Введение

Саркома Юинга является второй по распространенности злокачественной опухолью костей у детей, которая первично поражает длинные трубчатые кости нижних конечностей (33%), таз (24%), ребра (18%), реже — кости черепа (менее 5%). Средний возраст на момент постановки диагноза обычно составляет 11 лет [1, 2].

Выявление перестройки при молекулярно-генетическом анализе гена EWSR1 или FUS (чаще EWSR1::FLI1) подтверждает диагноз [3]. Экспрессия генов, вовлеченных в процесс восстановления комплементарных пар нуклеотидов ДНК (mismatch DNA repair pathway, MSH2, MSH6) и репликации ДНК (RFC2 и RPA2) коррелируют с плохим прогнозом [4]. По данным литературы, 5-летняя общая выживаемость при локализованных формах заболевания составляет 85%, при метастатических формах — до 27% [1].

Метастатические рецидивы наиболее часто локализуются в легких (49%) и костях (37,5%) [5]. Частота метастазирования в головной мозг при саркоме Юинга у детей составляет 2,7—3,3% [1, 5—7]. Прогноз при рецидивах в виде метастазирования крайне неблагоприятен, 5-летняя бессобытийная выживаемость у пациентов с метастазами в легкие составляет 11,5%, а у пациентов с метастазами в кости — 1,5% [5].

В литературе за последние 10 лет опубликованы две статьи с описанием клинических случаев внутримозговых метастазов при рецидиве саркомы Юинга мягких тканей и костей. В первой статье приводится описание случая солитарного супратенториального внутримозгового метастаза у пациента 21 года, отдаленный исход неизвестен [2]. Во второй публикации приводится описание двух клинических случаев у детей: один с тремя внутримозговыми очагами, выживаемость составила 10 мес, второй — с единичным внутримозговым метастазом, выживаемость составила 28 мес от момента выявления метастаза [8].

В настоящей статье приводится описание клинического случая пациента с первично-метастатической формой саркомы Юинга, в котором рецидив заболевания представлен двумя внутримозговыми метастазами супра- и инфратенториальной локализации. После тотальной нейрохирургической резекции очагов с последующей лучевой и химиотерапией у пациента сохраняется ремиссия длительностью 23 месяца на момент написания статьи.

Клинический случай

Девочка, 9 лет. Из анамнеза известно, что у ребенка в возрасте 8 лет возникли жалобы на боли в области дистальных отделов бедренных костей. При комплексном обследовании выявлено объемное образование правой бедренной кости с метастатическим поражением левой бедренной, правой плечевой костей, тела S_I позвонка, костей таза, а также метастатическое поражение легких. С целью верификации диагноза выполнена открытая биопсия образования правой бедренной кости. По результатам патологоанатомического исследования у ребенка верифицирована саркома Юинга.

На основании проведенного обследования стадия заболевания расценена как T2N0M1b, IVB по классификации AJCC (American Joint Committee on Cancer). Ребенку начата специфическая терапия в соответствии с протоколом EWING-2008, включающая 6 курсов по схеме VIDE (винкристин, ифосфамид, доксорубицин, этопозид), а также 8 курсов по схеме VAI (винкристин, актиномицин-Д, ифосфамид). Учитывая распространенность опухолевого процесса, методом локального контроля являлось проведение локальной лучевой терапии на область первичного очага в дозе 54 Гр, а также на область метастатических очагов в правой плечевой кости, теле S_I позвонка. Ввиду первично-метастатического поражения легких произведено тотальное облучение легких в дозе 15 Гр.

Через 4 нед после окончания лучевой терапии у ребенка появились жалобы на головные боли, тошноту, многократную рвоту и нарастающую шаткость при ходьбе. По результатам МРТ головы и позвоночника у ребенка выявлено два метастатических очага — в области червя и правой гемисферы мозжечка и в левой теменной доле (рис. 1 а, б).

Рис. 1. МРТ головного мозга до и после операции.

а, б — аксиальные T1 с контрастным усилением до операции; в, г — аксиальные T1 с контрастным усилением после операции.

Операция. В положении лежа на животе через срединный субокципитальный доступ и париетальный транскортикальный доступ в левой теменной области над проекцией очага произведено тотальное удаление двух внутримозговых метастазов (рис. 1 в, г). Послеоперационный период протекал без осложнений, отмечен регресс общемозговой и мозжечковой симптоматики. По результатам гистологического и иммуногистохимического исследования подтверждены метастазы саркомы Юинга в головной мозг (рис. 2 а—г).

Рис. 2. Гистологическое и иммуногистохимическое исследование биопсийного материала.

Окрашивание гематоксилином-эозином, ×200 — клетки опухоли с округлыми и полигональными гиперхромными ядрами и скудной цитоплазмой, характеризуются высокой митотической активностью (а). Иммуногистохимия: тотальная яркая мембранная экспрессия CD99 (б), яркая ядерная экспрессия NKX2.2 (в), гетерогенная экспрессия S100 (г). Не выявлено экспрессии GFAP, Synapto в ткани опухоли.

Молекулярно-генетическое исследование удаленных очагов, выполненное методом полимеразной цепной реакции с обратной транскрипцией, позволило выявить экспрессию химерного гена EWSR1::FLI1 (NM_005243.4 экзон 7:: NM_002017.5 экзон 6), (рис. 3). Таким образом, вторичная природа очагов в головном мозге была подтверждена молекулярно.

Рис. 3. Схема онкопротеина, образующегося в результате экспрессии химерного гена EWSR1::FLI1, выявленного в описываемом случае.

После нейрохирургического этапа лечения ребенку начата специфическая терапия второй линии по схеме VIT (винкристин, иринотекан, темозоламид), с параллельным проведением лучевой терапии в объеме облучения всего головного мозга до 30 Гр (разовая очаговая доза — 2 Гр) с последовательным бустом на ложе двух удаленных метастатических очагов до 50 Гр. Суммарно ребенку проведено 15 курсов полихимиотерапии по схеме VIT, после чего начата поддерживающая терапия мультикиназным ингибитором пазопанибом, которую ребенок получает по настоящее время. По данным контрольного обследования у пациента констатирована ремиссия длительностью 23 мес на момент написания статьи.

Обсуждение

Метастатическое поражение головного мозга при саркоме Юинга костей и мягких тканей у детей встречается редко и характеризуется неблагоприятным прогнозом. В проведенном B.D. Fox и соавт. анализе хирургической серии пациентов — детей подросткового возраста и взрослых с внутримозговыми метастазами различных видов сарком, медиана выживаемости после краниотомии составила 7,5 мес [9]. Исследование C.M. Chan и соавт. показало отсутствие преимущества в выживаемости у пациентов, которым проводилось удаление внутричерепных метастазов [10]. По данным M. Bekiesinska-Figatowska и соавт., из 2 пациентов с саркомой Юинга с метастатическим поражением центральной нервной системы через 3 года был жив 1, а через 5 лет — 0 пациентов [8].

Появление внутримозговых метастазов при саркомах происходит в среднем через 13,3 мес после обнаружения метастазов в легких или костях [10]. В нашем клиническом случае у пациента с первичной метастатической формой саркомы Юинга рецидив заболевания в виде появления двух внутримозговых метастазов супра- и инфратенториальной локализации был диагностирован через 12 мес от постановки диагноза и менее чем через 1 мес после окончания комплексного лечения. На МРТ метастазы были представлены внутримозговыми гомогенно накапливающими контраст очагами с перифокальным отеком. По данным литературы, паренхиматозные формы поражения центральной нервной системы встречается крайне редко и обычно локализуются супратенториально [8, 11].

Стандарт лечения саркомы Юинга, состоящий из полихимиотерапии, хирургического лечения и/или лучевой терапии, существенно не изменился за последнее десятилетие [5, 7, 11, 12]. Использование в терапии ингибиторов иммунных контрольных точек в виде монотерапии пока не оправдало ожидания, ингибиторы протеинкиназ могут давать временную стабилизацию заболевания. На сегодняшний день 5-летняя бессобытийная выживаемость при рецидивах метастатических форм составляет всего 10%. Лечебные алгоритмы для метастатических и рефрактерных форм саркомы Юинга до конца не разработаны [7, 12].

Клинический случай достижения длительной ремиссии после лечения рецидива, представленного двумя внутримозговыми метастазами супра- и инфратенториальной локализации, у ребенка с инициальной метастатической формой саркомы Юинга, описывается в литературе впервые.

Хирургическая резекция с широкими или «чистыми» краями остается в настоящее время рекомендацией локального лечения саркомы Юинга. При нейрохирургических операциях внутримозговые метастазы микроскопически имеют отчетливые границы с мозговой тканью и могут быть тотально удалены, как и в нашем случае. Радикальность удаления оценивалась по данным МРТ исследования с контрастом в течение 48 ч после операции.

Таким образом, у пациентов с метастатической формой саркомы Юинга при наличии внутримозговых метастазов при рецидиве и отсутствии системной прогрессии после тотального нейрохирургического удаления с последующей лучевой и химиотерапией может быть достигнута ремиссия.

Заключение

Представленный клинический случай показывает, что тотальная хирургическая резекция в сочетании с лучевой и химиотерапией при внутримозговых метастазах саркомы Юинга, даже при рецидиве метастатической формы, позволяет достичь длительной ремиссии. Исходы при метастатических и рефрактерных формах саркомы Юинга остаются неблагоприятными, что требует оптимизации методов терапии и проведения рандомизированных многоцентровых исследований.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Санакоева А.В.

Написание текста — Санакоева А.В., Коноплева Е.В., Тараканова А.В., Друй А.Е.

Редактирование — Карачунский А.И., Самарин А.Е., Сидоров И.В.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.