Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.
Ранняя химиотерапия между хирургическим вмешательством и лучевой терапией при глиомах 4-й степени злокачественности
Журнал: Онкология. Журнал им. П.А. Герцена. 2024;13(5): 12‑17
Прочитано: 1078 раз
Как цитировать:
Еще в 2009 г. была опубликована статья о возобновлении роста опухоли между операцией и началом адъювантной терапии у пациентов с впервые диагностированной глиобластомой (ГБМ) [1], впоследствии названной быстрой ранней прогрессией (REP) [2].
Сокращение времени между операцией и адъювантной терапией имеет большое значение [1], при этом раннее применение темозоломида (TMZ) может стать способом решения этой проблемы [3].
В 10 независимых нейрохирургических отделениях Китая проведено рандомизированное исследование с июня 2008 г. по июнь 2012 г. Изучена эффективность ранней химиотерапии TMZ (Early TMZ chemotherapy) между хирургическим вмешательством и химиолучевой терапией по сравнению со стандартной программой (лучевая терапия на фоне TMZ). TMZ вводили ежедневно в течение 14 дней, после чего приступали к химиолучевой терапии. У 99 пациентов с ГБМ с ECOG 0—2 было продемонстрировано улучшение выживаемости в группе ранней химиотерапии TMZ (17,6 мес против 13,2 мес; p=0,021). Кроме того, общая выживаемость в группе раннего применения TMZ была выше через 6, 12 и 18 мес по сравнению с контрольной группой, 2 года прожили 24 и 0% пациентов соответственно (n=52/47; p<0,05) [4].
В другом рандомизированном исследовании изучена роль неоадъювантного TMZ после микрохирургического вмешательства. Пациенты с ГБМ и анапластической астроцитомой в возрасте моложе 60 лет и ECOG 0—2 после операции были разделены на 2 группы. В основной группе после 2—3 циклов TMZ в дозе 200 мг/м2 проводили лучевую терапию до 60 Гр за 30 фракций, в контрольной — только радиотерапию (с марта 2005 г. TMZ в дозе 75 мг/м2 назначался одновременно с лучевой терапией). В период с 13 января 2003 г. по 21 мая 2008 г. были рандомизированы 145 человек (103 — с ГБМ), после чего включение в исследование было прекращено из-за медленного набора пациентов. При ГБМ медиана выживаемости в группе неоадъювантного TMZ составила 15,3 мес против 18,1 мес соответственно (n=51/52); p=0,10). Не отмечено различий в выживаемости в зависимости от группы лечения у 92 пациентов с глиомой дикого типа IDH1/2 (p=0,10). Авторы пришли к выводу, что при GBM начало лучевой терапии не следует откладывать на 2—3 мес для проведения курсов с TMZ [3].
В 2017 г. опубликованы данные исследования с применением неоадъювантного TMZ и гипофракционной лучевой терапии (60 Гр за 20 фракций) у 50 пациентов с ГБМ с индексом Карновского (ИК) >60%.
Введение TMZ начиналось через 2—3 нед после операции в суточной дозе 75 мг/м2 в течение 2 нед до лучевой терапии (60 Гр за 20 фракций) с одновременным и адъювантным введением TMZ. Медиана общей выживаемости составила 22,3 мес [5].
Одним из основных критериев отбора пациентов в нашем исследовании был высокий функциональный статус перед началом лучевой терапии с уровнем ИК не менее 70%. Для улучшения состояния пациента после оперативного вмешательства, нередко связанного с REP, большой остаточной опухолью, послеоперационными изменениями с выраженным отеком и дислокацией, назначалась химиотерапия TMZ в дозе 200 мг/м2. При достижении цели в последующем проводилась лучевая терапия.
Цель исследования — изучение целесообразности назначения ранней химиотерапии при глиомах 4-й степени злокачественности и ее влияния на последующую выживаемость.
В отделе лучевой терапии Московского научно-исследовательского онкологического института им. П.А. Герцена (МНИОИ) 54 (38,6%) пациентам с глиомами 4-й степени злокачественности назначена ранняя химиотерапия после микрохирургического вмешательства, проведено от 1 до 6 курсов с TMZ, в последующем отсроченная лучевая терапия была осуществлена по запланированной программе. У остальных 86 (61,4%) пациентов радиотерапия была начата в стандартные сроки от 2 до 6 нед после оперативного лечения.
У 19 (13,6%) из 140 пациентов обнаружена мутация IDH1 (астроцитома G4), у остальных (86,4%) — диагностирована ГБМ.
Не выявлено различий между группами по возрасту (p=0,26) и первичному функциональному статусу (p=0,18), быстрой ранней прогрессии (REP; p=0,96). Группы были однородны по степени резекции после микрохирургического вмешательства (p=0,16), терапии 2-й линии с бевацизумабом (p=0,32), статусу IDH1 (исследован в 96,4%; p=0,30), метилированию промотора MGMT (исследован в 95,7%; p=0,10). В группе с ранней химиотерапией достоверно реже использовался TMZ как на фоне лучевой терапии (p=0,005), так и в адъювантном режиме (p<0,0001).
Лучевой этап осуществлялся только на линейных ускорителях. На фоне лучевой терапии TMZ в дозе 75 мг/м2 использован у 90 (64,3%) пациентов.
— Средняя доза была максимально приближена к предписанной. Для режима с предписанной дозой 2 Гр средняя доза составила 2,02 Гр (95% Cl: 2,01—2,03), для режима с предписанной дозой 3 Гр – 3,03 Гр (95% Cl: 3,02—3,04).
— 90% от предписанной дозы (1,8 Гр для режима 2 Гр и 2,7 Гр для режима 3 Гр) должны покрывать >95% CTV, в исследовании медиана покрытия составила 99,81% (95% Cl: 99,6—99,9).
Суммарная доза. В группе с предписанной дозой 2 Гр (n=70) у 63 пациентов осуществлен запланированный объем (30—32 фракции; 90%), у остальных больных курс лучевой терапии не завершен по разным причинам. В группе с предписанной дозой 3 Гр (n=70) у 68 пациентов закончен полный курс лучевой терапии (18—19 фракции; 97,2%).
В качестве адъювантной терапии 1-й линии TMZ использовался у 130 (92,9%) пациентов, полностью запланированную программу лекарственного лечения удалось осуществить у 31 (22,1%). При прогрессировании применялись схемы с включением бевацизумаба (2-я линия).
Изучение результатов выполняли с помощью пакета программ IBM SPSS Statistics (26-я версия). Различия между кривыми Каплана–Мейера определяли с использованием логрангового критерия, прогностические факторы считали значимыми при p<0,05. Многофакторный анализ проводили с помощью модели пропорциональных рисков (регрессия Кокса). В данной модели Exp(B) отражает изменение отношения шансов (odds ratio, OR), значимость определяется при уровне p<0,05.
Большая остаточная опухоль или REP, выраженные послеоперационные изменения с отеком и дислокацией чаще всего были причиной назначения ранней химиотерапии с TMZ в дозе 200 мг/м2. Нередко все эти факторы присутствовали у пациента и являлись причиной низкого функционального статуса после микрохирургического вмешательства. В результате проведения от 1 до 6 курсов с TMZ у 54 пациентов отмечено достоверное улучшение функционального состояния (p=0,025), результаты представлены в табл. 1.
Таблица 1. Влияние биологических прогностических факторов на общую выживаемость при глиомах 4-й степени злокачественности
| Предиктор | Индекс Карновского (%) | 95% Cl | ||
| минимум | максимум | средняя величина | ||
| До операции | 50 | 80 | 63,33 | 61,3—65,37 |
| До TMZ | 50 | 80 | 67,04 | 65,0—69,1 |
| Перед лучевой терапией | 70 | 80 | 73,70 | 72,2—75,2 |
Перед началом лучевой терапии функциональный статус пациентов в группах с ранней химиотерапией и стандартной радиотерапией был сопоставим: 73,70 против 74,19 (p=0,613).
Следует отметить, что у 18 (33,3%) из 54 пациентов с хорошим функциональным статусом причиной проведения TMZ до лучевой терапии стал поздний визит к радиологу (для предотвращения роста) или календарные сроки (операция в конце года), когда лучевой этап не может быть полностью осуществлен в текущем году.
Эффективность ранней химиотерапии с TMZ представлена на рис. 1—3.
Рис. 1. Эффективность TMZ при выраженных послеоперационных изменениях с отеком и дислокацией по данным МРТ в режиме FLAIR до назначения TMZ (слева) и перед радиотерапией после 3 курсов (справа).
Рис. 2. Эффективность TMZ при выраженных послеоперационных изменениях (ламинарный некроз) по данным МРТ в режиме T1 с контрастным усилением до назначения TMZ (слева) и перед радиотерапией после 3 курсов (справа).
Рис. 3. Эффективность TMZ при значимой остаточной опухолевой массе по данным МРТ в режиме T1 с контрастным усилением и T2 до назначения TMZ (сверху) и перед радиотерапией после 5 курсов (снизу).
При глиомах 4-й степени злокачественности медиана общей выживаемости в группе с ранней химиотерапией (n=54) составила 21,32 мес (95% Cl: 13,0—29,6), при ее отсутствии (n=86) — 19,68 мес (95% Cl: 15,9—24,5; p=0,936). Результаты представлены на рис. 4.
Рис. 4. Влияние ранней химиотерапии (ХТ) на общую выживаемость при глиомах grade 4 (а) и при ГБМ (б).
При ГБМ медиана выживаемости в зависимости от использования TMZ до лучевой терапии была чуть ниже — 20,99 и 18,96 мес соответственно (p=0,593).
Модель Кокса определила значимость других компонентов первичного лечения при глиомах 4-й степени злокачественности для уточнения их совместной роли, результаты представлены в табл. 2 и на рис. 5.
Таблица 2. Влияние компонентов первичного лечения на общую выживаемость при глиомах 4-й степени злокачественности
| Предиктор | Отношение шансов (OR) | p |
| Ранняя химиотерапия и радиотерапия | 0,916 | 0,686 |
| TMZ на фоне лучевой терапии | 0,870 | 0,488 |
| Адъювантный TMZ | 0,360 | 0,007 |
| Изоэффективный уровень дозы <59,5 Гр≥ | 0,493 | 0,015 |
Рис. 5. Общая выживаемость по данным многофакторного анализа при глиомах 4-й степени злокачественности: адъювантный TMZ (а) и изоэффективный уровень дозы (б).
При ГБМ (IDH–) матрица классификации выглядит следующим образом: ранняя химиотерапия (p=0,575), TMZ в процессе лучевой терапии (p=0,193), адъювантный TMZ (p=0,041), изоэффективный уровень дозы <59,5 Гр≥ с α/β=7,5 (p<0,0001), бевацизумаб в качестве терапии 2-й линии (p=0,003).
Снижение медианы выживаемости при использовании ранней химиотерапии не выявлено ни в одной из рассматриваемых групп. Результаты представлены в табл. 3.
Таблица 3. Выживаемость в зависимости от быстрой ранней прогрессии, возраста, метилирования промотора MGMT в группах с ранней химиотерапией и стандартной лучевой терапией
| Группа | Медиана общей выживаемости (мес) | |
| Ранняя ХТ + RT Стандартная RT | NonREP | REP |
| 32,49 | 17,41 | |
| 32,19 | 14,19 | |
| p=0,636 | p=0,506 | |
| Ранняя ХТ + RT Стандартная RT | Моложе 50 лет | 50 лет и старше |
| 29,11 | 21,32 | |
| 33,41 | 18,63 | |
| p=0,579 | p=0,307 | |
| Ранняя ХТ + RT Стандартная RT | MGMT (+) | MGMT (–) |
| 34,07 | 19,15 | |
| 32,19 | 18,63 | |
| p=0,906 | p=0,921 | |
Приведенные данные свидетельствуют о возможности начала лучевой терапии в поздние сроки, если в промежутке между микрохирургическим вмешательством и радиотерапией проводятся курсы с TMZ.
В немногочисленных публикациях после нейрохирургического пособия TMZ назначался с целью улучшения результатов лечения по сравнению со стандартным подходом (операция — лучевая терапия). Фигурируют два термина для такой программы — «ранняя химиотерапия» [4] и «неоадъювантная терапия» [3, 5]. С нашей точки зрения, когда TMZ используется для улучшения функционального статуса и создания оптимальной радиологической мишени, правильнее применять термин «ранняя химиотерапия».
Низкий функциональный статус пациента как до начала специального лечения, так и перед началом лучевой терапии является важнейшим предиктором для общей выживаемости, уровень Карновского <60% стал наиболее значимым фактором прогноза [6]. Еще в 2018 г. в пилотном исследовании МНИОИ показано, что назначение TMZ с отсроченным курсом лучевой терапии приводит к результатам, практически не отличающимся от стандартных программ, однако доказательная база для этого вывода была низкой [7].
У пациентов с низким функциональным статусом после микрохирургического вмешательства при глиомах 4-й степени злокачественности применение ранней химиотерапии более оправдано, чем использование в ранние сроки паллиативных программ лучевой терапии, на которых построены рекомендации NCCN для гипофракционных курсов у лиц старше 70 лет и с низким ECOG [8, 9].
В данном исследовании продемонстрировано, что применение ранней химиотерапии не ухудшает прогноз у пациентов с глиомами 4-й степени злокачественности. Улучшение функционального статуса позволяет провести лучевую терапию с радикальными подходами.
Исследование показало, что лучевую терапию необходимо проводить с высоким изоэффективным уровнем доз, независимо от используемого варианта фракционирования.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования — Даценко П.В., Кобылецкая Т.М.
Сбор и обработка материала — Даценко П.В., Кобылецкая Т.М., Герасимов В.А.
Статистическая обработка — Кобылецкая Т.М., Чугуев А.С., Даценко П.В.
Написание текста — Кобылецкая Т.М., Даценко П.В.
Редактирование — Каприн А.Д.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Литература / References:
Подтверждение e-mail
На test@yandex.ru отправлено письмо со ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.
Подтверждение e-mail
Мы используем файлы cооkies для улучшения работы сайта. Оставаясь на нашем сайте, вы соглашаетесь с условиями использования файлов cооkies. Чтобы ознакомиться с нашими Положениями о конфиденциальности и об использовании файлов cookie, нажмите здесь.
