Новые методы патогенетической терапии миастении гравис

При миастении гравис (МГ) антитела атакуют внеклеточные домены ацетилхолиновых рецепторов (AChR) или другие белки, участвующие в функционировании нервно-мышечного синапса, такие как мышечная специфическая рецепторная тирозинкиназа (MuSK), белок 4, родственный рецептору липопротеинов низкой плотности (LRP4). Это приводит к количественному уменьшению AChR или нарушению их функции. При МГ, обусловленной антителами к AChR (AChR-миастении), антитела к внеклеточным доменам AChR повышают скорость разрушения AChR в присутствии комплемента. Эти явления, называемые антигенной модуляцией и комплемент-опосредованным фокальными лизисом постсинаптической мембраны, приводят к нарушению нервно-мышечной передачи и в конечном счете к мышечной слабости и утомляемости.

Важнейшей задачей при лечении всех форм аутоиммунной МГ является быстрое снижение титров антител, что лучше всего достигается с помощью иммуносупрессивной терапии и плазмафереза. На фоне масштабных исследований в области различных аутоиммунных заболеваний разработке новых лекарственных средств для лечения МГ всегда уделялось значительно меньше внимания. Возможно, это связано с тем, что традиционные методы лечения МГ являются эффективными, поскольку устраняют симптомы заболевания у большинства пациентов, однако в этом случае пациентам необходимо назначать длительную, нередко пожизненную иммуносупрессивную терапию. Кроме того, у части пациентов МГ принимает резистентную форму, вызывающую инвалидизирующую слабость, и/или им требуются более высокие дозы глюкокортикостероидов (ГКС) или других иммуносупрессивных препаратов, часто вызывающих побочные эффекты.

В случаях, когда пациенты не отвечают на традиционные методы лечения (ингибиторы холинэстеразы, ГКС, цитостатические препараты, плазмаферез и иммуноглобулины) или заболевание прогрессирует, несмотря на комплексную терапию, состояние расценивается как рефрактерная МГ. Частота встречаемости рефрактерной формы МГ составляет от 10 до 20% [1].

В обзоре представлены сведения о новых биологических препаратах, которые представляют возможную альтернативу в лечении МГ, позволяют проводить целенаправленную иммунотерапию и открывают новые перспективы для скорого улучшения состояния пациентов. К ним относятся многие моноклональные антитела или гибридные белки, направленные против: а) компонента C5 комплемента; б) неонатальных FC-рецепторов (Fc-Rn); в) антигенов B-лимфоцитов; г) интерлейкина (ИЛ)-6.

Современное представление о патогенетической роли системы комплемента в развитии МГ включает механизмы защиты клеток, чья мембрана была повреждена в результате встраивания компонентов C5b—C9. Защитный ответ заключается в вырезании участков мембраны, содержащих мембраноатакующий комплекс. В условиях острого воздействия антител этот механизм должен предотвращать гибель клетки, однако в условиях хронического влияния возникают истощение мембраны и нарушение ее структуры в нервно-мышечном соединении. Другой потенциальный механизм, через который активация комплемента может приводить к истощению AChR, заключается в привлечении иммунных клеток, способных фагоцитировать опсонизированные рецепторы с мембраны [2]. У пациентов с МГ уровень компонента C3 комплемента обратно коррелирует с тяжестью клинической картины. Это свидетельствует о том, что активация комплемента играет значительную роль в патогенезе AChR-МГ [3].

Экулизумаб — рекомбинантное моноклональное антитело к компоненту комплемента C5, предотвращающее его расщепление до активных форм C5a и C5b. Без ингибирования данного процесса C5b связывается с компонентами комплемента C6, C7, C8, C9 и участвует в образовании мембраноатакующего комплекса, вызывающего лизис постсинаптических мембран. Препарат ранее был одобрен для лечения пароксизмальной ночной гемоглобинурии, атипичного гемолитически-уремического синдрома и заболеваний спектра оптиконейромиелита [4—6].

В 2017 г. были опубликованы результаты рандомизированного контролируемого исследования (РКИ) фазы III REGAIN (125 пациентов в 76 клиниках из 17 стран Северной Америки, Латинской Америки, Европы и Азии) [7]. Критериями включения в исследование были возраст не менее 18 лет, балл 6 и более по опроснику Myasthenia Gravis Activities of Daily Living (MG-ADL), оценивающему влияние МГ на повседневную деятельность, тяжесть МГ по шкале MGFA II—IV класса, наличие противоменингококковой вакцинации и предшествующее лечение, по крайней мере, двумя иммуносупрессивными препаратами или сочетанием одного иммуносупрессивного препарата и внутривенного иммуноглобулина (ВВИГ) или плазмафереза в течение 12 мес без контроля симптомов.

РКИ REGAIN не выявило статистически значимого преимущества экулизумаба над плацебо при сравнении результатов оценки по опроснику MG-ADL при применении в течение 26 нед, однако по таким шкалам, как Количественная шкала оценки тяжести клинических проявлений (Quantitative Myasthenia Gravis Score, QMG), шкала комбинированной оценки клинических проявлений тяжести МГ (Myasthenia Gravis Composite, MGC), опросник качества жизни пациентов с МГ 15 (Myasthenia Gravis-Quality of Life 15, MG-QOL15), экулизумаб превзошел плацебо [8]. Также были продемонстрированы безопасность применения и хорошая переносимость препарата [7].

Пациенты, принимавшие участие в РКИ REGAIN, продолжили наблюдение в открытом расширенном РКИ (Open-Label Extension, OLE), которое подтвердило эффективность применения экулизумаба при рефрактерной форме МГ [9]. Статуса минимальных клинических проявлений или фармакологической ремиссии достигли 56% пациентов [8]. Учитывая значимые результаты исследований REGAIN и OLE, экулизумаб был одобрен FDA, европейской комиссией и в Японии для лечения рефрактерной генерализованной серопозитивной МГ у взрослых в 2017 г. [10], в Китае в 2023 г., а также разрешен для применения в РФ с 2019 г. Экулизумаб — первый и единственный препарат для таргетной терапии, одобренной в 2023 г. для лечения детей и подростков от 6 до 17 лет с данным заболеванием в Европейском Союзе и Японии. В апреле 2023 г. на конференции Американской академии неврологии были представлены данные многоцентрового исследования III фазы (NCT03759366), в котором экулизумаб продемонстрировал эффективность и безопасность применения у подростков. Ретроспективное обсервационное исследование показало большую эффективность экулизумаба по сравнению с ритуксимабом при лечении рефрактерной генерализованной серопозитивной МГ. Однако ни один из препаратов не снизил риск возникновения миастенических кризов [11]. Также сообщалось об успешном применении экулизумаба у пациентов с серонегативной МГ и МГ, ассоциированной с тимомой [12].

Основной побочный эффект — повышенный риск развития менингококковой инфекции в связи с ингибированием терминального пути системы комплемента, что обусловливает необходимость вакцинации как минимум за 2 нед до начала терапии [8, 13]. Если лечение начинается ранее, чем через 2 нед после вакцинации, то рекомендуется применение антибиотиков в течение как минимум 4 нед [14]. Также наблюдались другие осложнения, включая головную боль и инфекции верхних дыхательных путей, однако они возникали и у пациентов, получающих плацебо [13].

Равулизумаб — гуманизированное моноклональное антитело к компоненту C5 комплемента, обладающее сходным механизмом действия с экулизумабом. Равулизумаб был получен путем включения аминокислотных замен в молекулу экулизумаба, что обусловливает более длительный период полураспада в организме [15, 16]. В результате пациенты могут получать равулизумаб каждые 8 нед, что является преимуществом перед экулизумабом, который необходимо вводить 1 раз в 2 нед.

В РКИ CHAMPION MG были продемонстрированы эффективность и хорошая переносимость равулизумаба у пациентов с генерализованной серопозитивной МГ [17]. Равулизумаб был более эффективен, чем плацебо, в улучшении показателей по опроснику MG-ADL и шкале QMG. Улучшение наступило уже на 1-й неделе от начала лечения и сохранялось до 26-й недели. После проведения РКИ CHAMPION MG было проведено открытое расширенное исследование для оценки долгосрочных эффектов лечения [18]. Улучшение показателей, обеспеченное равулизумабом, сохранялось до 60-й недели во всех конечных точках [19, 20].

Наиболее частыми побочными эффектами применения равулизумаба были головная боль, диарея, тошнота, инфекции верхних дыхательных путей [17]. Как минимум за 2 нед до проведения терапии также необходимо проводить противоменингококковую вакцинацию или профилактическую антибактериальную терапию. В РКИ CHAMPION MG и OLE не было зарегистрировано ни одного случая менингококковой инфекции [16]. В 2022 г. равулизумаб был одобрен для использования FDA, в Японии и Европейском Союзе, в 2023 г. — в РФ. Препарат разрешен для использования при генерализованной серопозитивной МГ у взрослых (в отличие от экулизумаба, используемого при рефрактерных формах).

Зилукоплан — небольшой макроциклический пептид, ингибитор компонентов комплемента C5 и C5b, вводимый подкожно [12]. В РКИ III фазы RAISE, проведенном в Японии, Северной Америке и Европе, у пациентов с серопозитивной генерализованной МГ, получавших зилукоплан, наблюдались более высокие показатели качества жизни по шкале MG-ADL от исходного уровня до 12-й недели терапии по сравнению с пациентами, получавшими плацебо [21]. Частота встречаемости побочных эффектов была сопоставима в обеих группах. Не сообщалось о случаях менингококковой инфекции, смертельных исходах, опасных для жизни побочных явлениях или появлении антител к зилукоплану [22]. В настоящее время продолжается многоцентровое РКИ RAISE-XT, в которое были включены 199 пациентов, ранее принимавших участие в РКИ II/III фаз. На конференции Ассоциации мышечной дистрофии в 2023 г. были представлены промежуточные результаты RAISE-XT, подтверждающие безопасность и эффективность терапии зилукопланом у пациентов с генерализованной МГ [23].

В 2019 г. зилукоплан получил статус орфанного препарата FDA при серопозитивной генерализованной МГ средней и тяжелой степеней. В 2023 г. зилукоплан был одобрен FDA и Европейской комиссией для лечения серопозитивной генерализованной МГ у взрослых, а также разрешен для применения в Японии у взрослых пациентов с генерализованной МГ, которые не отвечают на терапию ГКС или другими иммунодепрессантами.

К ингибиторам комплемента, перспективным для терапии МГ, также относятся позелимаб и цемдисиран. Позелимаб — гуманизированное моноклональное антитело против компонента C5 комплемента, а цемдисиран — малая интерферирующая рибонуклеиновая кислота (миРНК), которая взаимодействует с микроРНК (мРНК) компонента C5 и снижает его синтез в печени. Одновременное применение позелимаба с цемдисираном позволило использовать препараты менее часто и в более низкой дозе по сравнению с отдельным применением в исследованиях на животных [12]. РКИ III фазы NIMBLE (NCT05070858) с комбинированной терапией позелимабом и цемдисираном находится на стадии набора пациентов. В США позелимабу присвоен статус орфанного препарата для лечения тяжелой формы МГ (в комбинации с цемдисираном) [24].

Fc-Rn, опосредующие транспорт материнского IgG к плоду через плаценту и обеспечивающие его иммунитет, играющие ключевую роль в поддержании гомеостаза IgG, признаны мишенью для терапии МГ [25]. Fc-Rn защищают IgG от лизосомальной деградации и продлевают период их полураспада. Ингибиторы Fc-Rn блокируют взаимодействие между Fc-Rn и IgG, тем самым снижая рециркуляцию аутоиммунных IgG и впоследствии их концентрацию в сыворотке крови. Стандартные методы лечения, такие как плазмаферез, ВВИГ и иммуносупрессивная терапия, также нацелены на уменьшение содержания IgG, но обладают более выраженными побочными эффектами [26]. Ингибиторы Fc-Rn — новые перспективные лекарственные средства для таргетного подхода к терапии МГ.

Эфгартигимод — модифицированный Fc-фрагмент, полученный из человеческого IgG1 [25]. Эфгартигимод обладает повышенным сродством к Fc-Rn, так как связывание с рецептором происходит и при физиологическом, и при низком уровнях pH, в то время как обычное связывание IgG с Fc-Rn — только при низком pH.

В 2021 г. были опубликованы результаты РКИ III фазы ADAPT, проведенного в 15 странах Северной Америки, Европы и Японии. В РКИ ADAPT приняли участие 167 пациентов с наличием или отсутствием антител к AChR, с тяжестью МГ по MGFA от II до IVa класса, баллом по опроснику MG-ADL 5 и более [27]. Достигли всех первичных точек исследования 68% пациентов в группе эфгартигимода по сравнению с 30% в группе плацебо (снижение на ≥2 балла показателя MG-ADL по сравнению с исходным уровнем, сохраняющееся в течение ≥4 нед) [28]. Из 167 пациентов, включенных в РКИ ADAPT, 151 продолжил участие в РКИ ADAPT+, которое по промежуточным результатам показало эффективность и безопасность длительной терапии эфгартигимодом у пациентов старше 18 лет [26]. Эфгартигимод обладает хорошей переносимостью и может вызвать незначительные побочные эффекты, такие как головная боль, инфекции верхних дыхательных путей и мочевыводящих путей [29].

В настоящее время проводится открытое исследование II/III фазы (ADAPT JR), в ходе которого будет оцениваться безопасность внутривенного введения эфгартигимода детям в возрасте от 2 до 18 лет с генерализованной МГ [30]. В 2021 г. в США была одобрена внутривенная форма эфгартигимода для лечения генерализованной серопозитивной МГ у взрослых, в 2022 г. — в Японии и ЕС, в 2023 г. — в США и ЕС была одобрена подкожная форма введения.

Розаноликсизумаб — человеческое моноклональное антитело IgG4 к Fc-Rn, вводимое подкожно. В мае 2023 г. были опубликованы результаты РКИ III фазы MycarinG, включавшего 200 взрослых пациентов с генерализованной серопозитивной МГ с антителами к AChR или MuSK [31]. При применении розаноликсизумаба наблюдались статистически и клинически значимые улучшения показателей по опросникам MG-ADL, MGC и QMG [28]. В 2023 г. препарат разрешен для применения в Японии при генерализованной МГ у взрослых пациентов, которые не получают достаточного эффекта от иммуносупрессивной терапии. В 2023 г. в США и ЕС розаноликсизумаб стал первым препаратом, разрешенным для применения у взрослых пациентов при генерализованной серопозитивной и Musk-МГ.

Нипокалимаб — гликозилированное человеческое моноклональное антитело IgG1 к Fc-Rn, минимально проникающее через гематоплацентарный барьер и не переносящееся в кровоток плода [24]. Преимуществом препарата является вероятное безопасное применение у беременных. На данный момент проходит III фаза мультицентрового исследования, оценивающего эффективность и безопасность применения нипокалимаба у взрослых пациентов с генерализованной серопозитивной МГ.

Аутоантитела играют ключевую роль в развитии и прогрессировании МГ. Большинство терапевтических подходов, направленных на B-клетки, сосредоточено на истощении их пула, устраняя источник аутоантител, специфичных для МГ [32].

Ритуксимаб — моноклональное антитело к антигену CD20, экспрессируемому на поверхности B-лимфоцитов [33]. Ритуксимаб индуцирует гибель CD20+ клеток, тем самым снижая уровень аутоантител. По результатам РКИ II фазы BeatMG ритуксимаб не продемонстрировал эффективности у пациентов с серопозитивной генерализованной МГ по сравнению с плацебо [34].

Также в 2022 г. были опубликованы результаты РКИ RINOMAX. По сравнению с плацебо большая доля пациентов, получавших ритуксимаб, достигла первичной конечной точки: 71% (17 из 24) в группе ритуксимаба против 29% (6 из 21) в группе плацебо. Вторичные конечные точки, сравнивающие изменения по опросникам MG-ADL и QMG, не различались между группами [35]. Важное ограничение исследования RINOMAX состояло в несоответствии характеристик сравниваемых групп пациентов по возрасту, титрам антител, дозировкам применяемых ГКС, классам тяжести по MGFA [33].

Несмотря на эти результаты, ритуксимаб рекомендован к использованию в некоторых национальных руководствах по лечению генерализованной МГ на основании результатов нескольких обсервационных исследований и метаанализов, подтверждающих его эффективность, в основном при MuSK-позитивной генерализованной МГ [36]. Необходимо проведение более крупных РКИ с качественной стратификацией для минимизации различий между сравниваемыми группами для получения точной информации об эффективности применения ритуксимаба при МГ.

В отношении других препаратов, являющихся антителами к CD20 (окрелизумаб, обинутузумаб, ублитуксимаб и велтузумаб), нет достоверных данных об их эффективности при лечении МГ [37].

Инебилизумаб — человеческое моноклональное антитело к антигену CD19, экспрессируемому на поверхности B-лимфоцитов. Препарат способствует снижению количества B-лимфоцитов с помощью антитело-опосредованной цитотоксичности [38]. Антитела к CD19 могут иметь преимущества перед антителами к CD20, так как CD19 экспрессируется намного раньше, чем CD20, в процессе созревания B-клеток [37]. В настоящее время проводится РКИ III фазы, в которое включены пациенты с генерализованной МГ с антителами к AChR и MuSK.

Толебрутиниб — ингибитор тирозинкиназы Брутона, играющей центральную роль в активации и пролиферации B-клеток [39]. Подавление этих процессов обусловливает эффективность толебрутиниба при аутоиммунных заболеваниях. В РКИ URSA были включены 154 взрослых пациента с генерализованной МГ. В июне 2022 г. FDA наложило частичный клинический запрет на продолжение URSA из-за вызванного лекарством повреждения печени у пациентов, получавших толебрутиниб, в связи с чем исследование URSA приостановлено.

Тоцилизумаб — рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело к человеческому рецептору ИЛ-6 из подкласса иммуноглобулинов IgG. Тоцилизумаб связывается и подавляет как растворимые, так и мембранные рецепторы ИЛ-6 (sIL-6R и mIL-6R) [40, 41]. Было доказано, что у пациентов с МГ повышена продукция ИЛ-6 мышечными клетками, она была индуцирована антителами к AChR. Также известно, что ИЛ-6 способствует атрофии мышц [42].

В 2019 г. было начато проспективное открытое исследование в течение 48 нед, в котором приняли участие 48 пациентов с генерализованной серопозитивной МГ. Первичной конечной точкой было изменение количественного показателя QMG через 12 нед. Вторичными конечными точками были изменения показателей MG-ADL, титров антител к AChR и доз преднизолона на 12 нед [40]. В результате проведения терапии тоцилизумабом показатели QMG, MG-ADL и титры антител снизились. По данным результатов исследования, за время наблюдения серьезных нежелательных явлений не наблюдалось [11]. Вводить препарат можно подкожно и внутривенно [41].

Проведенные исследования показывают, что антагонисты ИЛ-6 являются перспективными средствами для лечения МГ. Препараты данной группы блокируют действие ИЛ-6, который при нарушенном непрерывном синтезе оказывает патологическое влияние на сократительную способность мышц, воздействует на регуляторные T-клетки, влияет на системное воспаление [41, 42].

На данный момент проводится РКИ II фазы в параллельных группах с дополнительным открытым расширением. В исследование включены 64 пациента с серопозитивной МГ, с тяжестью заболевания от II до IV класса по классификации MGFA, баллами по MG-ADL ≥5 и QMG ≥11 и принимающих ГКС и/или нестероидные иммунодепрессанты.

Сатрализумаб — гуманизированное моноклональное антитело (IgG2), блокирует действие рецепторов ИЛ-6, который при нарушенном непрерывном синтезе оказывает патологическое влияние на хроническое воспаление и аутоиммунитет [43]. В настоящее время проводится РКИ III фазы для оценки эффективности, безопасности, фармакокинетики и фармакодинамики сатрализумаба у пациентов с генерализованной МГ с антителами к AChR, Musk и LRP-4. В исследовании приняли участие 185 пациентов с подтвержденным диагнозом генерализованной МГ (анти-AChR, анти-MuSK или анти-LRP4 присутствуют при скрининге) с общим баллом MG-ADL ≥5 при скрининге и степенью тяжести по MGFA от II до IV класса.

В настоящее время при миастенических кризах или предкризовых состояниях используют ВВИГ, однако этот метод имеет ряд побочных эффектов и не так эффективен в качестве поддерживающей терапии [38, 44]. Иммуноглобулины обладают иммуномодулирующим действием широкого спектра и оказывают свое влияние посредством ряда B-клеточных, T-клеточных, модифицирующих комплемент и Fc-рецепторы действий [45].

Пациенты с серопозитивной МГ, получавшие подкожное введение в рамках рутинного клинического лечения, оставались стабильными по данным II фазы многоцентрового североамериканского открытого проспективного РКИ. В нем приняли участие 22 пациента, 3 из них отказались от участия, и к концу подошли 19, у всех отмечена эффективность лечения. Подкожный иммуноглобулин продемонстрировал свою безопасность и хорошую переносимость, а уровни IgG были стабильными [46].

Частыми побочными эффектами были головные боли, местные реакции в месте инъекции [45, 47]. Подкожный иммуноглобулин показал свои преимущества перед внутривенным: он медленнее всасывается в кровоток, так как минует лимфатическую систему [45]. Кроме того, подкожный иммуноглобулин пациент может вводить себе самостоятельно, это удобнее и дешевле. Данный способ не работает при низкой комплаентности пациентов.

CART-терапия в большинстве своем применяется при лечении рака, B-клеточного острого лимфолейкоза. Химерные T-клетки на своей поверхности экспрессируют рецепторы антигена, которые могут распознавать антигены опухолевых клеток; после связывания опухолевые клетки элиминируются. Так как Cart-клетки после этого не погибают, а продолжают активно пролиферировать, эффект поддерживается в течение многих лет, что не дает заболеванию рецидивировать [44, 48].

Предполагается, что подобный принцип можно применить в лечении аутоиммунных заболеваний. Аутоантитела связываются с клетками, вызывая их лизис. Повреждение происходит из-за активации системы комплемента, клеточно-опосредованной цитотоксичности, а также из-за блокировки аутоантителами избирательных структур. Последний механизм лежит в основе МГ. Разработаны химерные рецепторы T-аутоантител (CAAR-T), которые нацелены на аутореактивные B-клетки и CART-Treg (регуляторные клетки) [48]. CAAR-T клетки содержат химерные рецепторы аутоантител к аутоантителам, секретирующимся B-клетками. CAR-Tregs обладают цитотоксическим действием.

В настоящее время закончена IIa фаза исследования пациентов с генерализованной МГ, в лечении которых применялся Decartes-08. Это м-РНК-клеточная терапия, направленная на B-клетки. Отличием от стандартной терапии является использование мРНК вместо ДНК, так как РНК не копирует себя при делении и не требует предварительной химиотерапии. Спустя 10 мес исследования у пациентов было выявлено клинически значимое улучшение. Из 7 участников у 3 с обнаруженным исходным уровнем антител к AchR наблюдалось их заметное снижение к 6-му месяцу, которое сохранялось к 12-му месяцу. У 1 участника быстро улучшились клинические показатели, у 2 — клинический эффект исчез на 12-м месяце.

До середины 2024 г. продолжается РКИ IIb фазы. Ранее были опубликованы результаты фазы Ib/IIa этого же исследования. Симптомы МГ купировались в течение 1 сут после инфузии [49]. Таким образом, данная терапия является многообещающей в лечении многих аутоиммунных заболеваний, в том числе МГ.

В качестве иллюстрации трудностей в подборе патогенетической терапии при отдельных вариантах генерализованной МГ и целесообразности назначения таргетной терапии приводим клиническое наблюдение.

Представляем клинический случай рефрактерной генерализованной МГ, сопровождающейся значительной мышечной слабостью, респираторными и бульбарными расстройствами, ухудшением качества жизни, несмотря на комплексное медикаментозное лечение, включая ГКС и иммуносупрессивные препараты, плазмаферез и ВВИГ.

Пациентка С., 37 лет, поступила в феврале 2024 г. в отделение медицинской реабилитации для пациентов с нарушением функции центральной нервной системы Национального медицинского исследовательского центра (НМИЦ) им. В.А. Алмазова с жалобами на слабость мимической мускулатуры, слабость в ногах, общую мышечную слабость и утомляемость. За последние 2 года пациентка отмечала снижение массы тела на 15 кг, плаксивость, повышенную тревожность и чувство нехватки воздуха по ночам.

Первые симптомы заболевания появились 3 года назад, когда после ботулинотерапии (45 единиц Диспорта), проведенной по эстетическим показаниям, появились слабость в ногах, опущение век, двоение в глазах, головокружение, позже присоединились слабость в руках и одышка. Пациентка была обследована в неврологическом отделении областной больницы по месту жительства. В неврологическом статусе были выявлены слабость мимической и дыхательной мускулатуры, слабость скелетных мышц и патологическая мышечная утомляемость. Типичная клиническая картина, положительная прозериновая проба, патологический декремент M-ответа по данным электронейромиографии (до 49%), повышенный титр антител к АХР позволили установить диагноз генерализованной МГ. КТ органов средостения выявила наличие тимомы. Была инициирована терапия пиридостигмином бромидом и преднизолоном, а затем в связи с отсутствием эффекта дополнена плазмаферезом. После тимэктомии в марте 2021 г. наблюдалось значительное улучшение состояния. По данным гистологического исследования была выявлена тимома тип B1.

Последующее снижение дозы ГКС в июне 2021 г. привело к ухудшению состояния — появились двоение в глазах, нарушение глотания и речи, наросла слабость в конечностях, что потребовало госпитализации в неврологическое отделение для коррекции терапии. Был проведен курс плазмафереза, затем назначен азатиоприн в дозе 100 мг/сут, однако в связи с развитием побочных явлений (лихорадка, тошнота, миалгия, головокружение) препарат был отменен. Пациентка продолжала ГКС-терапию (метилпреднизолон 40 мг/сут ежедневно), в сентябре 2021 г. в связи с сохраняющимися глазодвигательными и бульбарными нарушениями, слабостью в руках была инициирована стероидсберегающая терапия циклоспорином в дозе 100 мг/сут.

В последующем состояние пациентки оставалось декомпенсированным, сохранялись глазодвигательные и бульбарные расстройства, слабость в конечностях, проводилась терапия ВВИГ с непродолжительным положительным эффектом. Несмотря на комплексный подход к лечению с использованием ингибиторов ацетилхолинэстеразы, максимально возможных доз ГКС, цитостатиков, плазмафереза и ВВИГ, состояние пациентки оставалось нестабильным, сопровождалось периодическими ухудшениями, что потребовало многократной коррекции терапии, включая увеличение дозы циклоспорина и метилпреднизолона, а также повторные курсы плазмафереза и ВВИГ.

В неврологическом статусе при поступлении выявлены односторонний птоз, слабость мимической мускулатуры (m. orbicularis oculi — до 3 баллов, m. frontalis — до 4 баллов, m. buccalis — до 3 баллов, m. rizorius — до 3 баллов, m. orbicularis oris — до 3 баллов), слабость и патологическая мышечная утомляемость скелетных мышц (m. pectoralis — до 3 баллов, m.levator scapulae — до 4 баллов, mm. interossea dorsalis — до 4 баллов, m. iliopsoas — до 3 баллов). Отмечались диффузные гипотрофии мышц рук, туловища, ног. Поверхностные и глубокие рефлексы рук и ног средней живости с двух сторон. Нарушений чувствительности и координаторных расстройств выявлено не было. С учетом анамнеза заболевания, данных обследования и текущего статуса пациентки была диагностирована МГ, генерализованная форма, серопозитивная по антителам к АХР, класс MGFA IIIA, с преимущественным вовлечением мимической и скелетной мускулатуры.

Развитие заболевания у молодой женщины, появление слабости мимической и скелетной мускулатуры, периодически возникающие глазодвигательные и бульбарные нарушения, тимома в анамнезе и отсутствие эффекта от тимэктомии, недостаточная эффективность иммуносупрессивной терапии (при попытке снижения дозы ГКС развитие клинических рецидивов с необходимостью использования ВВИГ или плазмафереза), недостаточный ответ на цитостатический препарат циклоспорин, который часто используется в патогенетической терапии МГ, особенно в тяжелых случаях [50, 51], свидетельствовали о тяжелом течении генерализованной МГ, об ее рефрактерной форме. Пациенты с рефрактерной МГ преимущественно молодого возраста, среди них чаще встречались женщины, они чаще, чем пациенты с нерефрактерной формой МГ, имели тимому (45% против 14%; p=0,02) и переносили тимэктомию (68% против 17%; p<0,001) [52, 53].

С учетом тяжести течения заболевания, недостаточной эффективности традиционной иммуносупрессивной терапии было принято решение о необходимости проведения таргетной терапии экулизумабом, перед началом которой решено провести противоменингококковую вакцинацию. Введение данной терапии является обоснованным шагом для пациентов с рефрактерной формой заболевания. Экулизумаб следует назначать пациентам с рефрактерной МГ от умеренной до тяжелой степени, как это определено в РКИ REGAIN [5] и согласно международным консенсусным рекомендациям по лечению МГ [53].

Таким образом, от 10—20% пациентов с МГ не отвечают на традиционно используемую иммуносупрессивную и иммуномодулирующую патогенетическую терапию, составляя резистентную группу, и нуждаются в использовании новых эффективных методов терапии. Поэтому разработка и исследование новых препаратов таргетного действия являются неотъемлемой частью более успешного ведения пациентов с МГ. Новые методы иммунотерапии МГ с использованием биологических препаратов нацелены на более точечные механизмы патогенеза, что способствует лучшему регрессу симптомов и меньшему влиянию на другие системы и органы.

В настоящее время многие из представленных групп препаратов уже одобрены для лечения МГ, такие как ингибиторы комплемента, блокаторы FcRn и анти-B-клеточные препараты. Несмотря на положительные результаты, пока нет данных о долгосрочной безопасности и эффективности новых препаратов. Обнадеживают положительное влияние некоторых препаратов на рефрактерную МГ, более быстрое начало действия, а также приемлемое соотношение пользы к побочным эффектам.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.