Заболевание COVID-19, унесшее миллионы жизней, представляет собой глобальную медико-социальную проблему и характеризуется мультисистемным поражением, включая частые и серьезные неврологические осложнения [1]. У значительного числа переболевших COVID-19, независимо от тяжести перенесенной инфекции, различные неврологические симптомы сохраняются длительное время [1, 2]. Это привело к формулировке понятия «постковидный синдром» — состояния, которое развивается в течение 3 мес после болезни, длится не менее 2 мес и включает такие симптомы, как утомляемость, одышка и когнитивная дисфункция, что зачастую серьезно нарушает повседневную жизнь [3, 4]. Симптомы могут персистировать с момента заболевания, появляться после кажущегося выздоровления или иметь волнообразный характер [5].

Ключевым проявлением постковидного синдрома являются когнитивные нарушения, которые возникают независимо от тяжести перенесенного COVID-19 и затрагивают память, скорость обработки информации и внимание [6, 7]. На их выраженность могут влиять тяжесть острого периода, уровень кислорода в крови, потеря обоняния и вкуса, а также длительность госпитализации [8—11]. Однако некоторые исследования не обнаружили прямой связи между тяжестью болезни и степенью когнитивного дефицита [12].

Таким образом, вопрос о влиянии различных параметров на формирование когнитивной дисфункции в постковидном периоде остается дискуссионным.

Цель исследования — изучить факторы, влияющие на особенности и выраженность когнитивных нарушений у пациентов, перенесших COVID-19 с поражением легких.

Материал и методы

Был проведен анализ данных проспективного когортного исследования, включившего 340 пациентов, перенесших COVID-19-ассоциированную пневмонию и проходивших лечение в условиях моноинфекционного госпиталя на базе Тюменской областной клинической больницы №1. Сбор материала исследования проводился на базе Тюменского кардиологического научного центра филиала ФГБНУ «Томский Национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук» в период с июля 2020 г. по февраль 2022 г. Верификация новой коронавирусной инфекции осуществлялась молекулярно-генетическим тестированием, а поражения легких — мультиспиральной КТ (МСКТ) у всех пациентов на стационарном этапе; от каждого пациента получено информированное добровольное согласие.

Критерии включения: возраст >18 лет, верифицированные COVID-19 и поражение легких в остром периоде, стационарное лечение.

Критерии невключения: предшествующие заболевания ЦНС, документированное когнитивное снижение до COVID-19, беременность, онкологические заболевания. На госпитальном этапе распределение по объему поражения легких составило: КТ-1 (<25%) — 15% (n=51), КТ-2 (25—49%) — 33,5% (n=114), КТ-3 (50—74%) — 39,4% (n=134), КТ-4 (≥75%) — 12,1% (n=41). В контрольную группу вошли 34 субъекта, сопоставимые по полу, возрасту и сопутствующей патологии с основной группой и не болевшие COVID-19. Все пациенты исследуемой когорты прошли стандартизированное комплексное клинико-инструментальное обследование через 3 мес после выписки из инфекционного госпиталя. Программа обследования включала ретроспективный анализ данных стационарного этапа лечения с оценкой демографических показателей, тяжести состояния (уровень сатурации, объем поражения легочной ткани, вид респираторной поддержки), лабораторных параметров, в частности фактора некроза опухоли-α (ФНО-α), интерлейкинов (ИЛ) и C-реактивного белка (СРБ), а также данных инструментальных методов исследования, информацию о примененной терапии. Проспективное обследование через 3 мес после выписки предусматривало проведение стандартного неврологического и кардиологического осмотров, расширенного лабораторного обследования, инструментальной диагностики (ЭхоКГ, КТ органов грудной клетки), а также комплексную нейропсихологическую оценку с применением валидизированных тестов (Монреальский тест оценки когнитивных функций (MoCA), тест символьно-цифрового кодирования (SDMT), тест Мюнстерберга), оценку астении по шкале MFI-20 и исследование качества сна по Питтсбургскому опроснику (PSQI).

Статистический анализ полученных результатов выполнен с использованием пакетов IBM SPSS 26.0 и Statistica 12.0. Для сравнения групп применялись параметрические и непараметрические критерии (t-критерий Стьюдента, Манна—Уитни, χ²). Уровень статистической значимости установлен при p<0,05.

Результаты

Оценка состояния когнитивной сферы с применением шкалы MoCA показала наличие когнитивных нарушений у 24,4% (n=83) пациентов исследуемой когорты, при этом у 23,8% (n=81) они имели легкую степень выраженности. Анализ отдельных доменов теста выявил субклинические когнитивные изменения у 66,2% (n=225) обследованных. Наиболее часто отмечались расстройства мнестической функции (50,6%, n=168) и зрительно-пространственного праксиса (50,3%, n=171).

Для верификации полученных данных была сформирована контрольная группа (n=34), репрезентативная по основным демографическим и клиническим параметрам. Сравнительный анализ продемонстрировал статистически значимое снижение показателей скорости обработки информации, оперативной памяти и селективного внимания по данным SDMT и теста Мюнстерберга в основной группе (p<0,05) (рис. 1).

Рис. 1. Сравнение результатов SDMT и теста Мюнстерберга в основной и контрольной группах.

Детальная оценка профиля шкалы MoCA выявила преимущественное нарушение зрительно-конструктивных навыков, абстрактного мышления и речевого воспроизведения у пациентов, перенесших COVID-19 (p<0,05) (рис. 2). Полученные результаты подтверждают негативное влияние перенесенной коронавирусной инфекции на когнитивный статус пациентов.

Рис. 2. Сравнение частоты нарушений по шкале MoCA в основной и контрольной группах.

На основании анализа выявленных когнитивных нарушений можно заключить, что их характер соответствует смешанной форме расстройства, сочетающей компоненты сосудистого и альцгеймеровского типов.

Основной целью нашего исследования являлось выявление факторов, ассоциированных с формированием когнитивной дисфункции через 3 мес после перенесенной COVID-ассоциированной пневмонии. Для этого был проведен сравнительный анализ выраженности когнитивных нарушений в зависимости от демографических характеристик (пол, возраст) и клинико-лабораторных параметров острого периода заболевания.

Сравнительный анализ когнитивного статуса в возрастных группах до 59 лет и 60 лет и старше продемонстрировал статистически значимое увеличение частоты нарушений внимания, абстрактного мышления, зрительно-конструктивных навыков, а также более высокую общую выраженность когнитивного дефицита по данным шкалы MoCA в старшей возрастной группе (рис. 3), что явилось ожидаемой тенденцией с точки зрения физиологических процессов.

Рис. 3. Оценка когнитивных функций в разных возрастных группах.

Гендерный анализ выявил достоверные различия в структуре когнитивных нарушений: расстройства зрительно-пространственного праксиса значимо чаще регистрировались у женщин (59,4%) по сравнению с мужчинами (39%, p<0,05), в то время как в контрольной группе не было выявлено связи между полом и частотой когнитивных нарушений.

Анализ маркеров воспаления в остром периоде COVID-19 выявил их значимое влияние на когнитивные функции. Установлено, что повышенные концентрации провоспалительных цитокинов — ФНО-α, ИЛ-1 и СРБ — статистически значимо ассоциировано со снижением показателей внимания и памяти по MoCA-тесту (рис. 4). Расчет отношения шансов подтвердил, что высокая воспалительная активность в острой фазе заболевания является предиктором последующего когнитивного дефицита.

Рис. 4. Взаимосвязь уровня маркеров воспаления и показателей внимания и памяти по шкале MoCA.

Помимо показателей острой фазы заболевания, изучалась корреляция когнитивных расстройств с иными клиническими параметрами. Анализ связи между когнитивной дисфункцией и характеристиками сна в исследуемой когорте пациентов не выявил статистически значимых различий в структуре нарушений по тесту MoCA при первичном обращении между группами с расстройствами сна и без таковых. Анализ оценки астении по шкале MFI-20 и качества жизни по опроснику SF-36 выявил значимую связь между когнитивными функциями и показателями астении, а также качества жизни. У пациентов с выраженной психической астенией когнитивные нарушения по шкале MoCA регистрировались достоверно чаще (39,1%), чем в группе без астенических проявлений (11,9%; p<0,05). Корреляционный анализ показал статистически значимую, хотя и умеренную прямую связь между общим баллом MoCA и показателем «Общее состояние здоровья» по опроснику SF-36 (r=0,21; p<0,05), что свидетельствует о взаимосвязи между субъективной оценкой здоровья и сохранностью когнитивных функций.

Обсуждение

На основании проведенного проспективного исследования можно заключить, что перенесенная COVID-ассоциированная пневмония оказывает значимое негативное влияние на когнитивные функции, которое сохраняется в отдаленном периоде (через 3 мес после заболевания). Полученные данные свидетельствуют о высокой частоте когнитивных нарушений, затрагивающих преимущественно внимание, скорость обработки информации, зрительно-пространственные функции и память.

Таким образом, когнитивный дефицит той или иной степени выраженности выявлен у 24,4% пациентов, при этом субклинические нарушения отдельных когнитивных доменов наблюдаются более чем у 66% переболевших. Наиболее уязвимыми оказались функции внимания, памяти и зрительно-конструктивного праксиса. Было установлено, что возраст является значимым предиктором тяжести когнитивных расстройств, с более выраженными нарушениями в группе пациентов старше 60 лет. Обнаружены гендерные различия в структуре нарушений: зрительно-пространственные расстройства достоверно чаще встречаются у женщин. В ходе анализа показателей острого периода заболевания установлена прямая связь между выраженностью когнитивной дисфункции и уровнем провоспалительных маркеров (ФНО-α, ИЛ-1, высокочувствительный СРБ), что подтверждает гипотезу о ключевой роли нейровоспаления в патогенезе постковидных когнитивных нарушений. Кроме того, выявлена сильная сопряженность между когнитивным дефицитом и психическим компонентом астении, а также прямая корреляция с субъективной оценкой общего состояния здоровья. Это подчеркивает комплексный характер постковидного синдрома, где когнитивные, астенические и психологические факторы тесно взаимосвязаны.

Заключение

Таким образом, формирование когнитивной дисфункции в постковидном периоде является мультифакторным процессом, на который влияют как демографические характеристики (возраст, пол), так и тяжесть перенесенного заболевания, выраженность системного воспаления и сопутствующий астенический синдром. Полученные данные обосновывают необходимость длительного динамического наблюдения за пациентами, перенесшими COVID-19, с обязательным включением в план обследования нейропсихологического тестирования, особенно для групп риска. Раннее выявление когнитивных нарушений позволит своевременно начать реабилитационные мероприятия и потенциально улучшить отдаленные результаты у данной категории пациентов.

Вклад авторов: концепция и дизайн исследования — Кичерова О.А.; сбор и обработка материала — Ахметьянов М.А.; статистический анализ данных — Ахметьянов М.А.; написание текста — Кичерова О.А., Ахметьянов М.А., Кичерова К.П.; научное редактирование — Рейхерт Л.И., Гилева О.С., Ахмадеева Л.Р.

Authors contribution: study design and concept — Kicherova O.A.; data collection and processing — Akhmetyanov M.A.; statistical analysis — Akhmetyanov M.A.; text writing — Kicherova O.A., Akhmetyanov M.A., Kicherova K.P.; scientific editing — Reikhert L.I., Gileva O.S., Akhmadeeva L.R.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.