Цели рациональной нейропротекции в терапии хронической церебральной ишемии и возможности их достижения

Цереброваскулярные заболевания (ЦВЗ) являются одной из основных причин инвалидизации и смертности во всем мире. Несмотря на постоянный рост финансовых вложений в терапевтические интервенции, а по прогнозам они только в США к 2030 г. достигнут 240,67 млрд долларов, возможности лечения ЦВЗ ограничены [1, 2]. Важность проблемы хронической ишемии головного мозга (ХИГМ) определяется огромной представленностью с высоким процентом встречаемости на амбулаторно-поликлиническом приеме, а также ее неуклонным прогрессированием с высокой вероятностью развития транзиторных ишемических атак и инсультов [3]. Нарастание тяжести клинических последствий, разнообразные неврологические симптомы и синдромы, включающие в себя прежде всего когнитивные, вплоть до деменции, нарушения, а также моторные, речевые и психовегетативные расстройства, ведут к высокому риску инвалидности лиц трудоспособного предпенсионного и пенсионного возраста и определяют социально-экономическую значимость проблемы, возводя ее в ранг государственных. Раскрытие механизмов патогенеза ХИГМ и мишень-ориентированная протекторная терапия, предупреждающая прогрессирование заболевания, являются приоритетным направлением современной ангионеврологии [4, 5].

В настоящее время существует мало клинических стратегий, которые обеспечивают эффективную нейропротекцию и восстановление, несмотря на интенсивные международные усилия за последние десятилетия. Одним из возможных объяснений этого является необходимость дополнительного изучения эндогенных механизмов для обеспечения нейропротекции [6]. Именно поиску современных патогенез-ориентированных защитных терапевтических стратегий и посвящен данный обзор с обсуждением этапов развития патологических изменений от ухудшения церебрального кровотока до гибели нервной ткани.

Традиционно в качестве причин снижения эффективности церебрального кровоснабжения рассматриваются заболевания сердца с уменьшением фракции выброса, изменения реологических свойств крови (тромбоцитоз, полицитемия, тромбофилии), а также стенозирующие процессы в магистральных артериях. Вместе с тем, по современным данным, наиболее значимой причиной является поражение микроциркуляторного русла с развитием так называемой «болезни малых сосудов» — патологического состояния микроциркуляторного русла, которое составляют капилляры, а также артериолы и венулы [7].

Для понимания клинических, радиологических и патологических изменений, происходящих на уровне капиллярной стенки, необходимо обратиться к морфо-патологическим работам Ч. Миллер Фишера [8, 9]. В 1955—1973 гг., исследуя морфологический материал, он описал экстравазацию белков, лейкоцитов и «ряда воспалительных агентов» из плазмы крови в стенку сосуда и за его пределы с последующим воспалением и утолщением стенки мелких перфорирующих артерий с сужением их просвета до полной окклюзии. Именно тогда этим патологическим изменениям было дано название «липогиалиноз» и заложен фундамент последующих исследований в данном направлении. В 1990—2000-х годах происходит ряд открытий [10], подтверждающих разницу патологических изменений в стенке мелких сосудов (липогиалиноз) и в более крупных артериях по типу атеросклероза с формированием локальных стенозирующих образований. В качестве причины экстравазации зафиксирована несостоятельность гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) [11], представляющего собой полупроницаемый слой эндотелиальных клеток, плотно соединенных между собой трансмембранными белками, и разрывающийся при негативном воздействии факторов сердечно-сосудистого риска (гипертоническая болезнь, диабет, курение и др.) [7, 12]. Таким образом, с точки зрения таргетной протективной терапии, первоначально представляют интерес препараты, способные восстановить ГЭБ, т.е. уменьшать проницаемость эндотелиального слоя мелких сосудов и остановить воспалительные процессы в стенке сосуда и периваскулярном пространстве.

Транспорт кислорода между кровью и тканями ограничен временем капиллярного транзита крови, доступным для диффузионного обмена, прежде чем кровь вернется в сердце. Еще в 1920 г. датский физиолог August Krogh был удостоен Нобелевской премии по физиологии и медицине за открытие т.н. капиллярного рекрутинга — процесса, отражающего значимость именно функционирующих капилляров для оксигенации тканей, однако только в конце XX века была подтверждена значимость внутреннего диаметра капилляра для движения эритроцитов, а соответственно, и масштабов газообмена [13, 14]. В его работах функциональность капилляров определялась наличием эритроцитов в его просвете и возможностью оксигенации, т.к. из-за высоких метаболических потребностей и ограниченной способности к сохранению энергии мозг млекопитающих чувствителен к постоянству мозгового кровотока, и прежде всего капиллярного, для поддержания поступления достаточного количества питательных веществ и кислорода для синтеза энергии [15]. Мозг человека является высоко энергозатратным органом. На его метаболизм приходится более 20% всего энергетического бюджета организма [16]. Церебральная ишемия — это патологическое состояние, возникающее в результате недостаточного притока крови, в том числе эритроцитов, к мозговой ткани и, как следствие, недостаточного насыщения ткани кислородом и глюкозой, которые являются основными субстратами для синтеза энергии АТФ [17]. Начало метаболических изменений мозговой ткани зафиксированы при длительности гипоксии уже более 6 с. [18]; через несколько минут отсутствия оксигенации и глюкозы происходит истощение запасов АТФ, что является результатом отсутствия долгосрочных запасов энергии в мозге [16]; через 30 мин ишемии появляются необратимые изменения нейронов, что свидетельствует о высоком уровне метаболизма и чувствительности мозга к недостатку кровоснабжения [19]. Повреждение церебральных клеток, в первую очередь нейронов, особенно заметно в коре больших полушарий мозга из-за ее высокой потребности в аэробном метаболизме. Современные экспериментальные и математические модели [20] подтверждают не только локальную ишемию ткани в месте окклюзии перфорирующей артериолы, но и дистально по ходу кровотока. При прогрессирующей цереброваскулярной патологии и неуклонном повреждении клеток происходит нарастание клинической симптоматики, частым маркером которой являются когнитивные нарушения. При различной степени выраженности ишемии клинические проявления варьируют от легких до тяжелых и могут включать головокружение, нарушения зрения и движения тела, затрудненную речь, расстройства координации и потерю сознания [21].

Недостаток кислорода и последующий дефицит АТФ в мозговой ткани изменяют метаболизм клеток и, как следствие, физиологическую функцию трансмембранных ионных насосов с последующим ростом внутриклеточного Ca²⁺ [22]. Высокие уровни Ca²⁺ вызывают высвобождение глутамата — основного фактора эксайтотоксичности, вызванной ишемией, в нейронах и глиальных клетках [23, 24]. В норме эта аминокислота действует как возбуждающий нейротрансмиттер и связывается с рецепторами N-метил-D-аспартата (NMDA), открытие которых приводит к дозированному поступлению в клетку Ca²⁺, обеспечивая т.н. сигнал обучения [25]. Поддержание гомеостаза глутамата во многом зависит от активности астроцитарных транспортеров, которые в физиологических условиях очищают синаптическую щель от глутамата [26]. Однако при патологических состояниях, таких как ишемия, реперфузионное повреждение [27—29] или во время старения [30], активность глиальных транспортеров глутамата прекращается, и его обилие может повредить окружающую нервную ткань и нарушить нормальное функционирование мозга. Более того, провоспалительный цитокин, фактор некроза опухоли α (ФНО-α), увеличивает астроцитарную экспрессию глутаминазы, которая превращает глутамин обратно в глутамат, еще больше увеличивая его количество. Поскольку астроциты являются основной фабрикой глутамина в ЦНС, эффект ФНО-α противодействует их основной миссии и служит посредником в событиях, способствующих эксайтотоксичности во время воспаления [31]. Избыток глутамата, чрезмерно активируя мембранные рецепторы, с одной стороны, вызывает токсичность (глутаматная эксайтотоксичность), гибель клеток и тяжелое повреждение нервной ткани, а с другой — запускает следующие звенья ишемического патогенеза: оксидантный стресс и нейровоспаление [32—34]. Обсуждая идеальную клеточную защиту в хронологической иерархии нейропротекторов, на первом месте будут стоять препараты, снижающие, а в идеальной ситуации, прекращающие токсическое действие глутамата.

Свободные радикалы являются результатом нормального клеточного функционирования и метаболической активности клетки. Это могут быть любые химические соединения (атомы, молекулы), способные к независимому существованию и имеющие один или несколько неспаренных электронов. В целом нейроны и глиальные клетки обладают способностью защищаться от окислительного стресса, но нарушение энергоснабжения при ишемии нарушает митохондриальное окислительное фосфорилирование [35] и приводит к повреждению, обусловленному окислительным стрессом из-за повышенной выработки свободных радикалов [36]. Одновременно токсическое действие глутамата ведет к перевозбуждению клеток нервной ткани (нейронов и глиальных) с увеличением выброса в межклеточное пространство продуктов метаболизма, в т.ч. активных форм кислорода [37]. Наиболее распространенными свободными радикалами, связанными с эксайтотоксичностью, являются молекулы, образовавшиеся из кислорода и NO, называемые супероксидные радикалы и гидроксильные радикалы, а также реактивные формы азота (NO, пероксинитрит). Свободные радикалы высоко реактивны и могут напрямую окислять и повреждать макромолекулы, такие как белки, липиды и ДНК [38, 39]. Окислительный стресс представляет собой состояние, при котором выработка свободных радикалов превышает возможности антиоксидантной защиты, включающую супероксиддисмутазу (СОД), каталазу, пути детоксикации глутатиона и тиоредоксина [40].

Вторыми по хронологии, но не по значимости, в нейропротективной стратегии будут антиоксиданты — препараты напрямую уменьшающие образование свободных радикалов и/или повышающие активность мозговых антиоксидантных систем. Глутаматная эксайтотоксичность и рост концентрации свободных радикалов активируют микроглию и астроциты, которые секретируют цитокины, хемокины и матриксные металлопротеиназы [41, 42] с последующей активацией клеток лейкоцитарного ростка, которые независимо от их полезной роли могут дополнительно повреждать ишемизированную мозговую ткань, вырабатывая различные деструктивные цитотоксические медиаторы (включая NO, свободные радикалы, простаноиды) [41,43], которые продлевают воспалительную реакцию, увеличивая повреждение мозга. Продолжающееся воспаление может привести к вторичным осложнениям, таким как отек и геморрагическая трансформация, а также к микрогеморрагиям [44, 45]. Продолжающаяся ишемия мозга не только вызывает местную воспалительную реакцию, но и запускает системный иммунный ответ. Персистирующие воспалительные агенты опосредуют дальнейшее разрушение базальной мембраны микроциркуляторного русла, еще больше увеличивая проницаемость ГЭБ и облегчая проникновение дополнительных периферических иммунных клеток в пораженную ишемией область мозга [42, 45]. В поиске идеальной нейропротективной стратегии необходимо эффективно подавлять локальное (церебральное) и системное (эндотелиальное) воспаление.

Процесс разрушения мозговой ткани в ответ на ишемию может продолжаться от нескольких минут до нескольких дней. Нейроны и глия в пораженной области продолжают погибать из-за присутствия вредных химических соединений, активируемых с течением времени. Эта линейная передача клеточных событий начинается с низкого уровня кислорода и глюкозы, а продолжается и поддерживается за счет выделения глутамата, активных форм кислорода и азота, протеаз и фосфолипаз, цитокинов, интерлейкинов и пр. [37, 46, 47]. Современная нейропротективная теория диктует необходимость одновременного таргетного воздействия на все звенья патогенеза.

На сегодняшний день стратегии, применяемые для обнаружения эффективных нейропротективных агентов, были сосредоточены на отдельных путях и достигли лишь частичных результатов, что предполагает необходимость пересмотра самой концепции нейропротекции [48]. Процессу ишемии способствуют множественные факторы, а значит целесообразно рассматривать препараты с мультимодальной протекцией, нежели множественные препараты, нацеленные на отдельные звенья клеточной смерти. За последние годы накопилось достаточное количество экспериментальных доказательств нейропротективной эффективности современных пептидных препаратов. Ярким представителем этого направления является Кортексин — препарат, эффективность которого доказана на клиническом, биологическом, клеточном, генетическом и молекулярном уровнях [49].

Кортексин — многокомпонентный препарат с оптимальным сбалансированным составом полипептидов, амино- и рибонуклеиновых кислот, проникающих через ГЭБ, и оказывающий тканеспецифичное воздействие на головной мозг [50]. Прямым следствием ишемического триггера в каскаде негативных следствий первым выступает глутаматная эксайтотоксичность с нарушением адекватной работы глутаматных рецепторов. В эксперименте было показано, что Кортексин обладает нормализующим влиянием на глутаматергическую трансмиссию с высокой афинностью к ионотропным (AMPA и Kar) и метаботоропным (mGluR1 и mGluR5) рецепторам, оптимизируя процессы возбуждения/торможения и синаптическую пластичность, предотвращая избыточное токсическое действие глутамата и опосредованную им гибель нейронов в условиях ишемии [51]. Глутамат-опосредованное нейропротективное действие Кортексина было также установлено в достоверном снижении концентрации NR2-пептида в плазме 120 пациентов с ишемией. Увеличенное содержание этого пептида является плазменным биомаркером нейротоксичности при церебральной ишемии, оно обусловлено разрушением NMDA-рецепторов нейрососудистых единиц, задействованных в развитии ишемических нарушений [52, 53].

Оценка выраженности антиоксидантных свойств Кортексина была проведена в серии лабораторных экспериментов и клинических исследований. Так, на экспериментальных моделях [54] было показано, что при введении Кортексина наблюдалось снижение активности свободнорадикальных процессов, о чем свидетельствовало увеличение содержания лактата и пирувата; увеличение содержания глутатиона — основного антиоксидантного фактора клеток; восстановление активности СОД, играющей ключевую антиоксидантную роль; снижение концентрации малонового диальдегида — основного маркера окислительного стресса. В реальной клинической практике у пациентов с ХИГМ после 10-суточного курса назначения Кортексина зафиксировано существенное увеличение количества восстановленных SH-групп и активности СОД у 30 больных. Плазменные концентрации восстановленных SH-групп отражают степень окисленности низкомолекулярных тиолсодержащих соединений плазмы крови (глутатион, цистеин и т.д.) [55].

Потенциальная возможность влияния терапии на уровень провоспалительных цитокинов и нейротоксичной активности микроглии является самостоятельной таргетной стратегией нейропротекции. В этом контексте была обнаружена способность Кортексина оказывать тканеспецифичное противовоспалительное действие с уменьшением уровня ФНО-α в коре больших полушарий [56]. Кроме того, в ряде исследований было зафиксировано системное противовоспалительное действие Кортексина. Так, в крови после проведения курса Кортексина уровень интерлейкина (IL)-1β достиг нормы, IL-4 — снизился в 3,5 раза, IL-8 — в 2,5 раза, IL-10 — достиг нормы [57]. Данные результаты указывают на возможность уменьшения воспалительных изменений в сосудистой стенке и торможения прогрессирования микроангиопатии. Поскольку нейровоспаление является ключевым фактором патогенеза практически всех церебральных патологий, в том числе ишемии, противовоспалительный механизм действия Кортексина потенциально открывает возможности расширения показаний для его применения.

Таким образом, прогрессирующий гипоксически-ишемический каскад патофизиологических реакций при нарушении церебрального кровотока, в т.ч. хроническом, диктует необходимость применения мультимодальных нейропротекторов с возможностью параллельного воздействия на различные звенья патогенеза ишемии. Примером подобных препаратов является smart-пептид Кортексин, реализующий стратегию рационального мульти-таргетного тканеспецифичного нейропротектора с уменьшением глутаматной эксайтотоксичности, явлений оксидантного стресса и торможением нейровоспаления, а также восстановлением ГЭБ.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.