Список сокращений

GBM — глиобластома

REP(Rapid Early Progression) — быстрое раннее прогрессирование между микрохирургическим вмешательством и лучевой терапией

nonREP — отсутствие быстрого раннего прогрессирования

EOR — степень резекции

TMZ — темозоламид

Введение

При глиобластоме (GBM) медиана выживаемости составляет около 15—21 мес, менее 5% пациентов проживают более 5 лет [1].

Первые признаки прогрессирования опухоли могут появиться до начала послеоперационной химиолучевой терапии. Рост опухоли в интервале между операцией и лучевой терапией называется быстрым ранним прогрессированием (REP). Для оценки частоты REP был проведен систематический поиск в базах данных MEDLINE, EMBASE и Кокрановской базе до 21 октября 2021 г. по данным послеоперационных МРТ и МРТ до начала лучевой терапии. Было выделено 9 исследований с 716 пациентами. Среднее количество дней между двумя МРТ составило 34 (IQR 18—45 дней). Частота REP составила 45,9% (диапазон 19,3—72,0%), значительно реже встречаясь в исследованиях с использованием функциональной визуализации (p<0,001 в отличие от структурной визуализации). Группы REP/nonREP были сопоставимы по времени между сканированиями (p=0,81). При REP отмечена более низкая общая выживаемость (HR 1,78, p<0,001) и выживаемость без прогрессирования (HR 1,78, p<0,001). Ранний рост коррелировал с субтотальной резекцией (OR 6,96, p<0,001) и GBM IDH дикого типа по сравнению с мутантными опухолями (OR 0,20, p=0,03). Одно исследование оценивало корреляцию между локализацией REP и будущим прогрессированием заболевания у 42 пациентов. У подавляющего большинства (39/42, 92,9%) пациентов дальнейший рост отмечался в зоне REP. Метилирование промотора MGMT не было связано с REP (OR 1,29, p=0,39). В заключение подчеркивается, что REP встречается почти у ¹/₂ больных с впервые выявленной GBM, а раннее прогрессирование имеет отрицательное прогностическое значение [2].

A. Pirzkall и соавт. в 2009 г. первыми описали и выделили REP как самостоятельный вариант прогрессирования. В серии из 32 пациентов с GBM у 17 (53%) по данным МРТ до начала лучевой терапии по сравнению с МРТ сразу после операции выявлялись новые области накопления контраста, подозрительные на рост опухоли [3]. Рядом авторов отмечается, что REP связано со снижением общей выживаемости [3—5].

В исследовании J. Villanueva-Meyer в 67 (48%) из 140 случаев имелась новая зона контрастирования или увеличение очага на 25% (с усилением контрастирования или без усиления), связанное с REP. Случаи с послеоперационным снижением диффузии были исключены (n=23). На момент проведения анализа 126 (90%) пациентов умерли. Медиана общей выживаемости была ниже у пациентов с REP (15,2 мес против 23,3 мес у пациентов без REP; p<0,001). Из оцененных предикторов прогрессирования наиболее значимой оказалась субтотальная степень резекции опухоли. Частота REP была значительно выше у пациентов с субтотальной резекцией по сравнению с тотальным удалением (69% против 25%, p<0,01). Время между операцией и началом лучевой терапии не явилось независимым предиктором раннего прогрессирования (p=0,7). Независимо от объема резекции, REP негативно влияло на общую выживаемость (OR 1,847; p=0,005) [4].

REP может иметь большое значение в будущем для лечения пациентов с GBM, а также указать на подгруппу пациентов с изначально более агрессивным течением опухолевого процесса, которым может помочь только более интенсивная или таргетная терапия. На сегодняшний день обширных исследований REP не проводилось [2].

Стратегия попарного моделирования, в отличие от рандомизации (случайно отобранных групп), предполагает, что известен параметр, который может оказать значимое влияние на результат эксперимента [6]. В нашей ранней публикации рассмотрены вопросы локального прогрессирования, в которой REP стал одним из его важнейших предикторов [7]. В данной работе мы рассматриваем влияние продолженного роста GBM в интервале между операцией и лучевой терапией на последующую выживаемость пациентов.

Материал и методы

В отделе лучевой терапии Московского научно-исследовательского онкологического института им. П.А. Герцена при первичной GBM (grade 4) поочередно использовалось фракционирование с предписанной дозой 2 и 3 Гр (исследование с привлечением стратегии попарного отбора). В исследование вошли 140 пациентов с морфологически подтвержденной GBM (grade 4), из них 19 (13,5%) с IDH1 мутацией (глиома G4).

С предписанной дозой 2 и 3 Гр пролечены по 70 пациентов (23 — моложе 50 лет и 47 — старше 50 лет в обеих исследуемых группах соответственно). В исследование включались только пациенты с уровнем индекса Карновского (ИК) не менее 70% до начала лучевой терапии.

REP было диагностировано у 60 (42,9%) пациентов, nonREP — у 80 (57,1%).

Группы с REP/nonREP не отличались между собой по возрасту (p=0,72) и первичному функциональному статусу (p=0,15). Первичный объем опухолевой массы (p=0,14), глубинное расположение (p=0,69), дислокация срединных структур (p=0,049) также не отличались. Группы были однородны по применению темозоламида (TMZ) на фоне лучевой терапии (p=0,054), адъювантному TMZ (p=0,073), терапии 2-й линии с бевацизумабом (p=0,54). Статус IDH1 исследован у 96,4% (135/140) пациентов, MGMT — у 95,7% (134/140).

Тотальная резекция (по данным МРТ после операции нет признаков остаточной опухоли) проведена в 30% случаев (степень резекции (EOR) 100%; n=42), субтотальная — в 57,1% (EOR 70—99%; n=80), EOR 1—69% зарегистрирован у 18 (12,9%) пациентов.

Обязательно определялся первичный объем опухоли и объем остаточной опухолевой массы по данным МРТ-исследований на 1—2-е сутки после микрохирургического вмешательства и перед началом лучевой терапии.

Лучевой этап осуществлялся на линейных ускорителях с соблюдением ряда условий:

— средняя доза должна быть максимально приближена к предписанной.

— D90 (1,8 Гр для режима 2 Гр и 2,7 Гр для режима 3 Гр) покрывала >95% клинического объема мишени (CTV, 95% ДИ: 99,5—99,9).

Суммарная очаговая доза. В группе с предписанной дозой 2 Гр (n=70) у 63 (90%) пациентов был осуществлен запланированный объем терапии (30—32 фракции), у остальных больных курс лучевой терапии не был завершен по разным причинам.

В группе с предписанной дозой 3 Гр (n=70) у 68 (97,2%) пациентов был проведен полный курс лучевой терапии (18—19 фракций).

Изучение результатов выполнялось с помощью пакета программ IBM SPSS Statistics (версия 26). Различия между кривыми Каплана—Мейера определялись с использованием лог-рангового критерия (одномерный анализ), прогностические факторы считались значимыми при p<0,05. Многофакторный анализ проводился с помощью модели пропорциональных рисков (регрессия Кокса). В данной модели Exp(B) отражается изменение отношения шансов (odds ratio, OR), значимость определялась при уровне p<0,05.

Результаты

Продолженный рост опухоли перед началом лучевой терапии был диагностирован у 30 пациентов с режимами фракционирования 2 и 3 Гр, всего у 60 (42,9%) из 140 пациентов. Иллюстрация REP представлена на рис. 1.

Рис. 1. МРТ до микрохирургического вмешательства (а), на 1-е сутки после операции (б) и перед началом лучевой терапии (в).

У остальных 80 больных не было зафиксировано REP (по 40 пациентов с режимами лучевой терапии 2 и 3 Гр соответственно).

У 54 (38,3%) пациентов в связи с низким функциональным статусом после микрохирургического вмешательства (ИК <70%) до начала лучевой терапии было проведено от 1 до 6 курсов химиотерапии с темозоломидом с медианой в 1 курс (95,0% ДИ: 1—2). После улучшения функционального состояния лучевая терапия была проведена в полном объеме. С учетом этого минимальный срок REP составил 0,33 мес, максимальный — 4,27 мес с медианой 1,1 (95,0% ДИ: 0,9—1,3). Корреляции между REP и проведением химиотерапии до начала лучевого этапа в исследовании не отмечено (p=0,734).

1. Предикторы продолженного роста

Проверочный корреляционный анализ выделил ряд предикторов REP. Данные представлены в таблице.

Предикторы REP

Наиболее значимыми факторами REP стали малый процент резекции при микрохирургическом вмешательстве, значимый объем остаточной опухоли и отсутствие метилирования промотора MGMT. Статус IDH1 не влиял на возникновение REP (n=19/116; p=0,115).

Нам удалось выделить оптимальный уровень остаточной опухолевой массы. При объеме ≥1,2 см³ медиана REP составила 1,9 мес (n=70; 95% ДИ: 1,3—2,5), при уровне <1,2 см³ — 3,5 мес (n=70; p=0,019). Результаты представлены на рис. 2.

Рис. 2. Возникновение REP в зависимости от объема остаточной опухоли после микрохирургического вмешательства.

Логистический регрессионный анализ позволил предсказать отсутствие роста у 62,5% пациентов (50 против 30) и наличие — у 66,7% (20 против 40; p=0,001).

Другим не менее значимым фактором стало наличие метилирования промотора MGMT. При отсутствии метилирования медиана REP составила 2,1 мес (n=74; 95% ДИ: 1,5—2,8), при метилированном MGMT — 4,3 мес (n=60; p=0,006). Результаты представлены на рис. 3.

Рис. 3. Частота REP в зависимости от метилирования промотора MGMT.

Данный предиктор позволил предсказать отсутствие роста у 56,6% пациентов (43 против 33) и наличие — у 70,7% (17 против 41; p=0,002).

При тотальной резекции опухоли после микрохирургического вмешательства медиана REP составила 3,1 мес (n=42), при резекции 70—99% — 2,6 мес (n=80), при резекции 0—69% — 0,9 мес (n=18; p=0,046). Данный предиктор позволил предсказать отсутствие роста у 95% пациентов (76 против 4) и наличие — у 23,3% (46 против 14; p=0,007).

Был определен оптимальный уровень резекции после микрохирургического вмешательства. При резекции <76% медиана REP составила 1,1 мес (n=28), при уровне резекции ≥76% — 3,1 мес (n=112; p=0,006). Результаты представлены на рис. 4.

Рис. 4. Возникновение REP в зависимости от степени резекции опухоли после микрохирургического вмешательства.

Данный предиктор позволил предсказать отсутствие роста у 91,3% пациентов (73 против 7) и наличие — у 35% (39 против 21; p<0,0001).

2. Общая выживаемость в зависимости от REP

При отсутствии роста медиана общей выживаемости составила 33,41 мес (n=80; 95% ДИ: 27,1—39,7), при REP — только 16,03 мес (n=60; 95% ДИ: 13,5—18,6; p<0,0001). Результаты представлены на рис. 5.

Рис. 5. Влияние REP на общую выживаемость при GBM.

3. Общая выживаемость в зависимости от REP при различных режимах фракционирования

В группе с режимом фракционирования 3 Гр при nonREP медиана общей выживаемости составила 58,15 мес (n=40; 95% ДИ: 37,5—78,8), при REP — 17,18 мес (n=30; 95% ДИ: 14,2—20,2; p<0,0001). Результаты представлены на рис. 6.

Рис. 6. Влияние REP на общую выживаемость при режимах фракционирования 3 Гр (А) и 2 Гр (Б).

В группе с режимом фракционирования 2 Гр при nonREP медиана общей выживаемости составила 20,99 мес (n=40; 95% ДИ: 9,3—32,7), при REP — 12,88 мес (n=30; 95% ДИ: 5,4—20,3; p=0,029).

Медиана дожития в группе с режимом фракционирования 3 Гр будет достигнута в ноябре 2023 г., итоговые результаты, скорее всего, будут ниже. Однако на декабрь 2022 г. из 40 пациентов без продолженного роста 2 года после начала лечения пережили 26 (65%), в группе с дозой 2 Гр — только 20 (50%, медиана достигнута).

Обсуждение

При GBM наличие REP значительно больше влияет на выживаемость, чем степень резекции опухоли [2]. Биологическая основа REP остается неясной и не исследована на гистологическом или молекулярном уровне из-за редкости повторных операций по поводу GBM [8]. Увеличение остаточной опухоли на 1 см³ увеличивает риск REP на 3,9% [9], однако у пациентов с тотальной резекцией также может развиться REP [10]. Механическое повреждение клеток, вызванное хирургическим вмешательством, может увеличить миграцию, пролиферацию и инфильтрацию опухолевых клеток [11]. В целом частота REP изучена недостаточно, поскольку не все пациенты доходят до послеоперационной адъювантной терапии [12].

В нашем раннем пилотном исследовании была показана целесообразность проведения МРТ на следующий день после микрохирургического вмешательства [13]. Несмотря на то что послеоперационная визуализация в течение 48 ч рекомендуется для оценки наличия остаточной опухоли [4, 14], данное исследование во многих клиниках России не проводится.

В настоящей работе подтверждена значимость степени резекции (EOR), выделены неблагоприятные уровни EOR и остаточной опухоли в см³. Показано благоприятное влияние метилирования промотора MGMT на уменьшение случаев REP. Отсутствие корреляции статуса IDH1 с REP, возможно, связано с явным преобладанием IDH1 дикого типа при GBM.

Заключение

Почти у ¹/₂ пациентов с впервые диагностированной GBM возникает REP в интервале между микрохирургическим вмешательством и лучевой терапией. Скорее всего, пациентов с REP/nonREP следует относить к разным прогностическим группам по критерию общей выживаемости.

Нам не удалось создать модель, которая могла бы с высокой вероятностью предсказать возникновение REP. Очевидно, клинических предикторов для этого недостаточно. Биологическая основа REP остается неясной и должна стать предметом будущих исследований посредством разработки моделей прогнозирования REP.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Даценко П.В., Кобылецкая Т.М.

Сбор и обработка материала — Даценко П.В., Чугуев А.С., Беликова А.А., Герасимов В.А.

Статистическая обработка — Даценко П.В., Кобылецкая Т.М.

Написание текста — Кобылецкая Т.М., Даценко П.В.

Редактирование — Каприн А.Д.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Комментарий

Данная работа является существенно важной для дальнейшего изучения проблемы комплексного лечения больных с глиобластомами — проблемы, которая так же далека от разрешения, как и 50 лет назад. Средняя продолжительность жизни данных пациентов остается в пределах 14—15 мес, и не более 3—5% больных проживают более 5 лет от начала заболевания. Радикальная операция в силу инфильтративного роста глиобластомы в прилегающие отделы мозга со значительным диффузным распространением клеток опухоли на большом расстоянии от ее узла невозможна, и продолженный рост опухоли, прогрессирование заболевания неизбежны даже при комплексном химиолучевом лечении.

Сроки прогрессирования опухоли разнятся в зависимости от степени резекции и ее иммуногистологического и молекулярно-генетического строения, что обусловливает различную степень полноты ответа на послеоперационное химиолучевое лечение. Поэтому данная работа, в которой авторы исследовали быстрое раннее прогрессирование (REP) в интервале между операцией и началом лучевой терапии, представляет значительный интерес для практической нейрохирургии. Показано, что предикторами REP опухоли являются степень ее резекции, метилирование промотора MGMT и применение режимов фракционирования 3 Гр. Авторами установлено, что REP влияет на среднюю выживаемость пациентов значительно больше вышеуказанных факторов. Биологическая основа REP глиобластом после операции является неясной, и ее гистологические и молекулярные основы в достаточной степени не изучены.

Данная работа акцентирует внимание на необходимости углубленных исследований причин возникновения REP глиобластомы после ее микрохирургического удаления. Необходимо согласиться с авторами о необходимости проводить МРТ головного мозга с контрастом в ближайшие 48 ч после микрохирургического удаления глиобластом. Желательно уточнить в статье интервал между операцией и началом химиолучевого лечения в представленном авторами клиническом материале.

Статья представляет интерес для практических нейрохирургов, онкологов, химиотерапевтов и радиологов и имеет большую практическую значимость.

В.Е. Олюшин (Санкт-Петербург)