Введение

Распространенность тиреотоксикоза во время беременности колеблется от 0,7 до 2,8% [1—3], при этом диффузный токсический зоб (ДТЗ) встречается у 0,1—0,2% беременных и сопряжен с повышенным риском развития гестационных осложнений и со смертельным исходом для плода [4—6]. Лечение вне беременности проводят консервативно (антитиреоидная терапия), а при ее неэффективности прибегают к хирургическому лечению (тотальная тиреоидэктомия) или радиойодтерапии (РЙТ). Если ДТЗ манифестирует или рецидивирует в I триместре беременности, то препаратором выбора является пропилтиоурацил (так как дает меньший тератогенный эффект), а со II триместра и в период лактации — тиамазол в связи с менее выраженной гепатотоксичностью [7].

Антитела (АТ) к рецепторам тиреотропного гормона (ТТГ) — анти-рТТГ, вызывающие иммуногенный тиреотоксикоз, принадлежат к классу иммуноглобулинов G [8]. Анти-рТТГ бывают двух типов: стимулирующие синтез гормонов щитовидной железы посредством активации рецептора тиреотропного гормона (стимулирующие анти-рТТГ) и связывающиеся с рецептором ТТГ, но не вызывающие активации (блокирующие анти-рТТГ) [8]. Анти-рТТГ свободно проникают через плаценту, особенно во второй половине беременности, а передача стимулирующих анти-рТТГ к плоду может сопровождаться внутриутробным (фетальным) и/или неонатальным тиреотоксикозом [9, 10]. Для прогноза этих осложнений у беременной с ДТЗ во время гестации или в анамнезе необходимо измерить уровень анти-рТТГ между 20-й и 24-й неделями беременности, а в случае положительного результата повторить исследование в 28 нед гестации [11]. Уровень анти-рТТГ, более чем в 3 раза превышающий верхнюю границу нормы в III триместре, прогнозирует высокий риск развития неонатального тиреотоксикоза [12]. Если уровни анти-рТТГ не исследовались во время беременности, пациентка находится в группе высокого риска развития неонатального тиреотоксикоза [8]. К признакам фетального тиреотоксикоза относятся тахикардия (сердцебиение >160/мин), сердечная недостаточность, асцит, ускорение созревания костей, микроцефалия [13, 14]. У плода могут наблюдаться зоб, задержка роста, маловодие, тахикардия, ранний краниосиностоз, риск антенатальной гибели. Возможно развитие акроцианоза, гепатоспленомегалии, лимфаденопатии, экхимоза и петехиальных кровоизлияний вследствие тромбоцитопении [13, 15—17]. Неонатальный аутоиммунный тиреотоксикоз наблюдается у 1,0—5,0% детей, рожденных матерями с ДТЗ. В большинстве случаев неонатальный тиреотоксикоз является транзиторным и связан с перинатальной смертностью 12—25%, а также ассоциирован, как с острыми состояниями, так и с хроническими заболеваниями новорожденного [5, 18, 19].

Грозным осложнением ДТЗ является тиреоидный криз, который может быть опасным для жизни и связан с высоким уровнем смертельных исходов (10—30%), если его не распознать вовремя и не начать лечение [20]. По степени системной декомпенсации криз можно разделить на 2 стадии: раннюю стадию (надвигающийся криз) и собственно тиреоидный криз [21]. Обычно считается, что надвигающийся криз является промежуточной стадией тиреотоксикоза, которая в итоге перерастает в тиреоидный криз. Следует соблюдать осторожность при внезапном обострении таких симптомов тиреотоксикоза, как повышение температуры тела с 38 до 39 °C, учащение сердцебиения со 120 до 159 уд/мин, сопровождающихся потливостью, тошнотой, раздражительностью и т.д. Надвигающийся криз обратим, если своевременно диагностирован и проводится соответствующее лечение. Возникновение тиреоидного криза у беременных с декомпенсированным течением ДТЗ связано с многочисленными провоцирующими факторами, такими как кесарево сечение, психоэмоциональные стрессы, роды и инфекция [22].

У беременных с плохо компенсированным ДТЗ чаще встречаются такие акушерские осложнения, как самопроизвольный аборт, преэклампсия (ПЭ) и преждевременные роды [13, 23]. В когортном исследовании S. Luewan и соавт. [24], включившем 180 беременных с тиреотоксикозом, при сравнении с 360 здоровыми беременными в 8,9% наблюдений развилась в 1-й группе ПЭ против 4,2% в группе здоровых беременных. Статистически значимыми были различия по частоте задержки роста плода (14,4% против 7,8%), преждевременных родов (21,7% против 12,2%) и низкой массы тела ребенка при рождении (26,7% против 18,3%) [24].

При анализе течения беременности у пациенток с декомпенсацией или рецидивирующим течением ДТЗ во время беременности обнаружено, что частота и тяжесть гестационных осложнений, а также перинатальные исходы значительно различались и зависели от продолжительности компенсации ДТЗ. Было установлено, что при продолжительности компенсации ДТЗ более 20 нед симптомы ПЭ возникали в сроке беременности, максимально приближенном к доношенному или доношенном, в то время как в группе декомпенсации ПЭ возникала до 31 нед гестации и характеризовалась преимущественно тяжелым и среднетяжелым течением, также в этой группе пациенток были достоверно выше частота преждевременных родов и число детей с ЗРП [ 25].

Клиническое наблюдение

Пациентка 35 лет, повторнородящая. Индекс массы тела (ИМТ) 25 кг/м². Обратилась в поликлиническое отделение ГБУЗ МО «Московский областной НИИ акушерства и гинекологии им. академика В.И. Краснопольского» (МОНИИАГ) в сроке беременности 12—13 нед (после проведения первого скрининга).

Данная беременность 6-я (1, 3, 4 и 5-я беременности закончились медицинскими абортами; 2-я беременность в 2016 г. закончилась срочными оперативными родами с применением вакуум-экстрактора в связи со слабостью родовой деятельности, родилась девочка 3000 г, 50 см, здорова. В 2017 г. диагностирован ДТЗ, пациентка получала антитиреоидную терапию, но прием препаратов был нерегулярный. На момент манифестации тиреотоксикоза (2017 г.), по данным УЗИ, объем щитовидной железы составлял 137 см³ (норма до 18 см³), анти-рТТГ — 158,5 МЕ/л (норма до 1,75 МЕ/л). В феврале 2022 г. в ФГБУ «Научный медицинский исследовательский центр радиологии» Минздрава России была проведена радиойодтерапия. Беременность наступила через 2 нед после проведения радиойодтерапии (несмотря на то что пациентку предупреждали о недопустимости беременности). В сроке 8—9 нед беременности ТТГ 4,0 мМЕ/л (норма 0,4—4,0 мМЕ/л), свободный (св.) Т₄ — 8,4 пмоль/л (норма 10,0—25,0 пмоль/л), св. Т₃ — 4,0 пмоль/л (норма 2,5—7,5 пмоль/л). Назначен левотироксин натрия в дозе 50 мкг. В сроке беременности 12,5 нед по результатам первого скрининга пациентка консультирована врачом-генетиком ГБУЗ МО «МОНИИАГ»; данных, подтверждающих врожденные пороки развития плода, не получено, пролонгирование беременности не противопоказано. С 12 до 28 нед гестации беременная на повторные консультации не являлась, наблюдалась по месту жительства. Первая явка к эндокринологу ГБУЗ МО «МОНИИАГ» в сроке 28 нед. Пациентка предъявляла жалобы на учащенное сердцебиение, одышку. Левотироксин натрия самостоятельно отменен в сроке 15—16 нед. В сроке 20 нед беременности ТТГ 0,0 мМЕ/л, св. Т4 84,7 пмоль/л, св. Т3 16,2 пмоль/л, диагностирован рецидив ДТЗ. С 23 нед гестации эндокринологом по месту жительства был назначен пропилтиоурацил 100 мг/сут. Глюкоза в венозной плазме натощак 4,3 ммоль/л (норма). Учитывая срок гестации на момент осмотра (28 нед), пациентка переведена на лечение мерказолилом (тиамазолом) в дозе 5 мг/сут под контролем уровня тиреоидных гормонов, так как, по словам пациентки, ранее на прием тирозола она отмечала аллергическую реакцию в виде сыпи. Беременная крайне плохо была привержена к лечению, постоянно прерывала прием препарата. На фоне лабораторного и клинического тиреотоксикоза у беременной при УЗИ в сроке 23 нед впервые была выявлена кардиомегалия плода, эпизоды тахикардии плода до 178 уд/мин. В III триместре в сроке 32—33 нед пациентка госпитализирована в отделение патологии беременных ГБУЗ МО «МОНИИАГ». По данным гормонального статуса при поступлении: ТТГ 0,01 мМЕ/л, св. Т4 46,1 пмоль/л на фоне нерегулярного приема 5 мг мерказолила; доза его увеличена до 10 мг/сут. По данным УЗИ: беременность 32—33 нед. Диффузное утолщение до 44—45 мм и структурные изменения плаценты, I—II стадия кальциноза. Вентрикуломегалия (размер желудочка 14 мм), кардиомегалия — кардиоторакальный индекс (КТИ) 46%, предполагаемая масса плода 1730 г, ядро окостенения 4,4 мм. Центральная гемодинамика: гиперкинетический тип кровообращения. Проведена профилактика респираторного дистресс-синдрома новорожденного: дексаметазон 8 мг внутримышечно трехкратно с интервалом 8 ч, суммарная доза 24 мг в сроке гестации 32 нед.

Пациентка выписана под наблюдение акушера-гинеколога и эндокринолога по месту жительства.

В 35 нед беременная доставлена в МОНИИАГ бригадой скорой медицинской помощи с жалобами на тянущие боли внизу живота. При влагалищном исследовании шейка матки длиной 1,5 см, размягчена, цервикальный канал проходим для 1 пальца, околоплодные воды не изливались.

По данным гормонального обследования при поступлении: ТТГ 0,06 мМЕ/л, Т₄ св. 32,6 пмоль/л на фоне приема 10 мг тиамазола. По результатам УЗИ плода в сроке 35 нед выявлено: ПМП соответствует 32,3 нед — 2000—2100 г — поздняя задержка роста плода; вентрикуломегалия (слева 12 мм) и кардиомегалия (КТИ 37%). Деформация наружного контура передней поверхности шеи за счет увеличенной щитовидной железы у плода. Умеренное маловодие. Эпизоды тахикардии у плода до 186 уд/мин.

На фоне спазмолитической терапии боли купировались, однако с 17:00 ч начались регулярные схваткообразные боли в нижних отделах живота, что было интерпретировано как начало первого периода родов.

Учитывая недостаточную компенсацию ДТЗ, дальнейшая тактика была направлена на предотвращение тиреотоксического криза в родах с учетом рекомендаций эндокринолога.

Роды велись под тщательным мониторным контролем за состоянием сердечно-сосудистой системы, в начале первого периода родов пациентка приняла перорально 30 мг тиамазола. При влагалищном исследовании в 18:30 установлено открытие маточного зева 4—5 см, однократно была медикаментозно обезболена. Во втором периоде родов был введен преднизолон 90 мг внутримышечно. Гемодинамические показатели сохранялись в пределах нормы. В 20:00 в переднем виде затылочного предлежания без затруднений родилась живая недоношенная девочка массой 2140 г, рост 46 см, с оценкой состояния по шкале Апгар 7—8 баллов. Пуповина пересечена после окончания пульсации через 1 мин. Кровопотеря составила 200 мл.

В послеродовом периоде пациентка продолжила прием тиамазола 10 мг/сут, проводилась антианемическая терапия. Гормональный статус пациентки на 4-е сутки после родов был следующим: ТТГ 0,01 мМЕ/л (норма 0,3—3,0 мМЕ/л), св. Т₃ 19,0 пмоль/л (норма 3,5—6,5 пмоль/л), Т₄ 309,0 нмоль/л (норма 80—150 нмоль/л), св. Т₄ 31,9 пмоль/л (норма 11—23 пмоль/л), АТ к тиреопероксидазе 1000,0 МЕ/мл (норма 0—30 МЕ/мл).

Патологоанатомическое заключение исследования последа: плацента с выраженными признаками острой восходящей амниотической инфекции, плацентомегалия.

Новорожденная после первичной стабилизации в родильном зале переведена в отделение реанимации и интенсивной терапии, помещена в кувез. Тяжесть состояния недоношенного ребенка была обусловлена неврологической симптоматикой в виде синдрома возбуждения центральной нервной системы (беспокойная, мышечный тонус умеренно повышен в группе разгибателей, рефлексы новорожденных оживлены). С рождения отмечается увеличение щитовидной железы, экзофтальм. По данным анализа крови ребенка на гормоны щитовидной железы (ТТГ 0,013 мМЕ/л, св. Т4 61,3 пмоль/л при норме 11—23 пмоль/л) поставлен диагноз неонатальный тиреотоксикоз. При УЗИ новорожденной выявлены умеренная вентрикуломегалия, врожденный зоб. Дыхательные и гемодинамические нарушения не отмечались.

По данным нейросонографии выявлена умеренная дилатация (вентрикуломегалия) латеральных желудочков головного мозга, мозговой кровоток удовлетворительный. По результатам эхокардиографии, функционирует открытое овальное окно 4,8 мм и открытый артериальный проток 3,2 мм с умеренным лево-правым шунтированием. Сократимость не нарушена. Гемодинамика удовлетворительная. УЗИ брюшной полости и почек: патологии не выявлено. УЗИ щитовидной железы: врожденный диффузный зоб. Суммарный объем 4,6 мл (норма до 0,71 см³). Структура железы однородная, при цветовом допплеровском картировании — активный усиленный кровоток во всех отделах. Рентген органов грудной клетки: картина тимомегалии.

Ребенку проведено комплексное лечение, направленное на стабилизацию состояния. В возрасте 7 сут жизни для продолжения лечения и обследования девочка переведена в ФГАУ «НМИЦ здоровья детей» МЗ России, отделение патологии новорожденных и детей раннего возраста, где проводилась терапия тиреостатиками. После выписки антитиреоидная терапия прекращена. При повторной госпитализации по месту жительства в 2 мес при УЗИ щитовидной железы ребенка: объем 0,86 см³ (норма до 0,71 см³), структурных изменений не выявлено. По данным гормонального обследования ребенка, ТТГ 0,23 мМЕ/л, св. Т₄ 9,7 пмоль/л (норма 11—23 пмоль/л). АТ к ТПО 980 МЕ/мл (норма 0—30 МЕ/мл). УЗИ брюшной полости — без патологии. Девочка развивается в соответствии с возрастом и полом.

Обсуждение

Гормоны щитовидной железы необходимы для нормального развития мозга плода в период внутриутробного развития и в течение первых лет жизни. Состояние материнской щитовидной железы влияет на функцию щитовидной железы плода, а дисфункция материнской щитовидной железы может оказывать значительное влияние на плод и новорожденного [9].

Радиойодтерапия — безопасный, эффективный и наиболее часто используемый метод лечения взрослых пациенток [26, 27]. Однако этот метод лечения должен быть рассмотрен только для пациенток, не планирующих наступление беременности в данный момент, из-за возможных вредных побочных эффектов воздействия на плод [28].

Действующие рекомендации Американского колледжа радиологии (American College of Radiology, ACR) [29] и Общества ядерной медицины (Society of Nuclear Medicine, SNM) [30] обязывают проведение теста на определение уровня ХГЧ человека в моче за 72 ч до предполагаемого лечения методом радиойодтерапии. Планирование беременности возможно не ранее чем через 6 мес после проведения радиойодтерапии, что обусловлено развитием стойкого эутиреоза. После поведения радиойодтерапии уровни сывороточных анти-рТТГ и АТ к тиреопероксидазе (ТПО) увеличиваются в первый год и постепенно снижаются через год [31]. ¹³¹ I, как и другие метаболиты йода, свободно проникают через плаценту. По данным литературы, непреднамеренная терапия ¹³¹ I связана с пороками развития, когда его вводили до 10-й недели гестации [28]. Введение ¹³¹ I в более поздние сроки может вызвать радиоаблацию щитовидной железы плода, что приведет к гипотиреозу плода и новорожденного с тяжелыми и необратимыми последствиями, включая умственную отсталость, если состояние не будет сразу распознано [31].

Представленное клиническое наблюдение демонстрирует развитие фетального и неонатального тиреотоксикоза у плода. Незапланированная беременность наступила через 2 нед после проведения радиойодтерапии. Ввиду большого объема щитовидной железы (137 см³), терапией выбора, по нашему мнению, являлась тотальная тиреоидэктомия. Объем щитовидной железы более 100 см³ требует большей поглощающей дозы для эффективного лечения и в большинстве случаев требуется дополнительно повторная радиойодтерапия, в отсутствие стойкого эутиреоза/гипотиреоза [32]. У данной пациентки рецидив ДТЗ произошел на 23-й нед гестации, что потребовало назначения антитиреоидной терапии. Уровень периферических гормонов св. Т₄ и св. Т₃ оставался достаточно высоким в течение беременности, не был достигнут лабораторный и клинический эутиреоз, что связано с плохой приверженностью пациентки к терапии.

Роды у женщин с ДТЗ должны проводиться под контролем гемодинамических показателей, ЧСС, температуры тела в связи с риском развития тиреотоксического криза. У хирургических больных симптомы тиреоидного криза могут быть нетипичными из-за воздействия наркотических средств. Если гемодинамика пациентки резко меняется, а повышение артериального давления или ЧСС не соответствует глубине анестезии, следует предполагать тиреоидный криз, при котором требуется незамедлительное лечение [33].

Несмотря на то что нами не был проведен анализ анти-рТТГ в III триместре, высокая концентрация АТ до проведения радиойодтерапии (анти-рТТГ 158,5) позволяет предположить, что развитие неонатального тиреотоксикоза обусловлено проникновением анти-рТТГ через плаценту. По данным литературы, уровни сывороточных анти-рТТГ и АТ ТПО увеличиваются в первый год после радиойодтерапии и постепенно снижаются через год [31]. Клиническими симптомами тиреотоксикоза у плода являются задержка роста плода в сочетании с тахикардией (которая отмечалась уже с 23-й недели гестации), ранним созреванием костей, диагностируемым по УЗИ у плодов группы риска. Однако наиболее ранним признаком считается зоб, визуализируемый при УЗИ. В нашем наблюдении при УЗИ в 35 нед гестации у плода была отмечена деформация наружного контура передней поверхности шеи за счет увеличения щитовидной железы, хотя в 32 нед гестации щитовидная железа плода еще не визуализировалась. Стоит отметить, что в случае гиперфункции ЩЖ плода при допплерографии визуализируется периферический сосудистый рисунок [13, 33, 34]. С целью диагностики нарушения функции щитовидной железы плода предлагают использовать инвазивные методы: амниоцентез/кордоцентез с определением уровня гормонов щитовидной железы и анти-рТТГ, однако применение этих методов сопровождается риском развития самопроизвольного аборта, преждевременных родов, кровотечения, брадикардии, инфекции и смерти плода. Эта процедура должна проводиться только в тех случаях, когда диагноз тиреотоксикоза плода вызывает сомнения после УЗИ [13, 17, 35]. В России указанные методики для диагностики фетального тиреотоксикоза не используются.

Вне зависимости от причины развития зоба необходимо учитывать его объем, так как он становится причиной затруднения заглатывания околоплодных вод и развития многоводия. В процессе родов зоб плода может препятствовать нормальному сгибанию головки плода, что приводит к развитию клинически узкого таза, слабости родовой деятельности, вплоть до полной остановки продвижения плода по родовым путям при переднем виде лицевого предлежания [36]. Разгибательные вставления головки также ассоциированы с рисками разрыва матки, внутриутробной гибели плода, разрыва промежности. Кроме того, при наличии зоба в родах может произойти сдавление трахеи плода, что приводит к гипоксическому повреждению мозга и смерти [37]. Лечение тиамазолом следует начинать в течение неонатального периода как можно раньше, под тщательным контролем функции щитовидной железы в течение 1—3 мес с последующей отменой препаратов после того как анти-рТТГ перестают обнаруживаться в сыворотке крови.

Заключение

ДТЗ является грозным осложнением беременности, которое ассоциировано с множественными осложнениями для матери, плода и новорожденного. Если ДТЗ выявляется на этапе планирования беременности, то наступление беременности возможно только после прекращения приема тиреостатиков, на фоне достижения стойкой иммунологической ремиссии. Планирование беременности возможно не ранее чем через 6 мес после проведения радиойодтерапии на фоне достижения стойкого эутиреоза или после тотальной тиреоидэктомии. Метод выбора лечения обсуждается индивидуально и зависит от сроков планирования беременности, объема щитовидной железы. Женщины, планирующие проведение радиойодтерапии, должны быть оповещены о всех возможных рисках развития осложнений. При манифестации ДТЗ во время беременности высокая приверженность к лечению во многом определяет исходы беременности и риски развития акушерских осложнений.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Плеханова М.А., Бурумкулова Ф.Ф., Шидловская Н.В., Капустина М.В., Башакин Н.Ф.

Сбор и обработка материала — Плеханова М.А., Бурумкулова Ф.Ф., Коваленко А.А., Ваганова Е.И., Шидловская Н.В., Башакин Н.Ф.

Статистическая обработка — Коваленко А.А., Ваганова Е.И.

Написание текста — Плеханова М.А., Бурумкулова Ф.Ф., Башакин Н.Ф.

Редактирование — Бурумкулова Ф.Ф., Плеханова М.А., Капустина М.В.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Participation of authors:

Concept and design of the study — Plekhanova M.A., Burumkulova F.F., Shidlovskaya N.V., Kapustina M.V., Bashakin N.F.

Data collection and processing — Plekhanova M.A., Burumkulova F.F., Kovalenko A.A., Vaganova E.I., Shidlovskaya N.V., Bashakin N.F.

Statistical processing of the data — Kovalenko A.A., Vaganova E.I.

Text writing — Plekhanova M.A., Burumkulova F.F., Bashakin N.F.

Editing — Burumkulova F.F., Plekhanova M.A., Kapustina M.V.

Authors declare lack of the conflicts of interests.