Лучевая терапия (ЛТ) является неотъемлемой составляющей комплексного подхода к лечению пациентов с глиобластомой (ГБ). Несмотря на достаточно агрессивные методики воздействия на ГБ, включающие хирургическое лечение, ЛТ и химиотерапию, медиана выживаемости остается низкой и составляет на сегодняшний день в среднем 15—16 мес [1—3]. На текущий момент широкое распространение получили как высоко конформные методики подведения дозы фотонной ЛТ, такие как ЛТ с модуляцией интенсивности (IMRT) и объемно-модулированная ЛТ (VMAT), так и методика активного сканирующего пучка (SFUD) протонной терапии (ПТ). Также значительно улучшились и подходы к визуализации на этапе планирования, например, использование данных позитронно-эмиссионной компьютерной топографии (ПЭТ) с 11С-метионином (11С-МЕТ), 18F-фтор-этил-L-тирозином (18F-ФЭТ), 18F-фтордопа (18F-ДОПА) или магнитно-резонансной спектроскопии (МР-спектроскопия). Учитывая вышесказанное, в мировом сообществе закономерно возрос интерес к потенциальной эффективности эскалации дозы как фотонной ЛТ, так и ПТ.

Эскалация фотонной ЛТ

Фотонная ЛТ является на сегодняшний день самым распространенным лучевым методом лечения пациентов с ГБ. В связи с развитием технологий, позволяющих обеспечивать высокую конформность, закономерно возрос интерес к ее интенсификации.

Учитывая отсутствие значимых проспективных данных, за исключением исследования NRG BN-001, о котором будет сказано ниже, в недавнем систематическом обзоре и метаанализе рассматривались 22 проспективных исследования, изучавших влияние на общую безрецидивную выживаемость (ОБВ) и общую выживаемость (ОВ) различных методик эскалации дозы фотонной ЛТ с или без сопутствующего приема темозоломида (TMZ), а также роль метилирования промотора MGMT [4].

В исследование было включено 2198 пациентов с ГБ, 507 проведена эскалация суммарной очаговой дозы (СОД). Исследователи пришли к выводу, что эскалация дозы фотонной ЛТ значимо улучшает ОВ и ОБВ только в случае ее самостоятельного режима без сопутствующего приема TMZ (46,3% против 23,4%) [4]. Во всех остальных случаях, несмотря на то что показатели ОВ и ОБВ были выше в группе с эскалацией СОД, статистической значимости выявлено не было. Однако следует учитывать значимую разнородность исследований по учреждениям, характеристикам пациентов (возраст, общее состояние), методикам облучения (режимы фракционирования, целевые объемы, перерывы в лечении) особенностям опухоли (размер, объем резекции, генетические факторы), что ограничивает экстраполяцию полученных данных и требует дальнейших исследований в данной области.

С целью проверки предположения об улучшении показателей ОВ путем интенсификации фотонной или ПТ с сопутствующим и адъювантным приемом TMZ с 2014 г. проводится проспективное рандомизированное исследование NRG BN-001 [5]. На сегодняшний день опубликованы результаты по группе фотонной ЛТ. У 229 пациентов использовалась максимально переносимая доза 75 Гр в 30 фракциях, доставляемая методикой симультанного интегрированного буста (SIB): на клинический объем мишени (CTV) 75 Гр — Т1 с контрастным усилением (T1w-CE) и ложе опухоли с отступом 0,5 см, планируемый объем мишени (PTV)=CTV+0,4 см. Исследователями также не было отмечено значимого преимущества в ОБВ или ОВ при проведении эскалации дозы по сравнению со стандартной терапией без существенной разницы в частоте токсичности G3 между двумя группами [6].

Эскалация протонной терапии

Потенциальные преимущества ПТ по сравнению с фотонной ЛТ обусловлены увеличением линейной передачей энергии по мере замедления протонов в тканях вплоть до появления пика Брэгга, относительной биологической эффективностью (ОБЭ) около 1,1, а также методикой SFUD [7]. Все это позволяет значительно снизить дозу облучения на критические структуры, увеличить дозу на целевые объемы и создать высокий градиент дозы на границе с нормальными тканями у пациентов с ГБ.

Однако метод сам по себе остается достаточно дорогостоящим, а протонные установки имеются далеко не во всех центрах, что ограничивает количество клинических исследований по эскалации дозы ПТ.

В первых исследованиях по эскалации дозы ПТ изучался гиперфакционной режим до 90 Гр [8]. Такой режим позволил обеспечить увеличение медианы ОВ до 20 мес, вероятно, за счет эффективного локального контроля, но вместе с тем практически у всех пациентов в последующем развились рецидивы у 7 пациентов был выявлен радиационный некроз, однако любопытно, что при этом их выживаемость была значительно выше, чем у пациентов с рецидивом опухоли. Также было отмечено, что рецидив опухоли чаще всего происходил в зонах, получивших дозы до 70 изоГр. В более поздних исследованиях M. Mizumoto и соавт. были получены похожие данные — ОВ 21,6 мес, ОБВ 11,2 мес (по изменениям на МРТ), а 6 из 23 пациентов с радиационным некрозом имели ОВ 52,8—81 мес. Стоит отметить, что оба исследования проводились до введения в схемы лечения TMZ и бевацизумаба (BEV) [9, 10].

Недавно M. Matsuda и соавт. провели анализ результатов лечения среди пациентов с ГБ, получавших ПТ в гиперфракционном режиме до 96,6 изоГр с приемом TMZ по модифицированной схеме Stupp [11]. По 26 пациентов были отобраны в группы стандартного фракционирования фотонной ЛТ и ускоренного фракционирования ПТ. Медиана ОВ в группе ПТ составила 28,3 мес против 21,2 мес, медиана ОБВ — 12,2 мес против 8,4 мес. Острая радиационная токсичность была одинаковой между группами, радиационный некроз наблюдали значительно чаще среди пациентов, подвергнутых ПТ. Радиационный некроз также ассоциировался с более длительной медианой ОВ — 65,6 мес и в нескольких случаях был успешно купирован BEV.

Однако гиперфракционные режимы особенно при недостаточной обеспеченности оборудованием едва ли могут рассматриваться в качестве основной методики. В таких условиях более предпочтительными являются режимы гипо- или стандартного фракционирования. Единственным подобным на сегодняшний день, как уже упоминалось, является исследование NRG BN-001, вторая группа которого, завершившая набор пациентов в 2022 г., изучает описанный выше режим в отношении ПТ с учетом ОБЭ [5].

Метаболическая визуализация как способ определения целевого объема для эскалации дозы лучевой терапии

Основной проблемой при эскалации дозы или увеличении целевых объемов облучения является повышенный риск выраженных лучевых осложнений, таких как радиационный некроз [6]. Это привело к поиску наиболее чувствительных и специфичных в отношении ГБ способов визуализации биологических целевых объемов для безопасного локального повышения дозы (рис. 1) [12—14].

Рис. 1. 18F-ФЭТ-ПЭТ (а) и МРТ (б) головного мозга с контрастом у пациента с рецидивом ГБ после проведенного комплексного лечения: хирургического, химиолучевой терапии, адъювантной химиотерапии.

Методы функциональной визуализации позволяют идентифицировать биохимические изменения, которые часто предшествуют анатомическим изменениям или отличаются от них (рис. 2) [15—17].

Рис. 2. Различия в визуализации опухолевой ткани по данным МРТ (а) и 18F-ФЭТ-ПЭТ (б, в) и головного мозга с контрастом у пациента с ГБ после хирургического этапа лечения.

Использование 18F-ДОПА в качестве визуализирующего агента ПЭТ обусловлено его высокой чувствительностью и специфичностью в выявлении биологического распространения ГБ [18]. Во II фазе проспективного исследования [19] изучалась эскалация дозы до 76 Гр у 75 пациентов на серии МРТ в режиме Т1w-CE ложа опухоли и зоны высокого накопления 18F-ДОПА по данным ПЭТ в режиме SIB с сопутствующим и адъювантным приемом TMZ в размере 6 циклов. Медиана ОБВ составила 8,75 мес, ОВ — 16 мес. У 10 пациентов развился радиационный некроз, у 7 из которых на фоне лечения BEV неврологические симптомы регрессировали.

Применение эскалации дозы на зоны Т1w-CE и высокого накопления 11С-МЕТ до 68 Гр с включением зон умеренного накопления 11С-МЕТ в объем, получавший 40 Гр, с использованием SIB изучалось у 45 пациентов во II фазе исследования [20]. Проводилась сопутствующая и адъювантная химиотерапия TMZ. Медиана ОВ составила 20 мес, медиана ОБВ — 13 мес. Поздняя токсичность включала 7 случаев радиационного некроза. В другом исследовании [21] также проводилась эскалация дозы ЛТ по данным 11С-МЕТ-ПЭТ, зоны Т1w-CE включались в макроскопический объем опухоли (GTV). Медиана ОВ была 21,7 мес, медиана ОБВ — 6,7 мес. Также стоит отметить, что средний 11С-МЕТ объем, «пропущенный» по данным МРТ, включенный в GTV, составил 3,12 см³.

В ретроспективных анализах гипофракционированный режим с применением SIB до 72 Гр на зону 18F-ФЭТ-ПЭТ и 60 Гр на зону Т1w-CE [22, 23] не продемонстрировал преимуществ ни ОВ, ни ОБВ (14,8 и 7,8 мес соответственно), однако авторы пришли к выводу, что данный подход может обеспечить аналогичную терапевтическую эффективность, но со снижением побочных эффектов. В проспектовом исследовании M. Laouiti и соавт. [24] предприняли попытку увеличения дозы на области накопления 18F-ФЭТ до 72 Гр у 12 пациентов. Данные однолетней ОВ и ОБВ составили 28,6 и 38,4% соответственно с приемлемыми показателями острой токсичности.

МР-спектроскопия позволяет определять уровни специфических метаболитов мозга, области с высоким риском рецидива ГБ, не визуализируемые на МРТ с контрастным усилением.

В пилотном исследовании (NCT03137888) 30 пациентов получали 50,1 и 60 Гр на объемы, определенные по МРТ T2-FLAIR и T1w-CE, соответственно с эскалацией дозы до 75 Гр на дополнительный объем высокого риска, основанный на остаточном T1w-CE опухоли и значении холина/N-ацетил-аспартата ≥2 (Cho/NAA) [25]. Показатели медианы ОВ и ОБВ составили 23 и 16,6 мес соответственно с хорошей переносимостью режима: 70% случаев токсичности G3 и выше было связано с приемом TMZ, а 23% возникали минимум через 1 год после ЛТ. В исследовании SPECTRO-GLIO в экспериментальной группе 72 Гр по 2,4 Гр/фр также подводились в виде SIB на метаболические объемы Cho/NAA>2, однако показатели ОВ и ОБВ были сопоставимы между группами — соответственно ОВ 22,6 мес против 22,2 мес и ОБВ 8,6 мес против 7,8 мес [26, 27].

Обсуждение

ЛТ является неотъемлемой частью комплексного подхода к лечению пациентов с ГБ. Традиционное фракционирование до СОД 60 Гр в сочетании с одновременным или последовательным приемом TMZ является стандартным методом лечения. Попытки эскалации дозы фотонной ЛТ за последние десятилетия не оправдали надежд на значимое улучшение локального контроля и ОВ, за исключением случаев, когда эскалация фотонной ЛТ проводится у пациентов, у которых невозможен прием TMZ. Следует учитывать, что исследования проводились на гетерогенных группах пациентов, полученные результаты не являются окончательными и требуют дальнейшего анализа. В целом исследования, направленные на сравнения режимов фотонной ЛТ, позволяют говорить о том, что показатели токсичности ОВ и ОБВ равны.

Данные о преимуществах интенсификации ПТ перед фотонной терапией ограничены, но в то же время многообещающие. Единственными работами эскалации СОД ПТ путем гиперфракционирования являются публикации M. Mizumoto и соавт., продемонстрировавшие, что эффективной дозой для локального контроля ГБ является 90 изоГр, а радиационный некроз в данном случае — благоприятный прогностический фактор, и результаты текущего исследования NRG BN-001 внесут определенную ясность в вопросе о целесообразности эскалации дозы протонной терапии.

Было установлено, что BEV способен уменьшать отек вокруг опухоли, восстанавливать гематоэнцефалический барьер и ингибировать ангиогенез посредством захвата фактора роста эндотелия сосудов [28]. Уменьшение отека и обеспечение высокого показателя кумулятивной ремиссии в случаях радиационного некроза были подтверждены в проспективном многоцентровом клиническом исследовании [29]. Учитывая также некоторые другие сообщения [30, 31] относительно эффективности применения BEV в случаях радиационного некроза после протонной ЛТ, может стать полезным или даже необходимым определение места BEV в интенсифицированных схемах ПТ.

Статус метилирования MGMT и наличие мутаций IDH-1 определяют прогноз и тактику лечения пациентов с ГБ. Однако ввиду технических и финансовых трудностей у многих пациентов данные исследования проводить не представляется возможным, хотя влияние их на чувствительность опухоли к эскалированным режимам представляет большой интерес.

Использование на этапе планирования курса ПТ наряду со стандартными МРТ и КТ исследованиями серий МР-спектроскопии и ПЭТ, с учетом вышеупомянутых данных относительно радиационного некроза, а также физико-биологических свойств протонного излучения [32], по нашему мнению, является перспективным направлением изучения ввиду потенциальных преимуществ в показателях выживаемости. Такую стратегию мы активно используем при первичных и рецидивных ГБ, демонстрируя повышение эффективности проводимой ПТ, что отражено на конкретных клинических примерах [33, 34].

Заключение

Для определения эффективности в отношении ОВ и ОБВ, уровней токсичности при использовании интенсифицированных курсов ЛТ у пациентов с ГБ необходимы дальнейшие крупные рандомизированные исследования у однородных групп пациентов с учетом множества факторов, таких как техника планирования курса ЛТ (использования МР-спектроскопии, ПЭТ), подведения дозы (SIB, режим фракционирования), особенностей ГБ (локализация, размер, генетические параметры и т.д.), пациента (возраст и т.д.) и других.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.