦНС, что выражается в многогранности ее клинических проявлений [8, 9]. В классической картине этой цефалгии принято условно выделять 4 фазы: продром, аура, болевая стадия и постдромальный период. Фаза головной боли является наиболее доступной для моделирования в эксперименте, так как наше понимание патофизиологических изменений, лежащих в ее основе, базируется на хорошо изученной анатомии и физиологии краниальных структур, обеспечивающих восприятие, проведение и обработку ноцицептивных сигналов.

Среди внутричерепных тканей в качестве основных источников боли выделяют мозговые оболочки и питающие их сосуды [10, 11], которые богато иннервируются периферическими отростками ложных униполярных клеток тройничного ганглия. Центральной проекцией тригеминальных афферентов является так называемый тригеминоцервикальный комплекс (ТЦК), представляющий собой область слияния каудальной порции спинального ядра тройничного нерва и задних рогов верхних шейных сегментов спинного мозга (С1—С2). В ТЦК осуществляется интеграция и процессинг приходящей сенсорной информации, а также формирование восходящего ноцицептивного потока в таламус и другие высшие отделы ЦНС [8, 12]. Конвергенция сигналов от внутричерепных структур и наружных тканей головы и шеи на нейронах ТЦК объясняет возможность локализации и иррадиации головной боли во всем цервикокраниофациальном регионе [8, 9, 12].

Периферические и центральные образования тройничного нерва в совокупности с краниальными сосудами объединяют термином «тригеминоваскулярная система» (ТВС). Гипотеза ключевой роли тригеминоваскулярной дисфункции в генерации боли во время приступа мигрени впервые была высказана еще в 1979 г. M. Moskowitz [13]. Выполненные с тех пор многочисленные нейрофизиологические исследования подтверждают, что основные клинические проявления этой цефалгии связаны с активацией ТВС [14], хотя ее этиология остается загадкой и по сей день. Согласно накопленным данным, активация ТВС приводит к высвобождению нейропептидов, в том числе CGRP, субстанции P, пептида, активирующего аденилатциклазу гипофиза (PACAP), а также монооксида азота и глутамата из периферических и центральных отростков нейронов тройничного ганглия [9, 14]. CGRP и глутамат являются основными медиаторами передачи ноцицептивного сигнала нейронам второго порядка [15, 16]. В то же время экзоцитоз CGRP, субстанции P и монооксида азота в периферическом отделе ТВС может приводить к развитию асептического воспаления сосудов мозговых оболочек и диляции черепных артерий — событиям, способствующим усилению ноцицептивного трафика, а также периферической и центральной сенситизации нейрональных звеньев тригеминоталамокортикального пути [8, 12, 14, 17].

Стоит отметить, что вопрос, способны ли другие млекопитающие испытывать головную боль, остается открытым, однако гомологичность анатомических образований, обеспечивающих краниальный ноцицептивный трафик, у человека и животных указывает на возможность инициировать у последних своего рода мигренеподобные патофизиологические изменения. Для этого в эксперименте используют различные экзогенные триггеры активации ТВС [18], такие как:

— электрическая стимуляция тройничного ганглия или мозговых оболочек, что позволяет орто- и антидромно активировать первичные афференты в обход механизмов сигнальной трансдукции;

— химическое раздражение мозговых оболочек с использованием провоспалительных и алгогенных субстанций (например, смеси гистамина, серотонина, брадикинина и простагландина Е₂ или капсаицина), что приводит к развитию асептического менинговаскулита и дуральной вазодиляции, а также к активации ноцицепторов;

— механическое или термическое раздражение мозговых оболочек, что позволяет возбуждать популяции механо- и термочувствительных тройничных афферентов;

— химическая стимуляция обонятельных рецепторов ароматическими веществами, которые при вдыхании могут спровоцировать мигренозную атаку у человека;

— системное введение алгогенных субстанций (это доноры монооксида азота, CGRP, PACAP, цилостазол), способных при аналогичном способе назначения вызывать приступ мигрени у людей.

Интенсивность ноцицептивного трафика в системе тройничного нерва может быть оценена прямым или косвенными методами. К прямому методу относится регистрация спайковой активности или локальных полевых потенциалов (local field potential) тригеминоваскулярных нейронов, а к косвенным — измерение в плазме, ликворе или веществе мозга уровня нейрохимических маркеров нейрональной активации (белка c-Fos, нейропептидов, глутамата и т.д.) и поведенческие тесты [18].

Электрофизиологическая модель тригеминоваскулярной ноцицепции

Электрофизиологический метод представляет собой экстраклеточный мониторинг нейрональной активности у наркотизированного животного в режиме реального времени, при этом оценивается как фоновая частота разрядов, так и ответы нейронов на разномодальную стимуляцию их рецептивных полей. В ЭМТВН в зависимости от места установки регистрирующего микроэлектрода возможно исследовать возбудимость нейронов первого, второго, третьего и четвертого порядков, то есть на протяжении всего тригеминоталамокортикального пути.

Суть методики, как видно из ее названия, заключается в моделировании передачи ноцицептивных сигналов по нейрональному звену ТВС. В качестве триггера активации этой системы в ЭМТВН изначально использовали электрическое раздражение периферических тригеминальных афферентов с помощью стимулирующего электрода, установленного на dura mater в области венозных синусов или видимых артерий, руководствуясь полученными в ходе нейрохирургических операций наблюдениями, что у человека такого рода раздражение вызывает появление унилатеральной мигренеподобной головной боли [11, 19]. Учитывая, что эндогенный источник активации ТВС до сих пор однозначно не определен, важным преимуществом электрической стимуляции является и то, что она, как было сказано выше, приводит к непосредственному, то есть в обход сигнальной трансдукции, возбуждению нервного волокна, что имитирует активацию ТВС любым периферическим эндогенным триггером.

Впервые регистрацию ответа тригеминоваскулярных нейронов ТЦК на дуральное электрическое раздражение осуществили в эксперименте на кошках две независимые исследовательские группы в 1986 г. [20, 21]. Впоследствии, по мере накопления знаний о различных молекулах и процессах, играющих роль в патогенезе мигрени, для активации ТВС стали применяться и другие стимулы. Так, было показано, что аппликация смеси провоспалительных субстанций (брадикинина, серотонина, гистамина и простагландина Е₂) на dura mater приводит не только к увеличению активности тригеминоваскулярных нейронов второго порядка, но и к повышению их возбудимости в ответ на внешние интра- и экстракраниальные стимулы разной модальности и расширению кожных рецептивных полей, причем размер и повышенная чувствительность последних сохранялись и после дуральной аппликации лидокаина [22], указывая на развитие центральной сенситизации [17]. Известно, что некоторые из компонентов данной смеси (гистамин, простагландин Е₂) способны вызывать приступ головной боли у людей [23], тогда как клиническим проявлением гиперчувствительности тригеминоваскулярных нейронов к механической стимуляции считается аллодиния — боль вследствие воздействия раздражителей, которые в нормальных условиях ее не вызывают. Таким образом, можно сделать вывод о наличии четких корреляций между нейрофизиологическими изменениями, происходящими в эксперименте с использованием ЭМТВН, и клиническими проявлениями мигрени.

Важной характеристикой модели является ее высокая информативность. Например, латентность нейронального ответа на электрический стимул используют для расчета скорости проведения возбуждаемого нервного волокна, по которой можно судить о его типе. Менингеальная сенсорная иннервация представлена в основном проводниками Аδ-типа (2—30 м/с) и С-типа (<2 м/с), осуществляющими передачу ноцицептивной чувствительности. При этом С-волокна, как правило, реагируют на более интенсивные стимулы, что делает возможным целенаправленно отбирать нейроны, получающие сигналы с периферии по афферентам определенного типа, регулируя параметры электрического тока. Исследуя реакцию нейронов на раздражение рецептивных полей, их классифицируют на низкопороговые механочувствительные (отвечают только на безвредные стимулы), специфические ноцицептивные (отвечают только на болевое раздражение) и нейроны широкого динамического диапазона (реагируют на оба вида воздействия). Все это позволяет подробно исследовать особенности действия фармакологических агентов на различные нейрональные субпопуляции. Кроме того, преимуществом ЭМТВН является возможность определения места действия исследуемой фармакологической субстанции. Например, сравнив эффекты препарата при его системном введении и локальной аппликации на dura mater или при микроионофорезе в тройничные и таламические сенсорные ядра, можно дифференцировать периферические и центральные пре- и постсинаптические механизмы модуляции нейрональной активности [15, 16, 24, 25].

К недостаткам ЭМТВН относится то, что она требует значительной подготовки и опыта экспериментатора, тщательного контроля жизненно важных функций животного в процессе эксперимента, а также дорогостоящего оборудования. Ввиду своей сложности, ЭМТВН не обладает высокой пропускной способностью и имеет низкий коэффициент полезного действия. Инвазивность методики и необходимость использования полноценного анестезиологического пособия, включая миорелаксанты, — факторы, которые необходимо учитывать, так как они могут влиять на фармакодинамику изучаемого препарата. Наконец, ЭМТВН не позволяет исследовать хроническое действие фармакологических субстанций на нейрональную активность.

Несмотря на имеющиеся ограничения, четкое соответствие ЭМТВН теоретическому представлению о нейробиологических процессах, характерных для мигрени, а также ее высокая информативность помогли проанализировать эффекты широкого спектра фармакологических агентов. В дальнейших разделах представлен мировой опыт использования ЭМТВН, а также некоторые результаты собственных исследований за последние 5 лет.

Мировой опыт

Чувствительность ЭМТВН продемонстрировали исследования с использованием препаратов, эффективных при лечении мигрени. Перечень таких препаратов или их клинически апробированных, но не получивших регистрацию предшественников, которые были протестированы при системном введении на наивных, т.е. без предварительной сенситизации, тригеминоваскулярных нейронах ТЦК в контролируемых исследованиях с использованием ЭМТВН, представлен в таблице. Примечательно, что, несмотря на различную химическую структуру и принадлежность к разным фармакологическим классам, все лекарственные средства так или иначе подавляют тригеминоваскулярный ноцицептивный трафик, что указывает на высокий потенциал модели в обнаружении антимигренозных свойств у препаратов с принципиально новым механизмом действия. Также стоит отметить, что фармакологические агенты, показавшие себя неэффективными в лечении мигрени, оказались неспособны влиять на активность нейронов ТЦК в ЭМТВН. Среди таких субстанций можно отметить антагонисты нейрокинина 1 [26], а также кислород, который успешно применяется при кластерной головной боли, но не при мигрени [27]. Два лекарственных препарата из класса антиконвульсантов — леветирацетам и ламотриджин, эффективность которых в лечении мигрени остается неубедительной [28, 29], тоже не влияли на возбудимость клеток ТЦК [30, 31]. Таким образом, можно сделать вывод о высокой чувствительности (т.е. о низкой вероятности получения ложноотрицательного результата) и специфичности (т.е. о низкой вероятности ложноположительного результата) ЭМТВН, что указывает на высокую степень ее предиктивной валидности.

Действие эффективных при лечении мигрени препаратов на активность нейронов тригеминоцервикального комплекса в условиях электрофизиологической модели тригеминоваскулярной ноцицепции

Фармакологический класс	Препарат	Фоновая активность	Ответ на раздражение^а dura mater	Ответ на раздражение^б экстракраниальных тканей	Ссылка
Средства для купирования приступа:
Агонисты рецепторов 5-НТ₁_B_/1_D (триптаны)	Суматриптан	=	↓	НД	[56]
	Наратриптан	НД	↓	НД	[35, 36, 37]
	Наратриптан	↓^в	↓	НД	[34, 38]
	Золмитриптан	НД	↓	НД	[57]
	Ризатриптан	НД	↓	НД	[58]
	Алнидитан^{г, д}	НД	↓	НД	[36]
Нестероидные противовоспалительные средства	Ацетилсалициловая кислота	↓	↓	НД	[25]
	Напроксен	НД	↓	НД	[59]
	Индометацин	НД	↓	НД	[59]
Наркотические анальгетики	Морфин	НД	↓	НД	[33]
Антиэметики	Метоклопрамид^е	↓	↓	НД	[55]
Блокаторы рецепторов CGRP	Ольцегепант^д	↓	↓	НД	[15]
Агонисты рецепторов 5-НТ₁_F (дитаны)	LY344864^д	НД	↓	НД	[36]
Профилактические средства:
Бета-блокаторы	Пропранолол	↓	=	=	[30]
Бета-блокаторы	Пропранолол	=	↓	НД	[31]
Блокаторы кальциевых каналов	Флунаризин	↓^в	↓^в	↓ (п^в/нп^в)	[30]
Антиконвульсанты	Топирамат	=	↓^ж	НД	[24]
	Вальпроевая кислота	↓^в	↓	↓ (п/нп^в)	[30]
	Вальпроевая кислота	↓^в	↓^в	НД	[32]
Антидепрессанты	Амитриптилин	↓	↓	↓ (п^в /нп^в)	[30]
Моноклональные антитела к CGRP	Фреманезумаб	↓^{з, и}	↓^з	=	[44]

Примечание. Жирным шрифтом выделены препараты, зарегистрированные в России для лечения мигрени на май 2021 г.; п/нп — повреждающее/неповреждающее воздействие; НД — нет данных, ↓ — ингибирование указанного вида нейрональной активности; = — отсутствие значимых изменений.

^аИспользовались электрический, механический или термический стимулы; ^биспользовался механический стимул; ^вэффект наблюдался только в больших из всех исследованных доз; ^готнесен к группе триптанов ввиду его высокой аффинности к 5-HT₁_B_/1_D-рецепторам [60]; ^дпрепарат не получил одобрения регуляторов для клинического применения; ^ев России рекомендован только в качестве антиэметика в составе комбинированной терапии мигрени или для лечения мигренозного статуса [4]; ^жэффект наблюдался только для нейронов, получавших дуральные входы по волокнам Аδ-типа; ^зэффект наблюдался только для высокопороговых (ноцицептивно-специфических) нейронов; ^иэффект наблюдался только у крыс-самцов.

Не менее важным для успешного использования модели является ее надежность, то есть возможность воспроизведения полученных данных. ЭМТВН используют в лабораториях разных стран [15, 27, 32, 33], хотя оцениваемые показатели иногда отличаются. Как видно из таблицы, подавляющее действие наратриптана [34—38] и вальпроевой кислоты [30, 32] на нейрональную активность было воспроизведено несколькими исследовательскими группами. Нельзя не отметить, что пропранолол показал различные эффекты, причем в пределах одной лаборатории: в дозе 3 мг/кг препарат значимо подавлял ответ нейронов ТЦК на дуральную стимуляцию [31], а в дозах 1 и 5 мг/кг влиял только на фоновую активность [30] (см. таблицу). Тем не менее в обеих работах пропранолол так или иначе тормозил тригеминоваскулярную ноцицептивную трансмиссию.

Единственным известным нам примером расхождений, полученных на ЭМТВН данных, являются итоги исследования блокаторов каналов TRPV1: при системном введении двух препаратов этого класса (SB-705498 и A-993610) были получены различные эффекты. SB-705498 не влиял на фоновую активность нейронов ТЦК, но существенно подавлял их ответы, вызванные раздражением мозговых оболочек или экстракраниальных рецептивных полей. Кроме того, SB-705498 был способен не только снижать проявления центральной сенситизации, но и предотвращать ее развитие [39]. В то же время A-993610 вообще не влиял на нейрональную активность [40]. Расхождение между этими работами, вероятно, обусловлено видовыми различиями экспрессии каналов TRPV1, так как одна из них выполнена на кошках, а другая — на крысах. Но стоит также отметить, что оба исследования не лишены недостатков (например, нет четкого описания дизайна экспериментов и неясно количество экспериментальных единиц в группах), что ставит под сомнение качество обеих работ. В целом можно говорить о достаточной надежности ЭМТВН, а ингибирующее влияние фармакологических субстанций на активность тригеминоваскулярных нейронов второго порядка можно рассматривать в качестве предиктора их антимигренозной активности [18].

В качестве примера успешной прямой трансляции данных, полученных с использованием ЭМТВН, можно привести результаты изучения веществ класса дитанов — селективных агонистов 5-HT₁_F-рецепторов. В эксперименте представитель данного класса LY344864 значимо снижал ответ нейронов ТЦК на дуральную электрическую стимуляцию [36] (см. таблицу). Позитивные результаты доклинической оценки дитанов послужили веским основанием для проведения их клинической апробации, которая также оказалась успешной. В октябре 2019 г. ласмидитан получил одобрение FDA (Food and Drug Administration — Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США) в качестве средства купирования мигренозной атаки, а несколько позже был опубликован метаанализ трех качественных клинических исследований, подтверждающих его эффективность при лечении мигрени у взрослых [41].

Среди исследований в области фармакотерапии мигрени нельзя не отметить разработку новых специфических противомигренозных лекарственных средств, направленных на ингибирование CGRP-сигналинга. К ним относятся две группы препаратов: 1) так называемые гепанты — низкомолекулярные соединения, блокирующие рецепторы CGRP; 2) моноклональные антитела к CGRP или его рецептору.

Один из первых селективных блокаторов рецепторов CGRP, ольцегепант, был опробован в ЭМТВН на кошках в 2004 г. [16]. В эксперименте внутривенное введение данного вещества приводило к прямому дозозависимому подавлению нейрональной активности, вызванной электростимуляцией dura mater, тогда как в клиническом исследовании II фазы, выполненном 4 годами ранее, ольцегепант эффективно купировал приступ мигрени в течение 2 ч после инъекции у 60% пациентов [42]. Группа немецких ученых во главе с K. Messlinger продолжила экспериментальное изучение ольцегепанта и в 2005 г. опубликовала результаты исследования с использованием ЭМТВН на крысах, в котором сообщалось о достоверном снижении фоновой активности нейронов ТЦК до 50% от исходной [15] (см. таблицу). Кроме того, авторам удалось воспроизвести ингибирующий эффект ольцегепанта на нейрональную активность, вызванную раздражением мозговых оболочек, используя стимул другой модальности (термическое воздействие). Эти работы являются наглядным примером обратной трансляции данных из клинической практики в эксперимент, поскольку продемонстрировали нейрофизиологический механизм, лежащий в основе терапевтической эффективности блокаторов рецепторов CGRP, и способствовали дальнейшему изучению этого класса фармакологических агентов.

Несмотря на то что клинические испытания ольцегепанта прекратились по причине отсутствия пероральной лекарственной формы, уброгепант и римегепант — представители второго поколения гепантов — успешно прошли исследования III фазы и были одобрены FDA как средства купирования приступа мигрени у взрослых в декабре 2019 г. и феврале 2020 г. соответственно. В России на настоящий момент ни один из гепантов не зарегистрирован, однако в феврале 2020 г. одобрение отечественных регуляторов получили представители второй группы анти-CGRP препаратов — моноклональные антитела к самому пептиду (фреманезумаб) и его рецептору (эренумаб). Согласно недавнему метаанализу 11 рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследований, указанные лекарственные средства показали хорошие результаты в профилактике мигрени [43]. Любопытно, что в ЭМТВН фреманезумаб снижал возбудимость только определенной подгруппы нейронов ТЦК — специфических ноцицептивных [44] (см. таблицу). Авторы предполагают, что эта особенность может объяснять неэффективность фреманезумаба у некоторых пациентов.

Результаты собственных исследований

Помимо анализа эффектов экспериментальных фармакологических интервенций наша лаборатория занимается исследованием возможности репозиционирования препаратов, используемых в медицинской практике по не связанным с головной болью показаниям, для лечения мигрени. Такой подход является более доступным, простым и быстрым, чем разработка принципиально новых фармакологических агентов, однако требует четкого понимания механизмов действия препарата-кандидата и патогенеза исследуемого заболевания.

Так, было проведено доклиническое изучение фиксированной комбинации декстрометорфана и хинидина в качестве потенциального антицефалгического средства [45]. Декстрометорфан является противокашлевым препаратом центрального действия, обладающим свойствами неконкурентного антагониста ионотропных глутаматных рецепторов NMDA-подтипа, тогда как хинидин улучшает системную биодоступность декстрометорфана, препятствуя его метаболизму в печени. Указанная комбинация одобрена в США для лечения псевдобульбарного аффекта — состояния неконтролируемой эмоциональной лабильности, которое может возникать у лиц с нейродегенеративными заболеваниями, в частности, с рассеянным склерозом. NMDA-рецептор представляется перспективной мишенью для новых антицефалгических агентов, так как участвует в передаче ноцицептивной информации в ТВС, а также играет значимую роль в развитии периферической и центральной сенситизации [12, 46]. Повышенный интерес к NMDA-блокаторам в качестве возможных препаратов превентивного ряда подкрепляют и результаты двух рандомизированных плацебо-контролируемых исследований, в которых NMDA-антагонист мемантин продемонстрировал эффективность в профилактике мигрени у взрослых [47, 48]. В ЭМТВН комбинация декстрометорфан + хинидин оказала мощный подавляющий эффект как на фоновую, так и на вызванную дуральной электростимуляцией активность нейронов ТЦК, который сохранялся на протяжении всего полуторачасового периода регистрации [45]. Следующим логическим шагом было изучение антимигренозных свойств этой комбинации у профильных пациентов. В открытом неконтролируемом исследовании было показано, что ее назначение лицам, страдающим мигренью на фоне осложненного псевдобульбарным аффектом рассеянного склероза, сопровождается существенным уменьшением частоты и интенсивности приступов головной боли [49]. Несмотря на очевидные ограничения этого пилотного проекта, полученный результат является успешным примером прямой трансляции экспериментальных данных в клиническую практику и веским основанием для продолжения изучения антицефалгических свойств данной комбинации у различных категорий пациентов, в том числе у лиц с мигренью без сопутствующих заболеваний.

Другими потенциальными кандидатами на роль антимигренозных средств могут рассматриваться селективные антагонисты 5-НТ₃-рецепторов — так называемые сетроны, использующиеся в качестве антиэметиков. Многочисленные данные указывают на наличие у 5-НТ₃-блокаторов анальгетических свойств, в том числе в отношении тройничной ноцицепции, хотя описаны и противоположные эффекты [50]. По результатам рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследований ни один из препаратов данного класса не показал однозначной эффективности ни при абортивном, ни при профилактическом лечении мигрени, однако это может быть связано со сложностью подбора дозы [51]. Таким образом, анализ эффектов блокады 5-HT₃-рецепторов на тригеминоваскулярную ноцицепцию в надежной модели мигрени с высокой предиктивной валидностью представлялся необходимым для решения вопроса о продолжении изучения их потенциала в лечении этой цефалгии. В ЭМТВН инфузия эталонного 5-НТ₃-антагониста гранисетрона во всех исследованных дозах не оказывала существенного влияния ни на частоту фоновых разрядов клеток ТЦК, ни на их ответы на электростимуляцию dura mater [52]. Эти результаты не поддерживают идею использования 5-НТ₃-антагонистов в качестве препаратов для лечения мигрени и указывают на несущественное значение 5-НТ₃-рецепторов в серотонинергическом модулировании ноцицептивной трансмиссии в ТВС.

Следующим лекарственным средством, исследованным на ЭМТВН в нашей лаборатории, был метоклопрамид. Клинические данные, накопленные с 80-х годов прошлого века, свидетельствуют об эффективности внутривенного введения метоклопрамида для купирования приступа мигрени [53]. Более того, сообщалось, что анальгетический эффект метоклопрамида сравним с таковым средств первой линии терапии, включая триптаны и нестероидные противовоспалительные средства [54]. Несмотря на убедительные результаты клинических исследований, этот препарат был официально рекомендован в качестве абортивного антимигренозного средства лишь в 2015 г., и пока только в США и Канаде, тогда как в других странах метоклопрамид продолжает использоваться для купирования этой цефалгии off-label. Для расширения показаний к применению фармакологического агента крайне желательно наличие не только надежной доказательной базы, но и понимания фундаментальных механизмов, лежащих в основе реализации его эффектов на организм. Что касается метоклопрамида, биологическая основа его антицефалгического действия долгое время оставалась неизвестной. В 2019 г. в нашей лаборатории была проведена серия опытов, направленных на анализ действия этого препарата в условиях ЭМТВН [55]. Согласно полученным результатам, внутривенное введение метоклопрамида приводит к значительному и дозозависимому подавлению как фоновой, так и вызванной активности нейронов ТЦК (см. таблицу). Данный эффект был выраженным и устойчивым: на момент окончания регистрации (на 90-й минуте эксперимента) фоновая активность снизилась приблизительно на 70% от исходной, тогда как ответ нейронов на дуральное электрическое раздражение практически исчез. Таким образом, на ЭМТВН нами было впервые установлено, что метоклопрамид, как и другие антимигренозные средства, способен подавлять тригеминоваскулярную трансмиссию на уровне ТЦК, что, вероятно, лежит в основе его терапевтической эффективности при мигрени.

Заключение

Представленный обзор позволяет заключить, что ЭМТВН является надежным инструментом экспериментального изучения лекарственной терапии мигрени. Прикладным аспектом фармакологического скрининга на этой модели является выявление вероятной антицефалгической активности изучаемых субстанций. При этом высокая предсказательная точность и надежность модели позволяют ожидать успешной трансляции полученных результатов в клиническую практику. Фундаментальным аспектом ЭМТВН являются имитация и изучение нейробиологических процессов, характерных для мигрени, а также высокоинформативный анализ нейрональных механизмов действия препаратов, эффективных для ее лечения.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.

Литература / References:

Headache Classification Committee of the International Headache Society I. The International Classification of Headache Disorders, 3rd edition. Cephalalgia. 2018;38(1):1-211. https://doi.org/10.1177/0333102417738202
Woldeamanuel YW, Cowan RP. Migraine affects 1 in 10 people worldwide featuring recent rise: A systematic review and meta-analysis of community-based studies involving 6 million participants. J Neurol Sci. 2017;372:307-315. https://doi.org/10.1016/j.jns.2016.11.071
Колбин А.С., Наприенко М.В., Артеменко А.Р. Вилюм И.А., Латышева Н.В., Проскурин М.А., Балыкина Ю.Е. Социально-экономическое бремя хронической мигрени в России. Качественная клиническая практика. 2018;3:26-44. https://doi.org/10.24411/2588-0519-2018-10049
Филатова Е.Г., Осипова В.В., Табеева Г.Р. Парфенов В.А., Екушева Е.В., Азимова Ю.Э., Латышева Н.В., Наприенко М.В., Скоробогатых К.В., Сергеев А.В., Головачева В.А., Лебедева Е.Р., Артеменко А.Р., Курушина О.В., Корешкина М.И., Амелин А.В., Ахмадеева Л.Р., Рачин А.П., Исагулян Э.Д., Данилов Ал.Б., Гехт А.Б. Диагностика и лечение мигрени: рекомендации российских экспертов. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2020;12(4):4-14. https://doi.org/10.14412/2074-2711-2020-4-4-14
Becker WJ. Acute Migraine Treatment in Adults. Headache. 2015;55(6):778-793. https://doi.org/10.1111/head.12550
Ramsey RR, Ryan JL, Hershey AD, Powers SW, Aylward BS, Hommel KA. Treatment adherence in patients with headache: a systematic review. Headache. 2014;54(5):795-816. https://doi.org/10.1111/head.12353
Wakerley BR. Medication-overuse headache. Pract Neurol. 2019;19(5):399-403. https://doi.org/10.1136/practneurol-2018-002048
Соколов А.Ю., Игнатов Ю.Д. Сегментарные анатомические структуры ствола мозга, участвующие в механизмах формирования головной боли. Медицинский академический журнал. 2010;10(2):17-31.
Burstein R, Noseda R, Borsook D. Migraine: multiple processes, complex pathophysiology. J Neurosci. 2015;35(17):6619-6629. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.0373-15.2015
Fontaine D, Almairac F, Santucci S, et al. Dural and pial pain-sensitive structures in humans: new inputs from awake craniotomies. Brain. 2018;141(4):1040-1048. https://doi.org/10.1093/brain/awy005
Penfield W, Mcnaughton F. Dural headache and innervation of the dura mater. Arch Neurol Psychiatry. 1940;44(1):43-75. https://doi.org/10.1001/archneurpsyc.1940.02280070051003
Dodick DW. A Phase-by-Phase Review of Migraine Pathophysiology. Headache. 2018;58(suppl 1):4-16. https://doi.org/10.1111/head.13300
Moskowitz M, Romero J, Reinhard J, Melamed E, Pettibone D. Neurotransmitters and the fifth cranial nerve: is there a relation to the headache phase of migraine? Lancet. 1979;314(8148):883-885. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(79)92692-8
Ashina M, Hansen JM, Do TP, Melo-Carrillo A, Burstein R, Moskowitz MA. Migraine and the trigeminovascular system — 40 years and counting. Lancet Neurol. 2019;18(8):795-804. https://doi.org/10.1016/S1474-4422(19)30185-1
Fischer MJM, Koulchitsky S, Messlinger K. The nonpeptide calcitonin gene-related peptide receptor antagonist BIBN4096BS lowers the activity of neurons with meningeal input in the rat spinal trigeminal nucleus. J Neurosci. 2005;25(25):5877-5883. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.0869-05.2005
Storer RJ, Akerman S, Goadsby PJ. Calcitonin gene-related peptide (CGRP) modulates nociceptive trigeminovascular transmission in the cat. Br J Pharmacol. 2004;142(7):1171-1181. https://doi.org/10.1038/sj.bjp.0705807
Соколов А.Ю., Любашина О.А., Игнатов Ю.Д., Амелин А.В., Пантелеев С.С. Роль сенситизации в механизмах формирования мигрени. Медицинский академический журнал. 2011;11(2):3-14.
Harriott AM, Strother LC, Vila-Pueyo M, Holland PR. Animal models of migraine and experimental techniques used to examine trigeminal sensory processing. J Headache Pain. 2019;20(1):91. https://doi.org/10.1186/s10194-019-1043-7
Wirth FPJ, Van Buren JM. Referral of pain from dural stimulation in man. J Neurosurg. 1971;34(5):630-642. https://doi.org/10.3171/jns.1971.34.5.0630
Davis KD, Dostrovsky JO. Activation of trigeminal brain-stem nociceptive neurons by dural artery stimulation. Pain. 1986;25(3):395-401. https://doi.org/10.1016/0304-3959(86)90244-7
Strassman A, Mason P, Moskowitz M, Maciewicz R. Response of brainstem trigeminal neurons to electrical stimulation of the dura. Brain Res. 1986;379(2):242-250. https://doi.org/10.1016/0006-8993(86)90777-8
Burstein R, Yamamura H, Malick A, Strassman AM. Chemical stimulation of the intracranial dura induces enhanced responses to facial stimulation in brain stem trigeminal neurons. J Neurophysiol. 1998;79(2):964-982. https://doi.org/10.1152/jn.1998.79.2.964
Ashina M, Hansen JM, á Dunga BO, Olesen J. Human models of migraine — short-term pain for long-term gain. Nat Rev Neurol. 2017;13(12):713-724. https://doi.org/10.1038/nrneurol.2017.137
Andreou AP, Goadsby PJ. Topiramate in the treatment of migraine: a kainate (glutamate) receptor antagonist within the trigeminothalamic pathway. Cephalalgia. 2011;31(13):1343-1358. https://doi.org/10.1177/0333102411418259
Ellrich J, Schepelmann K, Pawlak M, Messlinger K. Acetylsalicylic acid inhibits meningeal nociception in rat. Pain. 1999;81(1-2):7-14.
Goadsby PJ, Hoskin KL, Knight YE. Substance P blockade with the potent and centrally acting antagonist GR205171 does not effect central trigeminal activity with superior sagittal sinus stimulation. Neuroscience. 1998;86(1):337-343.
Akerman S, Holland PR, Lasalandra MP, Goadsby PJ. Oxygen Inhibits Neuronal Activation in the Trigeminocervical Complex After Stimulation of Trigeminal Autonomic Reflex, But Not During Direct Dural Activation of Trigeminal Afferents. Headache J Head Face Pain. 2009;49(8):1131-1143. https://doi.org/10.1111/j.1526-4610.2009.01501.x
Jackson JL, Cogbill E, Santana-Davila R, et al. A Comparative Effectiveness Meta-Analysis of Drugs for the Prophylaxis of Migraine Headache. PLoS One. 2015;10(7):e0130733. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0130733
Linde M, Mulleners WM, Chronicle EP, McCrory DC. Antiepileptics other than gabapentin, pregabalin, topiramate, and valproate for the prophylaxis of episodic migraine in adults. Cochrane Database Syst Rev. 2013;(6):CD010608. https://doi.org/10.1002/14651858.CD010608
Akerman S, Romero-Reyes M. Targeting the central projection of the dural trigeminovascular system for migraine prophylaxis. J Cereb Blood Flow Metab. 2019;39(4):704-717. https://doi.org/10.1177/0271678X17729280
Zhao Y, Martins-Oliveira M, Akerman S, Goadsby PJ. Comparative effects of traditional Chinese and Western migraine medicines in an animal model of nociceptive trigeminovascular activation. Cephalalgia. 2018;38(7):1215-1224. https://doi.org/10.1177/0333102417728245
Соколов А.Ю., Амелин А.В., Игнатов Ю.Д., Пантелеев С.С. Влияние ГАМК-позитивных препаратов на фоновую и вызванную электрическим раздражением верхнего сагиттального синуса активность нейронов каудального ядра тройничного нерва крысы. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2008;71(5):353-354.
Williamson DJ, Shepheard SL, Cook DA, Hargreaves RJ, Hill RG, Cumberbatch MJ. Role of opioid receptors in neurogenic dural vasodilation and sensitization of trigeminal neurones in anaesthetized rats. Br J Pharmacol. 2001;133(6):807-814. https://doi.org/10.1038/sj.bjp.0704136
Bergerot A, Storer RJ, Goadsby PJ. Dopamine inhibits trigeminovascular transmission in the rat. Ann Neurol. 2007;61(3):251-262. https://doi.org/10.1002/ana.21077
Goadsby PJ, Knight Y. Inhibition of trigeminal neurones after intravenous administration of naratriptan through an action at 5-hydroxy-tryptamine (5-HT1B/1D) receptors. Br J Pharmacol. 1997;122(5):918-922. https://doi.org/10.1038/sj.bjp.0701456
Goadsby PJ, Classey JD. Evidence for serotonin 5-HT1B, 5-HT1D and 5-HT1F receptor inhibitory effects on trigeminal neurons with craniovascular input. Neuroscience. 2003;122(2):491-498.
Hoffmann J, Storer RJ, Park J-W, Goadsby PJ. N-Methyl-d-aspartate receptor open-channel blockers memantine and magnesium modulate nociceptive trigeminovascular neurotransmission in rats. Eur J Neurosci. 2019;50(5):2847-2859. https://doi.org/10.1111/ejn.14423
Martins-Oliveira M, Akerman S, Tavares I, Goadsby PJ. Neuropeptide Y inhibits the trigeminovascular pathway through NPY Y1 receptor: implications for migraine. Pain. 2016;157(8):1666-1673. https://doi.org/10.1097/j.pain.0000000000000571
Lambert GA, Davis JB, Appleby JM, Chizh BA, Hoskin KL, Zagami AS. The effects of the TRPV1 receptor antagonist SB-705498 on trigeminovascular sensitisation and neurotransmission. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 2009;380(4):311-325. https://doi.org/10.1007/s00210-009-0437-5
Summ O, Holland PR, Akerman S, Goadsby PJ. TRPV1 receptor blockade is ineffective in different in vivo models of migraine. Cephalalgia. 2011;31(2):172-180. https://doi.org/10.1177/0333102410375626
Yang Y, Sun Y, Gao B, Wang Z, Chen Z, Wang Z. Lasmiditan for Acute Treatment of Migraine in Adults: A Systematic Review and Meta-analysis of Randomized Controlled Trials. CNS Drugs. 2020;34(10):1015-1024. https://doi.org/10.1007/s40263-020-00753-1
Olesen J, Diener H-C, Husstedt IW, et al. Calcitonin gene-related peptide receptor antagonist BIBN 4096 BS for the acute treatment of migraine. N Engl J Med. 2004;350(11):1104-1110. https://doi.org/10.1056/NEJMoa030505
Deng H, Li G-G, Nie H, et al. Efficacy and safety of calcitonin-gene-related peptide binding monoclonal antibodies for the preventive treatment of episodic migraine — an updated systematic review and meta-analysis. BMC Neurol. 2020;20(1):57. https://doi.org/10.1186/s12883-020-01633-3
Melo-Carrillo A, Noseda R, Nir R-R, et al. Selective Inhibition of Trigeminovascular Neurons by Fremanezumab: A Humanized Monoclonal Anti-CGRP Antibody. J Neurosci. 2017;37(30):7149-7163. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.0576-17.2017
Sokolov AY, Lyubashina OA, Berkovich RR, Panteleev SS. Intravenous dextromethorphan/quinidine inhibits activity of dura-sensitive spinal trigeminal neurons in rats. Eur J Pain. 2015;19(8):1086-1094. https://doi.org/10.1002/ejp.631
Hoffmann J, Charles A. Glutamate and Its Receptors as Therapeutic Targets for Migraine. Neurother J Am Soc Exp Neurother. 2018;15(2):361-370. https://doi.org/10.1007/s13311-018-0616-5
Noruzzadeh R, Modabbernia A, Aghamollaii V, et al. Memantine for Prophylactic Treatment of Migraine Without Aura: A Randomized Double-Blind Placebo-Controlled Study. Headache. 2016;56(1):95-103. https://doi.org/10.1111/head.12732
Shanmugam S, Karunaikadal K, Varadarajan S, Krishnan M. Memantine Ameliorates Migraine Headache. Ann Indian Acad Neurol. 2019;22(3):286-290. https://doi.org/10.4103/aian.AIAN_294_18
Berkovich RR, Sokolov AY, Togasaki DM, Yakupova AA, Cesar P-H, Sahai-Srivastava S. Dextromethorphan/Quinidine in Migraine Prophylaxis: An Open-label Observational Clinical Study. Clin Neuropharmacol. 2018;41(2):64-69. https://doi.org/10.1097/WNF.0000000000000272
Соколов А.Ю., Любашина О.А., Пантелеев С.С. Роль серотониновых рецепторов в механизмах формирования мигрени. Нейрохимия. 2011;28(2):104-112.
Ferrari MD. 5-HT3 receptor antagonists and migraine therapy. J Neurol. 1991;238(suppl 1):53-56. https://doi.org/10.1007/BF01642907
Sokolov AY, Sivachenko IB, Panteleev SS, Lyubashina OA. Blockade of 5-HT3 receptors with granisetron does not affect trigeminothalamic nociceptive transmission in rats: Implication for migraine. Clin Exp Pharmacol Physiol. 2018;45(1):34-41. https://doi.org/10.1111/1440-1681.12849
Colman I, Brown MD, Innes GD, Grafstein E, Roberts TE, Rowe BH. Parenteral metoclopramide for acute migraine: meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ. 2004;329(7479):1369-1373. https://doi.org/10.1136/bmj.38281.595718.7C
Eken C. Critical reappraisal of intravenous metoclopramide in migraine attack: a systematic review and meta-analysis. Am J Emerg Med. 2015;33(3):331-337. https://doi.org/10.1016/j.ajem.2014.11.013
Dolgorukova A, Osipchuk A V., Murzina AA, Sokolov AY. The Influence of Metoclopramide on Trigeminovascular Nociception: Possible Anti-migraine Mechanism of Action. Neuroscience. 2020;425:123-133. https://doi.org/10.1016/J.NEUROSCIENCE.2019.11.026
Hoffmann J, Miller S, Martins-Oliveira M, et al. PAC1 receptor blockade reduces central nociceptive activity: new approach for primary headache? Pain. 2020;161(7):1670-1681. https://doi.org/10.1097/j.pain.0000000000001858
Goadsby PJ, Hoskin KL. Inhibition of trigeminal neurons by intravenous administration of the serotonin (5HT)1B/D receptor agonist zolmitriptan (311C90): are brain stem sites therapeutic target in migraine? Pain. 1996;67(2-3):355-359. https://doi.org/10.1016/0304-3959(96)03118-1
Cumberbatch MJ, Hill RG, Hargreaves RJ. Rizatriptan has central antinociceptive effects against durally evoked responses. Eur J Pharmacol. 1997;328(1):37-40. https://doi.org/10.1016/s0014-2999(97)83024-5
Akerman S, Holland PR, Summ O, Lasalandra MP, Goadsby PJ. A translational in vivo model of trigeminal autonomic cephalalgias: therapeutic characterization. Brain. 2012;135(Pt 12):3664-3675. https://doi.org/10.1093/brain/aws249
Rubio-Beltrán E, Labastida-Ramírez A, Villalón CM, MaassenVanDenBrink A. Is selective 5-HT1F receptor agonism an entity apart from that of the triptans in antimigraine therapy? Pharmacol Ther. 2018;186:88-97. https://doi.org/10.1016/j.pharmthera.2018.01.005