Diffuse brainstem tumors in children. Tumor biology and hope for a better outcome. Current state of the problem

Ozerov S.S.; Ryzhova M.V.; Kumirova E.V.

doi:https://doi.org/10.17116/neiro20218504177

Список сокращений

ГБМ — глиобластома

КВ — контрастное вещество

КТ — компьютерная томография

ЛТ — лучевая терапия

МРТ — магнитно-резонансная томография

НФ-I — нейрофиброматоз I типа

СОД — суммарная очаговая доза

СТБ — стереотаксическая биопсия

ХТ — химиотерапия

ЦНС — центральная нервная система

DIPG — Diffuse Intrinsic Pontine Glioma, диффузные опухоли моста головного мозга

LGG — Low Grade Gliomas, глиомы низкой степени злокачественности

HGG — High Grade Gliomas, глиомы высокой степени злокачественности

Лечение больных с диффузной глиомой ствола головного мозга является одной из самых мрачных страниц современной нейроонкологии. Быстрый и фатальный исход этого заболевания и отсутствие даже минимального прогресса в его лечении за последние десятилетия приводит в отчаяние пациентов и врачей.

Опухоли ствола головного мозга составляют до 10—15% всех опухолей центральной нервной системы (ЦНС) у детей, а диффузные опухоли моста головного мозга (Diffuse Intrinsic Pontine Glioma — DIPG) являются наиболее частыми из них. Общепринятой аббревиатуры для обозначения этих опухолей в русскоязычной литературе нет, в связи с чем обосновано использование международной аббревиатуры — DIPG.

Клиническая картина и диагностика

Диффузные опухоли ствола встречаются у детей всех возрастных групп, однако наиболее часто выявляются у детей от 5 до 10 лет. Мальчики и девочки болеют одинаково часто. Длительность анамнеза обычно составляет 2—3 мес. В клинической картине, как правило, наблюдается триада симптомов: мозжечковые нарушения (нарушения координации и статики), симптоматика поражения пирамидных путей (повышенный мышечный тонус, повышение рефлексов, появление патологических пирамидных знаков и моторный дефицит), а также симптоматика поражения ядер черепных нервов (диплопия, парез отводящего нерва, периферический парез лицевого нерва, бульбарная симптоматика).

Магнитно-резонансная томография (МРТ) без и с контрастным усилением является методом выбора для диагностики опухолей ствола. Компьютерная томография (КТ) или позитронно-эмиссионная томография имеют лишь вспомогательное значение. Опухоль практически всегда поражает Варолиев мост, реже — продолговатый мозг, еще реже — средний мозг. Опухолью поражается >50% поперечника моста, а чаще — практически весь мост. Мост раздут, увеличен в размерах, часто опухоль распространяется в препонтинную цистерну и охватывает основную артерию. На T1 взвешенных изображениях (ВИ) опухоль гипо- или изоинтенсивна. На T2 ВИ она имеет гиперинтенсивный сигнал. Накопление контрастного вещества (КВ) бывает разнообразным. При первичном исследовании опухоль накапливает КВ лишь в ¹/₂ случаев, иногда контрастирование происходит гетерогенно [1, 2]. Накопление КВ может быть кольцевидным (до 40% наблюдений), что обычно говорит об участках некроза внутри опухоли. В опухоли могут выявляться кровоизлияния (13%), участки некроза (40%). Гидроцефалия различной степени на момент установки диагноза имеет место в 10—20% случаев. В 2—3% случаев диагностируются метастазы в спинной мозг или супратенториально [3], хотя по данным посмертных вскрытий степень распространения опухоли вне ствола может быть существенно выше и достигать 25—50% [4].

У больных с нейрофиброматозом I типа (НФ-I) при МРТ в стволе часто обнаруживают изменения, похожие на DIPG. Однако при НФ-I это, как правило, LGG (WHO I—II типа), которые протекают бессимптомно либо с минимальной симптоматикой. Тщательный сбор семейного анамнеза, а также характерные клинические и лабораторные признаки нейрофиброматоза помогают распознать природу этих изменений, которые при НФ-I не требуют активной терапии и имеют значительно более благоприятный прогноз [5].

Критериями типичной DIPG служат [6]:

1. Клинические признаки:

а — короткий (<3—6 мес) анамнез;

б — поражение черепно-мозговых нервов (начиная с VI пары и ниже). Глазодвигательные расстройства очень часто выявляются в дебюте заболевания, а паралич VI нерва может свидетельствовать о быстрой прогрессии опухоли;

в — мозжечковая симптоматика (атаксия);

г — пирамидная симптоматика.

2. МРТ-признаки:

а — расположение в толще Варолиева моста с поражением более чем ¹/₂ его поперечника;

б — у опухоли нет четких границ;

в — гиперинтенсивный сигнал на T2 ВИ и гипоинтенсивный сигнал на T1 ВИ;

г — опухоль слабо и неравномерно накапливает КВ (контраст-позитивные участки составляют <25% ее объема);

д — опухоль окутывает основную артерию.

Несмотря на предлагаемые критерии, специалисты по-разному определяют «типичность» одного и того же случая. Проведенное в 2011 г. исследование, в ходе которого большое количество детских нейрохирургов и неврологов оценивали одни и те же данные МРТ, показало, что расхождение мнений о «типичности» конкретной опухоли может достигать >50% [7]. Спорными моментами остаются такие признаки, как выраженное накопление контраста, ограничение диффузии, наличие кист и экзофитные компоненты.

Биопсия диффузных опухолей ствола головного мозга

МРТ является необходимым и достаточным исследованием для диагностики диффузных опухолей ствола, «золотым стандартом» диагностики у больных с DIPG. В силу диффузного роста опухолей, когда ткань опухоли находится между проводниками и ядрами ствола головного мозга, они не подлежат удалению. Единственно возможная хирургическая опция, которая применяется для лечения этих больных, — ликворошунтирующие операции при прогрессировании гидроцефалии.

Ранее для гистологического подтверждения диагноза широко использовали стереотаксическую биопсию (СТБ).

Парадигма резко изменилась в середине 90-х годов прошлого века после публикации программной статьи A. Albright и соавт. (США, Children’s Cancer Group) «МРТ должна заменить биопсию в диагностике диффузных опухолей ствола головного мозга» [8]. В этой работе наглядно показано, что данных МРТ достаточно для точного установления диагноза, в то время как хирургическое вмешательство (СТБ, открытая биопсия, попытка удаления), а также результаты гистологического исследования не влияют на тактику лечения, не улучшают прогноз и сами по себе служат источником дополнительных осложнений. После этой публикации от биопсии диффузных опухолей ствола стали повсеместно отказываться как от излишней и инвазивной процедуры.

В настоящее время интерес к биопсии DIPG начал возвращаться. Это объясняется, прежде всего, отсутствием даже минимального прогресса в лечении больных с опухолями ствола головного мозга на протяжении нескольких десятилетий. Предпринимаются попытки сделать хоть что-нибудь, чтобы вырваться из этого круга безысходности. Возможно, при исследовании ткани опухоли будут найдены какие-то ключи к успешной терапии. Пока эти ожидания слабо обоснованы, потому что при других опухолях ЦНС, где анализу доступно неограниченное количество биологического материала (глиобластомы (ГБМ), менингиомы, медуллобластомы и пр.), значимые успехи в таргетной или персонифицированной терапии на сегодняшний день не достигнуты. С другой стороны, таргетная и иммунотерапия произвела настоящую революцию в онкогематологии и лечении ряда больных с солидными опухолями, что дает надежду на аналогичные успехи в нейроонкологии.

В настоящее время биопсия не является обязательной процедурой при обследовании больных с DIPG. Однако во многих странах Европы и Америки она проводится в рамках клинических исследований и испытаний таргетных и других противоопухолевых препаратов.

По данным SIOP DIPG Network, в которую объединены данные о 694 больных с DIPG из 27 стран Европы и Америки (без США и Канады), биопсия выполнена у 37% пациентов [3]. На сегодняшний день в литературе описаны несколько больших серий биопсий у детей с опухолями ствола головного мозга, а также опубликовано несколько метаанализов по этой проблеме [8—13].

СТБ является современным стандартом получения гистологического материала при DIPG. Биопсии проводятся как в стереотаксических рамах, так и при помощи нейронавигаторов. Траектория биопсии может быть трансфронтальной (60%) или трансцеребеллярной (40%) [11]. Трансфронтальный доступ — исторически сложившийся, в то время как трансцеребеллярный (через среднюю ножку мозжечка) — более современный и применяется все чаще. Оба доступа одинаково эффективны и равно безопасны [9]. Уровень осложнений при СТБ опухолей ствола снижается — с 11% в 90-х годах прошлого века [8] до 3—5% и ниже в современных сериях [9—11]. Летальность снизилась практически до нуля. Диагностическая ценность биопсии в настоящее время составляет >95%.

Несколько лет назад в мире получила развитие методика «жидкостных биопсий», основанная на поиске и выявлении нуклеиновых кислот опухоли (ДНК и РНК) в биологических жидкостях (крови и ликворе). Возможно, «жидкостные биопсии» смогут заменить «обычные» и будут достаточны для молекулярно-генетической диагностики опухоли, а также оценки ее ответа на терапию. В настоящее время методика находится в стадии разработки [14—16].

Биологические особенности диффузных глиом ствола головного мозга

Диффузные опухоли ствола головного мозга — гетерогенная группа новообразований. Все они часто вовлекают прилежащие мозговые структуры за пределами варолиева моста. В обзоре M. Jansen и соавт. [17], описывающем 108 биопсий из 13 исследований, 35% составили анапластические астроцитомы, 25% — ГБМ, 20% — глиомы низкой степени злокачественности (Low Grade Gliomas, LGG), 2% — анапластические олигоастроцитомы, 18% — опухоли неуточненной природы. При аутопсиях наиболее часто встречаются ГБМ, что может быть связано с недостаточным количеством материала при биопсии или анапластической прогрессии опухоли на поздних стадиях заболевания [18].

В других матаанализах соотношения гистологических типов несколько отличаются, но главное остается неизменным — HGG и LGG встречаются в относительно равной пропорции и составляют суммарно до 85% всех гистологических типов. В единичных случаях описаны примитивные нейроэктодермальные опухоли, эпендимомы и другие новообразования (табл. 1) [11].

Таблица 1. Информация о 735 биопсиях образований ствола головного мозга у детей (по C. Hamisch и соавт.) [11]

Гистологический диагноз	Доля (%)
Опухоли	92
Глиомы	84,4
низкой степени злокачественности (WHO I—II)	28
высокой степени злокачественности (WHO III—IV)	23
нет информации о степени злокачественности	33,3
Примитивная нейроэктодермальная опухоль	3
Эпендимома	2,2
Другие опухоли	2,4
Не опухоли	4,5
Инфекционные поражения	2,2
Воспалительные поражения	0,4
Другие неопухолевые изменения	1,9
Биопсия недиагностическая	3,5

Наиболее важным является тот факт, что гистологический вариант диффузной опухоли ствола не влияет на выживаемость. Больные с доброкачественными глиомами имеют столь же плачевный прогноз, как и пациенты с HGG.

Опухоль может быть гистологически гетерогенной. Так, по данным аутопсий, у больного с классической ГБМ в образцах встречаются участки со степенью анаплазии III и даже II. Таким образом, небольшие количества ткани, полученные в ходе СТБ, могут давать неполную картину структуры новообразования. Возможно, именно этим фактом объясняется значительное преобладание злокачественных новообразований (grade III—IV) по данным аутопсии по сравнению с биопсиями перед началом лечения [19, 20].

Мутация в гистоне H3 гена K27M выявляется более чем в 70% всех DIPG. Таким образом, большинство этих опухолей относится к диффузным срединным глиомам с мутацией H3 гена K27M [20—22]. Наличие мутации H3.3 в гене K27M связано с существенно худшим прогнозом, чем при «диком» варианте этого гена, вне зависимости от возраста и гистологического диагноза [23]. В табл. 2 приведены мутации, выявляемые в DIPG [19].

Таблица 2. Частота мутаций в различных генах в диффузных опухолях моста головного мозга [19]

Ген	Тип мутации	Частота (%)
ACVR1	Мутация	20—32
ATRX	Мутация	9—13
BRAF	Мутация	0
CDK6	Увеличение количества копий	3—4
CDKN2A/B	Фокальная делеция	3—4
EGFR	Мутация, амплификация	0—2
—	Слияние (Fusion)	0
H3F3A	Мутация	58—65
HIST1H3B/C	Мутация	12—19
IDH1/2	Мутация	0
MYC/PVT-1	Увеличение количества копий	14
MYCN	Увеличение количества копий	7
NF-1	Мутация	0—3
PDGFRA	Мутация	5—9
PIK3CA	Мутация	12—23
PPM1D	Мутация	10—12
TP53	Мутация	42—71
—	Гетерозиготная делеция	35—64
PTEN	Мутация	0—3
—	Фокальная делеция	14
RB1	Мутация	0
—	Фокальная делеция	16

По данным A. Lassaletta и соавт., мутация 600E гена BRAF выявляется только в 15% доброкачественных опухолей ствола головного мозга [24], при злокачественных новообразованиях ее частота значительно ниже [21, 25].

Прогноз

Прогноз при DIPG значительно хуже, чем при опухолях ствола головного мозга другой локализации, и практически в 100% фатальный. Диффузные опухоли ствола головного мозга в настоящее время являются основной причиной смерти детей с новообразованиями ЦНС. Без лечения средняя продолжительность жизни составляет около 4 мес [20]. В начале лечения часто наступает отчетливое клиническое улучшение и появляются положительные изменения на МРТ, однако в течение 8—11 мес опухоль прогрессирует. Общая выживаемость (ОВ) составляет 30% через 1 год и 10% через 2 года. Больные, прожившие 2 года и более, считаются «долгожителями» [5, 20, 26]. Гистологический вариант опухоли не влияет на прогноз. Среди МРТ признаков только выявление участков накопления КВ считается неблагоприятным фактором. Мутация в гистоне H3 гена K27M также ухудшает прогноз [20].

Лечение

Хирургическое удаление DIPG невозможно ввиду их анатомического расположения, инфильтративного характера роста с вовлечением проводящих путей и ядер ствола головного мозга.

Единственный метод лечения, который продлевает жизнь больных, — лучевая терапия (ЛТ). Стандартным режимом является облучение области опухоли плюс 1—2 см вокруг очага. Суммарная очаговая доза (СОД) составляет 54—60 Гр, ежедневными фракциями по 1,8—2,0 Гр с понедельника по пятницу. Курс продолжается около 6 нед, и к его окончанию в 70% случаев наступает клиническое улучшение, а в 40—60% — по данным МРТ выявляется уменьшение размеров опухоли. При этом у больного и врачей может возникнуть иллюзия возможности излечения, однако ЛТ продлевает жизнь больных в среднем на 3 мес. Глюкокортикоиды часто назначают в ходе лечения, чтобы уменьшить перитуморальный отек и снизить реакцию тканей на облучение [5, 6, 27]. В связи с коротким периодом жизни пациенты не доживают до отдаленных последствий ЛТ. Повышение СОД до 70 Гр приводит к увеличению токсичности, но не влияет на продолжительность жизни [20]. Режим гиперфракционирования не показал преимуществ по сравнению со стандартными схемами облучения. В то же время гипофракционирование снижает токсичность ЛТ без ухудшения прогноза выживаемости [5].

Протонное облучение на сегодняшний день также не показало улучшения выживаемости по сравнению с традиционной ЛТ на линейных ускорителях [28].

Через 3—8 мес после завершения курса ЛТ у большинства пациентов выявляются клинические и МРТ признаки прогрессии заболевания.

Повторное облучение

Повторное облучение больных с DIPG — относительно новая опция, которая позволяет немного продлить общую выживаемость пациентов. В литературе описаны несколько небольших серий больных, которым выполнялось повторное облучение при продолженном росте опухоли. Прогрессия опухоли определялась как ухудшение неврологического статуса с возобновлением приема дексаметазона или повышением его дозы, а также по МРТ. ЛТ начиналась не ранее чем через 3 мес после завершения первого курса облучения и проводилась в дозе 19,8—30 Гр. Отмечено улучшение состояния больных, а также увеличение общей выживаемости в среднем на 3 мес. Чем больше длительность безрецидивного периода, тем эффективней оказывалась повторная ЛТ [5, 29, 30]. Тем не менее повторное облучение радикально не изменяет течение заболевания.

Химиотерапия

Никакие схемы химиотерапии (ХТ), включая высокодозную миелоаблативную ХТ с аутотрансплантацией костного мозга, неоадъювантную (до начала ЛТ) полихимиотерапию, ХТ в ходе лучевой терапии, а также адъювантную ХТ, не показали улучшения показателей выживаемости по сравнению с ЛТ.

Приведем характеристику нескольких серий больных (табл. 3) [31—55].

Таблица 3. Результаты применения полихимиотерапии у больных с диффузными опухолями моста головного мозга [31—55]

Автор (источник)	Год	Число больных	Лечение	Исход	ЛТ (СОД Гр) и комментарии
V. Levin и соавт. [31]	1984	28	CCNU/5-FU, далее ЛТ	Медиана ОВ — 11 мес	55
T. Wakabayashi и соавт. [32]	1992	16	ЛТ+ACNU/Ifn-b	Медиана ОВ — 15,7 мес	40—60
C. Kretschmar и соавт. POG-8833 [33]	1993	32	BCNU/CPM — 4 цикла, далее ЛТ	Медиана ОВ — 9 мес	66
I. Dunkel и соавт. [34]	1998	6	BCNU/Etop/Te, далее аутоТГСК и ЛТ	Медиана ОВ — 11,4 мес	72—78
J. Allen и соавт. [35]	1999	31	ЛТ+Car	Медиана ОВ — 12 мес	72
C. Freeman и соавт. POG-9239 [36]	2000	64	ЛТ с и без CDDP	ОВ ниже с ХТ, чем только с ЛТ	70,2
E. Bouffet и соавт. [37]	2000	36	ЛТ, далее Bu/Te и ABMT	Медиана выживаемости — 10 мес	54
A. Broniscer и соавт. [38]	2000	27	ЛТ+tamoxifen, далее tamoxifen	1-ОВ — 37%	54—60
M. Jennings и соавт. CCG-941 [39]	2002	Группа А — 32 Группа В — 31	А — VCR/Car/Etop B — CDDP/CPM/Etop/VCR и далее ЛТ	1-БРВ — 17%, 2-БРВ — 6%	72
F. Doz и соавт. [40]	2002	38	Car, далее Car+ЛТ	Медиана выживаемости — 11 мес	54 (биопсия у 14 больных, HGG — 7, LGG — 4)
J. Wolff и соавт. HIT-GBM-A [41]	2011	20	ЛТ+trophosphamide/Etop	1-ОВ — 40%, 4-ОВ — 5%	54 (биопсия у 15 больных (Grade II — 4, III — 3, IV — 8))
K. Marcus и соавт.[42]	2003	18	ЛТ+etanidazole	Медиана выживаемости — 8,5 мес	66
S. Sanghavi и соавт. [43]	2003	16	ЛТ+topotecan	Медиана выживаемости — 15 мес (9—19), 1-ОВ — 53%	59,4
V. Bernier-Chastagner и соавт. [44]	2005	32	ЛТ+topotecan	Медиана выживаемости — 8,3 мес, 1-ОВ — 25,5%	54
R. Packer и соавт. [45]	2005	13	Car+RMP-7, далее ЛТ	Медиана выживаемости — 11 мес	59,4
M. Greenberg и соавт. [46]	2005	7	ЛТ+Etop/VCR/cyclosporine-A	Медиана выживаемости — 11 мес	54
J. Wolff и соавт. HIT-GBM-B [47]	2006	19	ЛТ+CDDP/Etop/Ifos, затем CPM/IFN-y	Медиана выживаемости — 9,6 мес	54
K. Warren и соавт. [48]	2006	12	RMP-7+Car	Нет ответа ни у одного больного	—
C. Turner и соавт. [49]	2007	12	ЛТ+Talidomide, затем Talidomide	Медиана БРВ — 5 мес (2—11) Медиана ОВ — 9 мес (5—17)	55,8
D. Frappaz и соавт. SFOP-BSG-98 [50]	2008	23	BCNU/CCDP/Hydroxyurea/HDMTx/tamoxifen, далее ЛТ	Медиана выживаемости — 17 мес (10—23)	54
M. Massimino и соавт. [51]	2008	10	CCDP/CPM/Etop/HDMTx/VCR, далее ЛТ	Медиана выживаемости — 13 мес 1-ОВ — 70%, 2-ОВ — 10%	После ЛТ все больные получили CCNU/VCR
D. Korones и соавт. [52]	2008	30	ЛТ+VCR/Etop (oral), затем VCR/Etop (oral) ×10 циклов	Медиана ОВ — 9 мес, 1-ОВ — 27%, 2-ОВ — 3%	54
A. Michalski и соавт. [53]	2010	31	ЛТ+tamoxifen (oral)	Медиана ОВ — 6,3 мес, 1-ОВ — 16%	54
R. Grundy и соавт. UKCCSG/SIOP-CNS9204 [54]	2010	7	Car/CDDP/CPM/HDMTx, далее ЛТ	Медиана до прогрессирования — 0,21 г, Медиана выживаемости — 0,3 г	—
J. Wolff и соавт. HIT-GBM-C [55]	2010	37	ЛТ+CDDP/Etop/VCR, далее CDDP/Etop/Ifos/valproic acid	Медиана ОВ — 1,13 г	54

Примечание. БРВ — безрецидивная выживаемость; ОВ — общая выживаемость; 1-ОВ — общая выживаемость через 1 год (т.д.); ЛТ — лучевая терапия; СОД — суммарная очаговая доза; аутоТГСК — аутотрансплантация костного мозга; Ara-c — цитозин арабинозид; BCNU — кармустин; Bu — бусульфан; Car — карбоплатин; CDDP — цисплатин; CPM — циклофосфамид; Etop — этопозид; Ifn-b — бетта-интерферон, Ifn-y — гамма-интерферон, 5-FU — фторурацил; HDMTx — высокодозный метотрексат, Ifos — ифосфамид; P — прокарбазин; RMP-7 — синтетический аналог брадикинина, повышающий проницаемость гематоэнцефалического барьера; Te — тиотепа; HGG — глиомы высокой степени злокачественности ; LGG — глиомы низкой степени злокачественности.

Из табл. 3 видно, что на сегодняшний день нет схемы ХТ, которая бы могла улучшить прогноз выживаемости больных с DIPG.

Темозоломид в настоящее время широко используется в качестве монохимиотерапии. Это пероральный препарат, который дает незначительное количество побочных эффектов и сравнительно легко переносится, что позволяет использовать его амбулаторно. К сожалению, эффективность темозоломида также ни в одном исследовании не доказана [5, 56]. Его популярность во многом объясняется психологическим эффектом видимости лечения, когда курс облучения уже закончен, но врачам и больным страшно признаться, что никакой другой терапии предложить уже нельзя и остается лишь ждать неизбежного исхода.

Таргетная терапия

В настоящее время надежда возлагается на новые виды терапии — таргетную и иммунотерапию. Таргетная терапия направлена на отдельные специфические молекулы опухолевых клеток (мембранные рецепторы, цитоплазматические ферментные комплексы, белки клеточного цикла и др.). Действие препаратов значительно более избирательное, чем у традиционных химиопрепаратов, за счет чего они и получили название таргетных.

Первым успешным таргетным средством стал Гливек, сделавший революцию в лечении хронического миелолейкоза. Достигнуты большие успехи в лечении ряда гемобластозов, мелкоклеточного рака легких, метастатической меланомы и многих других злокачественных новообразований. Разработка таргетных препаратов в настоящее время переживает настоящий бум. Ежегодно появляются сообщения о появлении все новых и новых лекарственных средств.

К сожалению, таргетная терапия пока не показала высокую эффективность в нейроонкологии. Какого-либо существенного сдвига в лечении опухолей ЦНС, таких как ГБМ, анапластическая астроцитома, менингиома, медуллобластома и прочее на сегодняшний день не произошло.

Большое количество исследований по применению таргетной терапии в лечении больных с диффузными опухолями ствола головного мозга проводилось и проводится в настоящее время. В частности, в России состоялись клинические испытания эффективности нимотузумаба (Тералок) в лечении детей с DIPG [57].

Краткий обзор некоторых завершенных исследований приводится в табл. 4 [57—68]. Как видно из табл. 4, эффективный таргетный препарат для лечения больных с диффузными опухолями ствола головного мозга до сих пор не найден.

Таблица 4. Результаты применения таргетной терапии у больных с диффузными опухолями моста головного мозга [57—68]

Мишень	Препарат	Первичная опухоль/продолженный рост (число больных)	Средняя БРВ, мес	БРВ за 6 мес	Автор, год, источник
EGFR	Эрлотиниб	Первичная, ЛТ	8	90	B. Geoerger и соавт., 2011 [58]
	Гефитиниб	Первичная, ЛТ (43)	7,4	88	I. Pollack и соавт., 2011 [59]
	Гефитиниб	Первичная, ЛТ (20)	—	48	J. Geyer и соавт., 2010 [60]
	Нимотузумаб (Тералок)	Первичная, ЛТ (42)	5,8	—	G. Fleischhack и соавт., 2019 [57]
	Нимотузумаб (Тералок)	Продолженный рост (44)	1,7	—	U. Bartels и соавт., 2014 [61]
EGFR/VEGFR	Вандетаниб	Первичная, ЛТ (21)	—	88	A. Broniscer и соавт., 2010 [62]
PDGFRA	Иматиниб	Первичная, ЛТ	—	70	I. Pollack и соавт., 2007 [63]
VEGF	Бевацизумаб (Авастин)	Продолженный рост (31)	2,3	9,7	S. Gururangan и соавт., 2010 [64]
VEGF	Бевацизумаб (Авастин)	Первичная, ЛТ (14)	8,8	—	R. Salloum и соавт., 2015 [65]
mTOR	Темсиролимус	Продолженный рост (5)	2,5	—	B. Geoerger и соавт., 2012 [66]
Farnesyl transferase	Типифарниб	Первичная, ЛТ (40)	—	44	D. Haas-Kogan и соавт., 2011 [67]
Histone deacetilase	Вальпроевая кислота	Первичная, ЛТ/ХТ	9,5	—	F. Felix и соавт., 2014 [68]

Примечание. БРВ — безрецидивная выживаемость; ЛТ — лучевая терапия; ХТ — химиотерапия.

Десятки новых исследований продолжаются в различных странах, главным образом в США, а также в Европе и Азии [69, 70]. Результаты их будут известны в ближайшем будущем.

Заключение

Диффузные глиомы ствола головного мозга являются основной причиной смерти детей от новообразований ЦНС. В большинстве случаев это злокачественные глиомы (глиобластома, анапластическая астроцитома), имеющие мутацию гистона H3 гена K27M. Лучевая терапия остается единственным методом лечения, способным продлить жизнь больного до 1,5—2 лет. Ни одна из схем химиотерапии пока не показала своей эффективности. Изучение биологии опухоли и подбор эффективной таргетной терапии является перспективным направлением для лечения этих больных.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Комментарий

Статья посвящена актуальной проблеме, касающейся понимания природы и лечения диффузных опухолей ствола головного мозга у детей. Она представляет собой обзор современной литературы и обсуждение новых принципов подхода к диагностике диффузных глиом моста, которые, возможно, позволят найти новые пути обоснованного и эффективного лечения. Современным трендом в проблеме диагностики диффузных опухолей ствола является возвращение к стереотаксической биопсии опухоли, которая проводится с целью получения биопсийного материала для определения молекулярно-генетических особенностей опухоли. Это открывает перспективы для подбора эффективных таргетных препаратов. Необходимо подчеркнуть, что стереотаксическая биопсия диффузных опухолей ствола в настоящее время проводится только в рамках клинических испытаний таргетных или иных препаратов.

Статья позволяет в целом оценить состояние проблемы, еще раз привлекает внимание к лечению этой сложной патологии и будет интересна не только нейрохирургам и химиотерапевтам, но и широкому кругу неврологов.

Е.А. Хухлаева, Москва

Литература / References:

Хухлаева Е.А., Коновалов А.Н., Пронин И.Н., Корниенко В.Н., Гаврюшин А.В. Нейрорадиология и принципы классификации опухолей ствола головного мозга. Медицинская визуализация. 2011;6:62-74.
Kornienko VN, Pronin IN. Diagnostic neuroradiology. Springer-Verlag, Berlin; 2009;680-705. https://doi.org/10.1007/978-3-540-75653-8
Veldhuijzen van Zanten SEM, Baugh J, Chaney B, De Jongh D, Sanchez Aliaga E, Barkhof F, Noltes J, De Wolf R, Van Dijk J, Cannarozzo A, Damen-Korbijn CM, Lieverst JA, Colditz N, Hoffmann M, Warmuth-Metz M, Bison B, Jones DTW, Sturm D, Gielen GH, Jones C, Hulleman E, Calmon R, Castel D, Varlet P, Giraud G, Slavc I, Van Gool S, Jacobs S, Jadrijevic-Cvrlje F, Sumerauer D, Nysom K, Pentikainen V, Kivivuori SM, Leblond P, Entz-Werle N, von Bueren AO, Kattamis A, Hargrave DR, Hauser P, Garami M, Thorarinsdottir HK, Pears J, Gandola L, Rutkauskiene G, Janssens GO, Torsvik IK, Perek-Polnik M, Gil-da-Costa MJ, Zheludkova O, Shats L, Deak L, Kitanovski L, Cruz O, Morales La Madrid A, Holm S, Gerber N, Kebudi R, Grundy R, Lopez-Aguilar E, Zapata-Tarres M, Emmerik J, Hayden T, Bailey S, Biassoni V, Massimino M, Grill J, Vandertop WP, Kaspers GJL, Fouladi M, Kramm CM, van Vuurden DG; members of the SIOPE DIPG Network. Development of the SIOPE DIPG network, registry and imaging repository: a collaborative effort to optimize research into a rare and lethal disease. Journal of Neuro-Oncology. 2017;132(2):255-266. https://doi.org/10.1007/s11060-016-2363-y
Caretti V, Bugiani M, Freret M, Schellen P, Jansen M, van Vuurden D, Kaspers G, Fisher PG, Hulleman E, Wesseling P, Vogel H, Monje M. Subventricular spread of diffuse intrinsic pontine glioma. Acta Neuropathologica. 2014;128(4):605-607. https://doi.org/10.1007/s00401-014-1307-x.
Vanan MI, Eisenstat DD. DIPG in Children — What Can We Learn from the Past? Frontiers in Oncology. 2015;5:237. https://doi.org/10.3389/fonc.2015.00237
Chiarelli PA, Chu JK, Krieger MD. Brainstem Tumors. In: Di Rocco C, Pang D, Rutka JT, eds. Textbook of Pediatric Neurosurgery. Cham: Springer International Publishing; 2019;1-35. https://doi.org/10.1007/978-3-319-31512-6_89-1
Hankinson TC, Campagna EJ, Foreman NK, Handler MH. Interpretation of magnetic resonance images in diffuse intrinsic pontine glioma: a survey of pediatric neurosurgeons. Journal of Neurosurgery. Pediatrics. 2011;8(1):97-102. https://doi.org/10.3171/2011.4.PEDS1180
Albright AL, Packer RJ, Zimmerman R, Rorke LB, Boyett J, Hammond GD. Magnetic resonance scans should replace biopsies for the diagnosis of diffuse brain stem gliomas: a report from the Children’s Cancer Group. Neurosurgery. 1993;33(6):1026-1030. https://doi.org/10.1227/00006123-199312000-00010
Puget S, Beccaria K, Blauwblomme T, Roujeau T, James S, Grill J, Zerah M, Varlet P, Sainte-Rose C. Biopsy in a series of 130 pediatric diffuse intrinsic Pontine gliomas. Child’s Nervous System: ChNS. 2015;31(10):1773-1780. https://doi.org/10.1007/s00381-015-2832-1
Rajshekhar V, Moorthy RK. Status of stereotactic biopsy in children with brain stem masses: insights from a series of 106 patients. Stereotactic and Functional Neurosurgery. 2010;88(6):360-366. https://doi.org/10.1159/000319044
Hamisch C, Kickingereder P, Fischer M, Simon T, Ruge MI. Update on the diagnostic value and safety of stereotactic biopsy for pediatric brainstem tumors: a systematic review and meta-analysis of 735 cases. Journal of Neurosurgery. Pediatrics. 2017;20(3):261-268. https://doi.org/10.3171/2017.2.PEDS1665
Carai A, Mastronuzzi A, De Benedictis A, Messina R, Cacchione A, Miele E, Randi F, Esposito G, Trezza A, Colafati GS, Savioli A, Locatelli F, Marras CE. Robot-Assisted Stereotactic Biopsy of Diffuse Intrinsic Pontine Glioma: A Single-Center Experience. World Neurosurgery. 2017;101:584-588. https://doi.org/10.1016/j.wneu.2017.02.088
Kickingereder P, Willeit P, Simon T, Ruge MI. Diagnostic value and safety of stereotactic biopsy for brainstem tumors: a systematic review and meta-analysis of 1480 cases. Neurosurgery. 2013;72(6):873-882. https://doi.org/10.1227/NEU.0b013e31828bf445.
Azad TD, Jin MC, Bernhardt LJ, Bettegowda C. Liquid biopsy for pediatric diffuse midline glioma: a review of circulating tumor DNA and cerebrospinal fluid tumor DNA. Neurosurgical Focus. 2020;48(1):E9. https://doi.org/10.3171/2019.9.FOCUS19699
Щербенко О.И., Кумирова Э.В., Регентова О.С. «Жидкая биопсия» при опухолях мозга: состояние проблемы. Российский журнал детской гематологии и онкологии. 2019;6(2):61-67. https://doi.org/10.21682/2311-1267-2019-6-2-61-67
Lu VM, Power EA, Zhang L, Daniels DJ. Liquid biopsy for diffuse intrinsic pontine glioma: an update. Journal of Neurosurgery. Pediatrics. 2019 Sep 6;1-8. https://doi.org/10.3171/2019.6.PEDS19259.
Jansen MH, van Vuurden DG, Vandertop WP, Kaspers GJ. Diffuse intrinsic pontine gliomas: a systematic update on clinical trials and biology. Cancer Treatment Reviews. 2012;38(1):27-35. https://doi.org/10.1016/j.ctrv.2011.06.007
Buczkowicz P, Bartels U, Bouffet E, Becher O, Hawkins C. Histopathological spectrum of paediatric diffuse intrinsic pontine glioma: diagnostic and therapeutic implications. Acta Neuropathologica. 2014;128(4):573-581. https://doi.org/10.1007/s00401-014-1319-6
Buczkowicz P, Hawkins C. Pathology, Molecular Genetics, and Epigenetics of Diffuse Intrinsic Pontine Glioma. Frontiers in Oncology 2015;5:147. https://doi.org/10.3389/fonc.2015.00147
Hennika T, Becher OJ. Diffuse Intrinsic Pontine Glioma: Time for Cautious Optimism. Journal of Child Neurology. 2016;31(12):1377-1385. https://doi.org/10.1177/0883073815601495
Mackay A, Burford A, Carvalho D, Izquierdo E, Fazal-Salom J, Taylor KR, Bjerke L, Clarke M, Vinci M, Nandhabalan M, Temelso S, Popov S, Molinari V, Raman P, Waanders AJ, Han HJ, Gupta S, Marshall L, Zacharoulis S, Vaidya S, Mandeville HC, Bridges LR, Martin AJ, Al-Sarraj S, Chandler C, Ng HK, Li X, Mu K, Trabelsi S, Brahim DH, Kisljakov AN, Konovalov DM, Moore AS, Carcaboso AM, Sunol M, de Torres C, Cruz O, Mora J, Shats LI, Stavale JN, Bidinotto LT, Reis RM, Entz-Werle N, Farrell M, Cryan J, Crimmins D, Caird J, Pears J, Monje M, Debily MA, Castel D, Grill J, Hawkins C, Nikbakht H, Jabado N, Baker SJ, Pfister SM, Jones DTW, Fouladi M, von Bueren AO, Baudis M, Resnick A, Jones C. Integrated Molecular Meta-Analysis of 1,000 Pediatric High-Grade and Diffuse Intrinsic Pontine Glioma. Cancer Cell. 2017;32(4):520-537.e5. https://doi.org/10.1016/j.ccell.2017.08.017
WHO Classification of Tumours of the Central Nervous System, Revised. Fourth Edition International Agency for Research on Cancer, Lyon; 2016;57-59.
Castel D, Philippe C, Calmon R, Le Dret L, Truffaux N, Boddaert N, Pagès M, Taylor KR, Saulnier P, Lacroix L, Mackay A, Jones C, Sainte-Rose C, Blauwblomme T, Andreiuolo F, Puget S, Grill J, Varlet P, Debily MA. Histone H3F3A and HIST1H3B K27M mutations define two subgroups of diffuse intrinsic pontine gliomas with different prognosis and phenotypes. Acta Neuropathologica. 2015;130(6):815-827. https://doi.org/10.1007/s00401-015-1478-0
Lassaletta A, Zapotocky M, Mistry M, Ramaswamy V, Honnorat M, Krishnatry R, Guerreiro Stucklin A, Zhukova N, Arnoldo A, Ryall S, Ling C, McKeown T, Loukides J, Cruz O, de Torres C, Ho CY, Packer RJ, Tatevossian R, Qaddoumi I, Harreld JH, Dalton JD, Mulcahy-Levy J, Foreman N, Karajannis MA, Wang S, Snuderl M, Nageswara Rao A, Giannini C, Kieran M, Ligon KL, Garre ML, Nozza P, Mascelli S, Raso A, Mueller S, Nicolaides T, Silva K, Perbet R, Vasiljevic A, Faure Conter C, Frappaz D, Leary S, Crane C, Chan A, Ng HK, Shi ZF, Mao Y, Finch E, Eisenstat D, Wilson B, Carret AS, Hauser P, Sumerauer D, Krskova L, Larouche V, Fleming A, Zelcer S, Jabado N, Rutka JT, Dirks P, Taylor MD, Chen S, Bartels U, Huang A, Ellison DW, Bouffet E, Hawkins C, Tabori U. Therapeutic and Prognostic Implications of BRAF V600E in Pediatric Low-Grade Gliomas. Journal of Clinical Oncology. 2017;35(25):2934-2941. https://doi.org/10.1200/JCO.2016.71.8726
Solomon DA, Wood MD, Tihan T, Bollen AW, Gupta N, Phillips JJ, Perry A. Diffuse Midline Gliomas with Histone H3-K27M Mutation: A Series of 47 Cases Assessing the Spectrum of Morphologic Variation and Associated Genetic Alterations. Brain Pathology. 2016;26(5):569-580. https://doi.org/10.1111/bpa.12336
Hoffman LM, Veldhuijzen van Zanten SEM, Colditz N, Baugh J, Chaney B, Hoffmann M, Lane A, Fuller C, Miles L, Hawkins C, Bartels U, Bouffet E, Goldman S, Leary S, Foreman NK, Packer R, Warren KE, Broniscer A, Kieran MW, Minturn J, Comito M, Broxson E, Shih CS, Khatua S, Chintagumpala M, Carret AS, Escorza NY, Hassall T, Ziegler DS, Gottardo N, Dholaria H, Doughman R, Benesch M, Drissi R, Nazarian J, Jabado N, Boddaert N, Varlet P, Giraud G, Castel D, Puget S, Jones C, Hulleman E, Modena P, Giagnacovo M, Antonelli M, Pietsch T, Gielen GH, Jones DTW, Sturm D, Pfister SM, Gerber NU, Grotzer MA, Pfaff E, von Bueren AO, Hargrave D, Solanki GA, Jadrijevic Cvrlje F, Kaspers GJL, Vandertop WP, Grill J, Bailey S, Biassoni V, Massimino M, Calmon R, Sanchez E, Bison B, Warmuth-Metz M, Leach J, Jones B, van Vuurden DG, Kramm CM, Fouladi M. Clinical, Radiologic, Pathologic, and Molecular Characteristics of Long-Term Survivors of Diffuse Intrinsic Pontine Glioma (DIPG): A Collaborative Report From the International and European Society for Pediatric Oncology DIPG Registries. Journal of Clinical Oncology. 2018;36(19):1963-1972. https://doi.org/10.1200/JCO.2017.75.9308
Gallitto M, Lazarev S, Wasserman I, Stafford JM, Wolden SL, Terezakis SA, Bindra RS, Bakst RL. Role of Radiation Therapy in the Management of Diffuse Intrinsic Pontine Glioma: A Systematic Review. Advances in Radiation Oncology. 2019;4(3):520-531. https://doi.org/10.1016/j.adro.2019.03.009
Muroi A, Mizumoto M, Ishikawa E, Ihara S, Fukushima H, Tsurubuchi T, Sakurai H, Matsumura A. Proton therapy for newly diagnosed pediatric diffuse intrinsic pontine glioma. Child’s Nervous System: ChNS. 2020;36(3):507-512. https://doi.org/10.1007/s00381-019-04420-9
Janssens GO, Gandola L, Bolle S, Mandeville H, Ramos-Albiac M, van Beek K, Benghiat H, Hoeben B, Morales La Madrid A, Kortmann RD, Hargrave D, Menten J, Pecori E, Biassoni V, von Bueren AO, van Vuurden DG, Massimino M, Sturm D, Peters M, Kramm CM. Survival benefit for patients with diffuse intrinsic pontine glioma (DIPG) undergoing re-irradiation at first progression: A matched-cohort analysis on behalf of the SIOP-E-HGG/DIPG working group. European Journal of Cancer. 2017;73:38-47. https://doi.org/10.1016/j.ejca.2016.12.007
Щербенко О.И. Повторное лучевое лечение при диффузно растущих опухолях ствола мозга у детей. Вестник Российского научного центра рентгенорадиологии. 2013;4(13):1-9.
Levin VA, Edwards MS, Wara WM, Allen J, Ortega J, Vestnys P. 5-Fluorouracil and 1-(2-chloroethyl)-3-cyclohexyl-1-nitrosourea (CCNU) followed by hydroxyurea, misonidazole, and irradiation for brain stem gliomas: a pilot study of the Brain Tumor Research Center and the Childrens Cancer Group. Neurosurgery. 1984;14(6):679-681. https://doi.org/10.1227/00006123-198406000-00006
Wakabayashi T, Yoshida J, Mizuno M, Kito A, Sugita K. Effectiveness of interferon-beta, ACNU, and radiation therapy in pediatric patients with brainstem glioma. Neurologia Medico-Chirurgica. 1992;32(13):942-946. https://doi.org/10.2176/nmc.32.942
Kretschmar CS, Tarbell NJ, Barnes PD, Krischer JP, Burger PC, Kun L. Pre-irradiation chemotherapy and hyperfractionated radiation therapy 66 Gy for children with brain stem tumors. A phase II study of the Pediatric Oncology Group, Protocol 8833. Cancer. 1993;72(4):1404-1413. https://doi.org/10.1002/1097-0142(19930815)72:4<1404::aid-cncr2820720441>3.0.co;2-g "> 3.0.co;2-g" target="_blank">https://doi.org/10.1002/1097-0142(19930815)72:4<1404::aid-cncr2820720441>3.0.co;2-g
Dunkel IJ, Garvin JH Jr, Goldman S, Ettinger LJ, Kaplan AM, Cairo M, Li H, Boyett JM, Finlay JL. High dose chemotherapy with autologous bone marrow rescue for children with diffuse pontine brain stem tumors. Children’s Cancer Group. Journal of Neuro-Oncology. 1998;37(1):67-73. https://doi.org/10.1023/a:1005874508975
Allen J, Siffert J, Donahue B, Nirenberg A, Jakacki R, Robertson P, DaRosso R, Thoron L, Rosovsky M, Pinto R. A phase I/II study of carboplatin combined with hyperfractionated radiotherapy for brainstem gliomas. Cancer. 1999;86(6):1064-1069. https://doi.org/10.1002/(sici)1097-0142(19990915)86:6<1064::aid-cncr24>3.0.co;2-1 "> 3.0.co;2-1" target="_blank">https://doi.org/10.1002/(sici)1097-0142(19990915)86:6<1064::aid-cncr24>3.0.co;2-1
Freeman CR, Kepner J, Kun LE, Sanford RA, Kadota R, Mandell L, Friedman H. A detrimental effect of a combined chemotherapy-radiotherapy approach in children with diffuse intrinsic brain stem gliomas? International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics. 2000;47(3):561-564. https://doi.org/10.1016/S0360-3016(00)00471-5
Bouffet E, Raquin M, Doz F, Gentet JC, Rodary C, Demeocq F, Chastagner P, Lutz P, Hartmann O, Kalifa C. Radiotherapy followed by high dose busulfan and thiotepa: a prospective assessment of high dose chemotherapy in children with diffuse pontine gliomas. Cancer. 2000;88(3):685-692. https://doi.org/10.1002/(sici)1097-0142(20000201)88:3<685::aid-cncr27>3.0.co;2-k "> 3.0.co;2-k" target="_blank">https://doi.org/10.1002/(sici)1097-0142(20000201)88:3<685::aid-cncr27>3.0.co;2-k
Broniscer A, Leite CC, Lanchote VL, Machado TM, Cristófani LM. Radiation therapy and high-dose tamoxifen in the treatment of patients with diffuse brainstem gliomas: results of a Brazilian cooperative study. Brainstem Glioma Cooperative Group. Journal of Clinical Oncology. 2000;18(6):1246-1253. https://doi.org/10.1200/JCO.2000.18.6.1246
Jennings MT, Sposto R, Boyett JM, Vezina LG, Holmes E, Berger MS, Bruggers CS, Bruner JM, Chan KW, Dusenbery KE, Ettinger LJ, Fitz CR, Lafond D, Mandelbaum DE, Massey V, McGuire W, McNeely L, Moulton T, Pollack IF, Shen V. Preradiation Chemotherapy in Primary High-Risk Brainstem Tumors: Phase II Study CCG-9941 of the Children’s Cancer Group. Journal of Clinical Oncology. 2002;20(16):3431-3437. https://doi.org/10.1200/JCO.2002.04.109
Doz F, Neuenschwander S, Bouffet E, Gentet JC, Schneider P, Kalifa C, Mechinaud F, Chastagner P, De Lumley L, Sariban E, Plantaz D, Mosseri V, Bours D, Alapetite C, Zucker JM. Carboplatin before and during radiation therapy for the treatment of malignant brain stem tumours: a study by the Société Française d’Oncologie Pédiatrique. European Journal of Cancer. 2002;38(6):815-819. https://doi.org/10.1016/S0959-8049(02)00029-1
Wolff JE, Kortmann RD, Wolff B, Pietsch T, Peters O, Schmid HJ, Rutkowski S, Warmuth-Metz M, Kramm C. High dose methotrexate for pediatric high grade glioma: results of the HIT-GBM-D Pilot study. Journal of Neuro-Oncology. 2011;102(3):433-442. https://doi.org/10.1007/s11060-010-0334-2
Marcus KJ, Dutton SC, Barnes P, Coleman CN, Pomeroy SL, Goumnerova L, Billett AL, Kieran M, Tarbell NJ. A phase I trial of etanidazole and hyperfractionated radiotherapy in children with diffuse brainstem glioma. International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics. 2003;55(5):1182-1185. https://doi.org/10.1016/S0360-3016(02)04391-2
Sanghavi SN, Needle MN, Krailo MD, Geyer JR, Ater J, Mehta MP. A phase I study of topotecan as a radiosensitizer for brainstem glioma ofchildhood: First report of the Children’s Cancer Group-0952. Neuro-Oncology. 2003;5(1):8-13. https://doi.org/10.1093/neuonc/5.1.8
Bernier-Chastagner V, Grill J, Doz F, Bracard S, Gentet JC, Marie-Cardine A, Luporsi E, Margueritte G, Lejars O, Laithier V, Mechinaud F, Millot F, Kalifa C, Chastagner P. Topotecan as a radiosensitizer in the treatment of children with malignant diffuse brainstem gliomas: Results of a French Society of Paediatric Oncology Phase II Study. Cancer. 2005;104(12):2792-2797. https://doi.org/10.1002/cncr.21534
Packer RJ, Krailo M, Mehta M, Warren K, Allen J, Jakacki R, Villablanca JG, Chiba A, Reaman G. Phase 1 study of concurrent RMP-7 and carboplatin with radiotherapy for children with newly diagnosed brainstem gliomas. Cancer. 2005;104(6):1281-1287. https://doi.org/10.1002/cncr.21301
Greenberg ML, Fisher PG, Freeman C, Korones DN, Bernstein M, Friedman H, Blaney S, Hershon L, Zhou T, Chen Z, Kretschmar C. Etoposide, vincristine, and cyclosporin A with standard-dose radiation therapy in newly diagnosed diffuse intrinsic brainstem gliomas: A pediatric oncology group phase I study. Pediatric Blood & Cancer. 2005;45(5):644-648. https://doi.org/10.1002/pbc.20382
Wolff JE, Wagner S, Reinert C, Gnekow A, Kortmann RD, Kühl J, Van Gool SW. Maintenance treatment with interferon-gamma and low-dose cyclophosphamide for pediatric high-grade glioma. Journal of Neuro-Oncology. 2006;79(3):315-321. https://doi.org/10.1007/s11060-006-9147-8
Warren K, Jakacki R, Widemann B, Aikin A, Libucha M, Packer R, Vezina G, Reaman G, Shaw D, Krailo M, Osborne C, Cehelsky J, Caldwell D, Stanwood J, Steinberg SM, Balis FM. Phase II trial of intravenous lobradimil and carboplatin in childhood brain tumors: a report from the Children’s Oncology Group. Cancer Chemotherapy and Pharmacology. 2006;58(3):343-347. https://doi.org/10.1007/s00280-005-0172-7
Turner CD, Chi S, Marcus KJ, MacDonald T, Packer RJ, Poussaint TY, Vajapeyam S, Ullrich N, Goumnerova LC, Scott RM, Briody C, Chordas C, Zimmerman MA, Kieran MW. Phase II study of thalidomide and radiation in children with newly diagnosed brain stem gliomas and glioblastoma multiforme. Journal of Neuro-Oncology. 2007;82(1):95-101. https://doi.org/10.1007/s11060-006-9251-9
Frappaz D, Schell M, Thiesse P, Marec-Bérard P, Mottolese C, Perol D, Bergeron C, Philip T, Ricci AC, Galand-Desme S, Szathmari A, Carrie C. Preradiation chemotherapy may improve survival in pediatric diffuse intrinsic brainstem gliomas: Final results of BSG 98 prospective trial. Neuro-Oncology. 2008;10(4):599-607. https://doi.org/10.1215/15228517-2008-029
Massimino M, Spreafico F, Biassoni V, Simonetti F, Riva D, Trecate G, Giombini S, Poggi G, Pecori E, Pignoli E, Casanova M, Ferrari A, Meazza C, Luksch R, Terenziani M, Cefalo G, Podda M, Polastri D, Clerici CA, Fossati-Bellani F, Gandola L. Diffuse pontine gliomas in children: changing strategies, changing results? A mono-institutional 20-year experience. Journal of Neuro-Oncology. 2008;87(3):355-361. https://doi.org/10.1007/s11060-008-9525-5
Korones DN, Fisher PG, Kretschmar C, Zhou T, Chen Z, Kepner J, Freeman C. Treatment of children with diffuse intrinsic brain stem glioma with radiotherapy, vincristine and oral VP-16: A Children’s Oncology Group phase II study. Pediatric Blood and Cancer. 2008;50(2):227-230. https://doi.org/10.1002/pbc.21154
Michalski A, Bouffet E, Taylor RE, Hargrave D, Walker D, Picton S, Robinson K, Pizer B, Bujkiewicz S. The addition of high-dose tamoxifen to standard radiotherapy does not improve the survival of patients with diffuse intrinsic pontine glioma. Journal of Neuro-Oncology. 2010;100(1):81-88. https://doi.org/10.1007/s11060-010-0141-9
Grundy RG, Wilne SH, Robinson KJ, Ironside JW, Cox T, Chong WK, Michalski A, Campbell RH, Bailey CC, Thorp N, Pizer B, Punt J, Walker DA, Ellison DW, Machin D; Children’s Cancer and Leukaemia Group (formerly UKCCSG) Brain Tumour Committee. Primary postoperative chemotherapy without radiotherapy for treatment of brain tumours other than ependymoma in children under 3 years: Results of the first UKCCSG/SIOP CNS 9204 trial. European Journal of Cancer. 2010;46(1):120-133. https://doi.org/10.1016/j.ejca.2009.09.013
Wolff JE, Driever PH, Erdlenbruch B, Kortmann RD, Rutkowski S, Pietsch T, Parker C, Metz MW, Gnekow A, Kramm CM. Intensive chemotherapy improves survival in pediatric high-grade glioma after gross total resection: results of the HIT-GBM-C protocol. Cancer. 2010;116(3):705-712. https://doi.org/10.1002/cncr.24730
Щербенко О.И., Пархоменко Р.А., Зелинская Н.И., Антоненко Ф.Ф. Лучевая и химиолучевая терапия диффузно растущих опухолей ствола мозга у детей: влияет ли адъювантная химиотерапия на результаты? Онкопедиатрия. 2015;2(3):188-192. https://doi.org/10.15690/onco.v2.i3.1396
Fleischhack G, Massimino M, Warmuth-Metz M, Khuhlaeva E, Janssen G, Graf N, Rutkowski S, Beilken A, Schmid I, Biassoni V, Gorelishev SK, Kramm C, Reinhard H, Schlegel PG, Kortmann RD, Reuter D, Bach F, Iznaga-Escobar NE, Bode U. Nimotuzumab and radiotherapy for treatment of newly diagnosed diffuse intrinsic pontine glioma (DIPG): a phase III clinical study. Journal of Neuro-Oncology. 2019;143(1):107-113. https://doi.org/10.1007/s11060-019-03140-z
Geoerger B, Hargrave D, Thomas F, Ndiaye A, Frappaz D, Andreiuolo F, Varlet P, Aerts I, Riccardi R, Jaspan T, Chatelut E, Le Deley MC, Paoletti X, Saint-Rose C, Leblond P, Morland B, Gentet JC, Méresse V, Vassal G; ITCC (Innovative Therapies for Children with Cancer) European Consortium. Innovative Therapies for Children with Cancer) European Consortium, Innovative Therapies for Children with Cancer pediatric phase I study of erlotinib in brainstem glioma and relapsing/refractory brain tumors. Neuro-Oncology. 2011;13(1):109-118. https://doi.org/10.1093/neuonc/noq141
Pollack IF, Stewart CF, Kocak M, Poussaint TY, Broniscer A, Banerjee A, Douglas JG, Kun LE, Boyett JM, Geyer JR. A phase II study of gefitinib and irradiation in children with newly diagnosed brainstem gliomas: a report from the Pediatric Brain Tumor Consortium. Neuro-Oncology. 2011;13(3):290-297. https://doi.org/10.1093/neuonc/noq199
Geyer JR, Stewart CF, Kocak M, Broniscer A, Phillips P, Douglas JG, Blaney SM, Packer RJ, Gururangan S, Banerjee A, Kieran MW, Kun LE, Gilbertson RJ, Boyett JM. A phase I and biology study of gefitinib and radiation in children with newly diagnosed brain stem gliomas or supratentorial malignant gliomas. European Journal of Cancer. 2010;46(18):3287-3293. https://doi.org/10.1016/j.ejca.2010.07.005
Bartels U, Wolff J, Gore L, Dunkel I, Gilheeney S, Allen J, Goldman S, Yalon M, Packer RJ, Korones DN, Smith A, Cohen K, Kuttesch J, Strother D, Baruchel S, Gammon J, Kowalski M, Bouffet E. Phase 2 study of safety and efficacy of nimotuzumab in pediatric patients with progressive diffuse intrinsic pontine glioma. Neuro-Oncology. 2014;16(11):1554-1559. https://doi.org/10.1093/neuonc/nou091
Broniscer A, Baker JN, Tagen M, Onar-Thomas A, Gilbertson RJ, Davidoff AM, Pai Panandiker AS, Leung W, Chin TK, Stewart CF, Kocak M, Rowland C, Merchant TE, Kaste SC, Gajjar A. Phase I study of vandetanib during and after radiotherapy in children with diffuse intrinsic pontine glioma. Journal of Clinical Oncology. 2010;28(31):4762-4768. https://doi.org/10.1200/JCO.2010.30.3545
Pollack IF, Jakacki RI, Blaney SM, Hancock ML, Kieran MW, Phillips P, Kun LE, Friedman H, Packer R, Banerjee A, Geyer JR, Goldman S, Poussaint TY, Krasin MJ, Wang Y, Hayes M, Murgo A, Weiner S, Boyett JM. Phase I trial of imatinib in children with newly diagnosed brainstem and recurrent malignant gliomas: a Pediatric Brain Tumor Consortium report. Neuro-Oncology. 2007;9(2):145-160. https://doi.org/10.1215/15228517-2006-031
Gururangan S, Chi SN, Young Poussaint T, Onar-Thomas A, Gilbertson RJ, Vajapeyam S, Friedman HS, Packer RJ, Rood BN, Boyett JM, Kun LE. Lack of efficacy of bevacizumab plus irinotecan in children with recurrent malignant glioma and diffuse brainstem glioma: a Pediatric Brain Tumor Consortium study. Journal of Clinical Oncology. 2010;28(18):3069-3075. https://doi.org/10.1200/JCO.2009.26.8789
Salloum R, DeWire M, Lane A, Goldman S, Hummel T, Chow L, Miles L, Sutton M, Stevenson C, Fouladi M, Leach J. Patterns of progression in pediatric patients with high-grade glioma or diffuse intrinsic pontine glioma treated with Bevacizumab-based therapy at diagnosis. Journal of Neuro-Oncology. 2015;121(3):591-598. https://doi.org/10.1007/s11060-014-1671-3
Geoerger B, Kieran MW, Grupp S, Perek D, Clancy J, Krygowski M, Ananthakrishnan R, Boni JP, Berkenblit A, Spunt SL. Phase II trial of temsirolimus in children with high-grade glioma, neuroblastoma and rhabdomyosarcoma. European Journal of Cancer. 2012;48(2):253-262. https://doi.org/10.1016/j.ejca.2011.09.021
Haas-Kogan DA, Banerjee A, Poussaint TY, Kocak M, Prados MD, Geyer JR, Fouladi M, Broniscer A, Minturn JE, Pollack IF, Packer RJ, Boyett JM, Kun LE. Phase II trial of tipifarnib and radiation in children with newly diagnosed diffuse intrinsic pontine gliomas. Neuro-Oncology. 2011;13(3):298-306. https://doi.org/10.1093/neuonc/noq202
Felix FH, de Araujo OL, da Trindade KM, Trompieri NM, Fontenele JB. Retrospective evaluation of the outcomes of children with diffuse intrinsic pontine glioma treated with radiochemotherapy and valproic acid in a single center. Journal of Neuro-Oncology. 2014;116(2):261-266. https://doi.org/10.1007/s11060-013-1280-6
Rechberger JS, Lu VM, Zhang L, Power EA, Daniels DJ. Clinical trials for diffuse intrinsic pontine glioma: the current state of affairs. Child’s Nervous System: ChNS. 2020;36(1):39-46. https://doi.org/10.1007/s00381-019-04363-1
Clymer J, Kieran MW. The Integration of Biology into the Treatment of Diffuse Intrinsic Pontine Glioma: A Review of the North American Clinical Trial Perspective. Frontiers in Oncology. 2018;8:169. https://doi.org/10.3389/fonc.2018.00169