Церебральный венозный тромбоз (ЦВТ) — это тип инсульта, при котором тромбоз возникает в венозной системе головного мозга и ведет к окклюзии одной или нескольких вен головного мозга и/или венозного синуса [1]. Самое раннее описание ЦВТ датируется первой половиной XIX века [2]. С тех пор ЦВТ становится все более и более узнаваемой патологией благодаря широкой доступности передовых методов визуализации, таких как КТ-венография, МР-венография и цифровая субтракционная ангиография [2]. Среди пациентов с инсультом ЦВТ составляет всего от 0,5 до 3% [3]. Регистровые и когортные исследования показывают, что ЦВТ поражает преимущественно лиц в возрасте младше 55 лет, причем две трети из них — женщины [3].

Цель обзора — представить современные данные об эпидемиологии, факторах риска, патофизиологических механизмах, диагностике, лечении и исходах при тромбозе церебральных вен в сочетании с различными состояниями и заболеваниями, в том числе с тромбофилиями, аутоиммунными и воспалительными заболеваниями, болезнями крови или инфекционными заболеваниями.

Эпидемиология

Недавние австралийские и норвежские исследования оценили заболеваемость ЦВТ в 1,6 и 1,75 на 100 тыс. населения в год соответственно [4, 5]. Новое финское исследование продемонстрировало, что этот показатель составляет 1,3 на 100 тыс. в год, при этом заболеваемость ежегодно увеличивалась на 5% в период с 2005 по 2014 гг. Среди лиц в возрасте младше 55 лет заболеваемость составила 0,92/100 000 (0,76—1,10) для мужчин и 1,65/100 000 (1,43—1,89) для женщин, тогда как для лиц в возрасте 55 лет и старше заболеваемость составила 1,61 (1,34—1,91) для мужчин и 1,17 (0,96—1,41) для женщин [6].

В другом исследовании, в котором использовались данные американских стационарных пациентов из Нью-Йорка и Флориды, было обнаружено, что в период с 2006 по 2016 г. заболеваемость составляла 1,4—2 на 100 тыс. человеко-лет и наблюдался ежегодный рост заболеваемости как среди мужчин, так и среди женщин. В то же время было отмечено, что заболеваемость значительно варьировала в зависимости от пола (женщины 2,0—2,69, мужчины 0,68—1,68) и по возрасту/полу (у женщин в возрасте 18—44 года (2,4—3,26), у мужчин в возрасте 18—44 лет (0,53—1,28)) [7].

Недавнее полногеномное исследование у европейцев выявило первую хромосомную область, связанную с генетической восприимчивостью к ЦВТ в локусе 9q34.2. Однонуклеотидные полиморфизмы в этой области находились в сильном неравновесном сцеплении с кодированием гена группы крови ABO. Риск развития ЦВТ при группе крови A, AB или B был в 2,85 (95% доверительный интервал (ДИ) 2,32—3,52)) раза выше, чем при группе О [8].

Наиболее частыми местами окклюзии являются поперечные синусы (44—73%), верхний сагиттальный синус (39—62%), сигмовидный синус (40—47%), глубокая венозная система (10,9%) и корковые вены (3,7—17,1%) [9].

Предрасполагающие факторы

Предрасполагающие факторы к ЦВТ выявляются у большинства пациентов, они могут быть преходящими или хроническими. Факторы риска тромбоза церебральных вен представлены в табл. 1.

Таблица 1. Факторы риска тромбоза церебральных вен [10]

Примечание. MTHFR — метилентетрагидрофолатредуктаза; COVID-19 — новая коронавирусная инфекция.

Генетические тромбофилии, такие как дефицит протеина C и протеина S, фактор V Лейдена и мутация гена протромбина G20210A, могут быть связаны с ЦВТ [11—13]. Наиболее распространенным фактором ЦВТ является протромботическое состояние, хотя вклад различных видов тромбофилий отличается в зависимости от региона. Было обнаружено, что распространенность тромбофилий у пациентов с ЦВТ различна в разных популяционных группах. В когорте ISCVT приобретенные и наследственные тромбофилии выявлены у 34,1% пациентов (наследственные у 22,4% и приобретенные — у 15,7% пациентов) [11]. Крупнейшее исследование N. Pai и соавт. [14], проведенное в Индии, выявило протромботическое состояние только у 18% пациентов (изучали дефицит протеина C и S, антитромбина и фактора V Лейдена) [14].

В недавно опубликованной работе, проведенной в Индии, среди 42 пациентов с ЦВТ (средний возраст 38,4 года) наследственная или приобретенная тромбофилия диагностирована у 76% пациентов. Гипергомоцистеинемия и повышенный уровень фактора VIII были наиболее распространенными состояниями, наблюдаемыми у 38 и 35,7% пациентов соответственно. Мутация гена метилтетрафолатредуктазы (MTHFR) наблюдалась у 21% пациентов, дефицит протеина S — у 7% пациентов, фактор V Лейден — в 2,3% случаев [15]. По данным испанского исследования, среди 256 пациентов с ЦВТ тромбофилия выявлялась в 24,5% случаев (мутация в гене протромбина G20210A — 19,0%, дефицит протеина C/S — 12,7%, фактор V Лейден — 7,9%, дефицит антитромбина III — 1,6%) [16]. В Тунисе среди 160 пациентов с ЦВТ наследственная или приобретенная тромбофилия регистрировалась в 16,2% случаев [17]. В Румынии среди 89 пациентов с ЦВТ наследственная тромбофилия выявлялась в 34,4% у женщин и в 29% у мужчин [18]. Во Франции по результатам проспективного многоцентрового исследования с включением 231 пациента с ЦВТ наследственная тромбофилия регистрировалась у 22,1% и приобретенная — у 27,2% пациентов [19].

ЦВТ часто развивается у молодых женщин, при этом основными факторами риска являются как оральная контрацепция, так и беременность/послеродовой период [20, 21]. До 75% случаев ЦВТ у взрослых приходится на женщин, что можно объяснить взаимосвязью между гормональными контрацептивами, беременностью и послеродовым периодом [22]. На ЦВТ приходится примерно одна треть инсультов, связанных с беременностью, с частотой 9 из 100 тыс. беременностей [23]. Венозные инсульты составляют 6—64% всех инсультов у матерей во время беременности [22]. ЦВТ часто развивается либо в послеродовом периоде (75% случаев), либо на поздних сроках беременности (третий триместр), хотя может возникнуть в любое время во время нормальной беременности [24]. Манифестация ЦВТ у беременных и в послеродовом периоде может быть острой (до двух суток), подострой (от 2 дней до 1 мес.) или хронической (более 1 мес.). Острые проявления возникают в 20—30%, подострые — в 50—60% случаев, хронические — в 10—20% случаев [25].

Гиперкоагуляция играет ключевую роль в развитии ЦВТ во время беременности и послеродового периода. Эти изменения в свертывающей системе более выражены в третьем триместре. Протромботическое состояние усугубляется обезвоживанием, чрезмерной рвотой, длительным постельным режимом, артериальной гипертензией, вызванной беременностью, и местной акушерской травмой во время родов (инструментальное родоразрешение и кесарево сечение). Кроме того, анемия, инфекция и более молодой возраст беременных (14—25 лет) считаются независимыми факторами риска развития ЦВТ в этот период. Риск ЦВТ еще больше усугубляется при наличии протромботических состояний (например, мутаций гена фактора V Лейдена) [26]. Большинство случаев, связанных с послеродовым периодом, происходят через 2 и 3 недели после родов [22]. До 10% пар прибегают к применению вспомогательных репродуктивных технологий, при этом риск венозных тромбозов увеличивается примерно в 2—3 раза по сравнению с естественной беременностью, а в первом триместре — более чем в 9 раз [27]. В литературе имеются описания случаев тромбоза венозного синуса с применением вспомогательных репродуктивных технологий, причем не только на фоне синдрома гиперстимуляции яичников [28]. При этом основными факторами риска тромбоза венозного синуса являются применение высоких доз гонадотропинов, индукция овуляции хорионическим гонадотропином, гемоконцентрация, гиперэстрогения. Сообщалось о случаях венозного тромбоза головного мозга после стимуляции овуляции кломифена цитратом и после криопереноса эмбрионов на фоне заместительной гормональной терапии [28]. Систематический обзор, включающий 17 исследований и 393 беременности, показал частоту рецидивов ЦВТ 8 на 1000 беременностей [29].

Оральная контрацепция и гормональная терапия [30] (в первую очередь препараты на основе эстрогена) могут увеличить вероятность развития ЦВТ почти в 8 раз [31]. FR. Rosendaal и соавт. [32] представили всесторонний обзор протромботических эффектов эстрогенов и прогестагенов, подчеркнув сложные взаимодействия между гормональными контрацептивами и коагуляционной системой [32]. Они отметили, что эстрогены повышают уровень нескольких прокоагулянтных факторов при одновременном снижении антикоагулянтных белков, тем самым смещая гемостатический баланс в сторону протромботического состояния. Этот вывод был также поддержан BH. Stegeman и соавт. [33], которые провели систематизированный обзор и метаанализ обсервационных исследований, подтвердив повышенный риск венозного тромбоза, связанный с различными типами гормональных контрацептивов [33]. Риск развития тромбоза может изменяться в зависимости от состава препаратов. Оральные контрацептивы третьего поколения характеризуются повышенным риском развития заболевания, а риск его развития при использовании контрацептивных пластырей аналогичен риску при приеме пероральных форм [34].

Другие хорошо установленные факторы риска включают приобретенные тромбофилии, такие как синдром антифосфолипидных антител, мутации JAK2, злокачественные новообразования, особенно миелопролиферативные заболевания, и аутоиммунные заболевания, включая болезнь Бехчета и воспалительные заболевания кишечника.

Болезнь Бехчета (ББ) является одной из ведущих причин ЦВТ в странах Средиземноморья и Ближнего Востока [35]. Патогенез ЦВТ при ББ до конца не ясен. Вероятной причиной ЦВТ у пациентов с ББ является эндотелиальная дисфункция, вызванная воспалением вен, и патологическая активация свертывающей системы [36]. По данным исследования из США, доля пациентов с ББ и ЦВТ составила примерно 1% [37]. Пациенты с ББ с венозным инсультом, как правило, были более молодыми и преимущественно мужского пола [38]. В исследовании VENOST приняли участие 1144 пациента с венозным инсультом из 35 центров, и у 9,4% пациентов была диагностирована ББ [12]. ЦВТ при ББ наблюдался преимущественно в поперечном синусе [39]. В ретроспективном исследовании случай—контроль с участием 840 пациентов с ББ J. Shi и соавт. [36] сообщили, что наиболее часто поражаемым был поперечный синус, за ним следуют верхний сагиттальный синус, сигмовидный синус и прямой синус [36].

Венозный инсульт редко встречается у пациентов с системной красной волчанкой (СКВ). В ретроспективном одноцентровом исследовании в Китае среди 4747 госпитализированных пациентов с СКВ у 17 из них регистрировался венозный инсульт. Среди этих 17 пациентов 70,6% были женщины, средний возраст 30 лет [40]. Из 1144 пациентов с венозным инсультом в когорте VENOST 15 имели СКВ, 86,7% из них были женщины среднего возраста — 39,9 года [12]. Поперечный синус (82,4%) был наиболее частым местом расположения тромба, также поражались сагиттальный (35,3%) и сигмовидные синусы (52,9%) и часто (70,6%) наблюдался тромбоз нескольких синусов [40]. В целом, пациенты с СКВ с венозным инсультом, как правило, были моложе, среди них чаще встречались женщины. Васкулит, ассоциированный с повреждением эндотелиальных клеток, опосредованный отложением иммунокомплексов, был предложен в качестве первичного патогенетического механизма венозного инсульта у пациентов с СКВ [41]. Гиперкоагуляционное состояние и корреляция с наличием антифосфолипидных антител (АФЛА), связанных с тромбозом при венозном инсульте у пациентов с СКВ, могло быть еще одним патогенетическим механизмом [41].

Венозный инсульт встречается у пациентов с антифосфолипидным синдромом (АФС). Исследования немногочисленны и в основном включают в себя описания клинических случаев или короткие серии случаев. В международном исследовании ЦВТ (ISCVT) с участием 624 пациентов 5,9% имели АФС в качестве основной причины венозного инсульта [11]. В серии из 27 пациентов и обзоре литературы A. Jerez-Lienas и соавт. [42] указали, что венозный тромбоз локализован в поперечном и сигмовидном синусах у 73% пациентов, в верхнем сагиттальном синусе у 55%, в прямом синусе и глубокой венозной системе у 10% и в корковых венах у 14%. При этом у 60% пациентов был обширный тромбоз, поражающий несколько синусов [42]. Механизм до сих пор не ясен, но было высказано предположение, что АФЛА активируют эндотелиальные клетки, тромбоциты и моноциты, способствуя протромботическому состоянию [43]. Кроме того, антитела к β2GP‐1 и активация комплемента играют существенную роль в тромбоэмболии [43].

Частота венозного инсульта у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника оценивается в диапазоне от 0,5% до 7,5% [44] и при язвенном колите он встречается относительно чаще, чем при болезни Крона [45]. Ретроспективный обзор 65 сообщений о клинических случаях указывает на повышенный риск развития ЦВТ у женщин и лиц более молодого возраста [46]. Было обнаружено, что венозный тромбоз чаще локализовался в верхнем сагиттальном и поперечном синусах. Тем не менее у ряда пациентов наблюдались множественные тромбы как в глубоких мозговых, так и в поверхностных корковых венах [47]. Точный механизм тромбоэмболии при воспалительных заболеваниях кишечника плохо изучен, хотя предпринимаются попытки объяснить этот процесс. К ним относятся гиперкоагуляционное состояние из-за повышенного уровня фактора VIII и фибриногена, а также из-за снижения антитромбина, протеина S и протеина C; гипофибринолитическое состояние из-за повышенного уровня ингибитора активатора плазминогена первого типа (PAI-1) и липопротеинов; аномалии тромбоцитов и дисфункция эндотелия из-за повышенного уровня фактора фон Виллебранда; и иммунологическая патология, обусловленная АФЛА [48]. Тромбоэмболические события часто возникают во время обострений или рецидивов язвенного колита, поскольку воспалительная реакция связана с гиперкоагуляционным состоянием, повышающим риск развития ЦВТ [49].

Миелопролиферативные заболевания (МПЗ) представляют собой группу заболеваний, включающих истинную полицитемию, эссенциальную тромбоцитемию с повышенной пролиферацией одного или нескольких подтипов миелоидных клеток [47]. Истинная полицитемия и эссенциальная тромбоцитемия связаны с венозным инсультом [50]. МПЗ также связаны с риском рецидива венозного инсульта [51]. Венозный инсульт встречается примерно у 1% пациентов с МПЗ [52]. В совместном анализе двух больших баз данных было обнаружено, что в серии из 706 пациентов с ЦВТ у 27 пациентов было диагностировано МПЗ, а в когорте из 2143 пациентов с МПЗ у 9 пациентов был ЦВТ, что свидетельствует о связи между венозным инсультом и МПЗ [53]. По данным N. Gangat и соавт. [54], ЦВТ у пациентов с МПЗ возникал либо до (n=20; 27%), при (n=32; 44%), либо после (n=22) постановки основного МПЗ. Наиболее часто поражались поперечный (51%), сагиттальный (43%) и сигмовидный синусы (35%) [54]. Европейское исследование Leukemia Net study включало 48 пациентов с МПЗ с венозным инсультом и выявило выраженную связь между ЦВТ у пациентов и мутацией JAK2V617F [52].

Другие преходящие провоцирующие факторы, о которых обычно сообщалось в предыдущих исследованиях, включают инфекции (новая коронавирусная инфекция — COVID-19, инфекции головы и шеи) [55, 56], обезвоживание [3], прием таких препаратов, как кортикостероиды и L-аспарагиназа, а также вакциноиндуцированная тромботическая тромбоцитопения [1, 11].

ЦВТ является редко регистрируемым цереброваскулярным осложнением бактериального менингита. В ретроспективном исследовании 87 пациентов с пневмококковым менингитом сообщалось о ЦВТ у 9 из 87 (10%) пациентов [57]. По данным проспективного общенационального когортного исследования бактериального менингита (2006—2018 гг.) в Голландии ЦВТ был диагностирован в 1% случаев. Диагноз ЦВТ был поставлен в день обращения в 58% случаев и в 42% случаев во время пребывания в стационаре в среднем через 6 дней. Синусит или отит присутствовали у большинства пациентов (67%) [58].

Механические провоцирующие факторы (травма головы, нейрохирургические процедуры и компрессионные повреждения — менингиомы, сдавливающие венозные синусы) также связаны с ЦВТ [1, 11, 59].

В течение последних лет поступали многочисленные сообщения о ЦВТ, связанных с инфекцией SARS-CoV-2 как в качестве позднего осложнения тяжелой инфекции, так и в качестве изолированного симптома [60, 61]. Оценочная частота в данных 34 тыс. госпитализированных пациентов с COVID-19 в недавнем метаанализе 28 сообщений составила 0,08% (95% ДИ 0,01—0,05), при этом на долю ЦВТ приходится 4% цереброваскулярных нарушений у лиц с COVID-19 [60].

Клиническая картина

У большинства пациентов симптомы проявились подостро в течение от 48 ч до 2 нед после появления симптомов. От одной трети до половины будут проявляться более остро с симптомами, похожими на инсульт или громоподобную головную боль [11, 12].

Клиническая картина ЦВТ вариабельна. Головная боль обычно является наиболее распространенным симптомом (88,8%), за ней следуют судороги (39,3%) и парезы (37,2%). ЦВТ также может проявляться другими очаговыми неврологическими симптомами или измененным психическим статусом [11]. Внутричерепное кровоизлияние происходит у 30—40% больных [62].

В табл. 2 обобщены симптомы ЦВТ из двух крупнейших проспективных исследований: Международном исследовании тромбоза церебральных вен (ISCVT) [11] и турецком исследовании VENOST [12].

Таблица 2. Клинические проявления тромбоза церебральных вен

Примечание. * — только диплопия.

Субисследование ISCVT показало, что у пациентов пожилого возраста чаще наблюдалось нарушение сознания и реже — симптомы внутричерепной гипертензии [63]. Одно недавнее проспективное международное исследование 1281 пациентов показало развитие у пациентов с ЦВТ острых симптоматических приступов в 34% случаях, 6% из которых имели эпилептический статус. Результаты нейровизуализации, связанные с острыми судорогами, выявляли внутримозговое кровоизлияние (ВМК), негеморрагические поражения, тромбоз корковой вены или сагиттального синуса и субарахноидальное кровоизлияние [64].

Клинические симптомы, соответствующие тромбозу основных венозных синусов представлены в табл. 3 [10, с дополнениями].

Таблица 3. Клинические проявления в зависимости от пораженных венозных синусов

Диагностика

При подозрении на развитие ЦВТ пациентам проводят общий клинический анализ крови с определением скорости оседания эритроцитов (СОЭ), полный биохимический анализ крови, определение показателей протромбинового и активности частичного тромбопластинового времени, концентрации D-димера, панель на тромбофилии, АФЛА и антикардиолипиновые антитела и др. [65].

КТ или МРТ являются первым методом нейровизуализации у пациентов с острыми симптомами поражения головного мозга и могут выявить признаки, характерные для ЦВТ. Например, ЦВТ на КТ или МРТ головного мозга можно заподозрить по прямой визуализации тромба, отсутствию венозного наполнения и визуализации последствий венозной обструкции (венозный инфаркт, отек и геморрагическая трансформация, внутричерепная гипертензия и гидроцефалия) [65]. Косвенные признаки, которые вызывают подозрение на КТ и МРТ без контрастирования, включают участки гипоплотности, не соответствующие типичным клиновидным инфарктам или не ограничивающиеся конкретными зонами артериального кровоснабжения [65]. В недавнем метаанализе 27 публикаций с 2812 случаями КТ имела чувствительность 0,79 (95% ДИ, 0,76—0,82) и специфичность 0,90 (95% ДИ, 0,89—0,91) [66]. Метаанализ 21 исследования с участием 1773 пациентов с ЦВТ показал, что обычные последовательности МРТ имеют чувствительность 0,82 (95% ДИ, 0,78—0,85) и специфичность 0,92 (95% ДИ, 0,91—0,94) [66].

КТ-венография и МРТ-венография являются оптимальными нейровизуализационными методами для подтверждения диагноза ЦВТ. Цифровая субтракционная ангиография обычно выполняется только при наличии противоречивости результатов КТ и МРТ или при планировании эндоваскулярного вмешательства [10].

Исходы

В целом от 80 до 90% пациентов с ЦВТ достигают функциональной независимости (модифицированная шкала Рэнкина от 0 до 2 баллов) [1, 11, 67]. Тем не менее, в нескольких исследованиях сообщалось о высокой распространенности остаточных симптомов, связанных с когнитивными нарушениями, усталостью и головной болью, которые могут препятствовать возвращению к прежнему уровню активности [68—70]. Результаты канадского рандомизированного исследования показали, что, хотя 72% пациентов с ЦВТ оставались функционально независимыми на момент их выписки, в целом наблюдалось значительное бремя головной боли, усталости, плохого настроения и нарушения когнитивных функций [71]. Ретроспективное исследование, проведенное в Китае с участием 303 пациентов с ЦВТ, которые работали или обучались до индексного события, показало, что 42% не вернулись на работу или в школу через 6 мес., несмотря на то, что 87% достигли функциональной независимости на момент выписки [72].

Эпилепсия может развиваться у больше 10% лиц с ЦВТ, при этом факторы риска включают судороги в момент начала ЦВТ, снижение уровня сознания или очаговый дефицит, геморрагические поражения на исходном уровне или поражение верхнего сагиттального синуса [73, 74].

ЦВТ имеет хороший прогноз по сравнению с другими видами цереброваскулярных нарушений. Результаты международного исследования ISCVT выявили факторы, связанные с неблагоприятными исходами: мужской пол, возраст старше 37 лет, балл по шкале тяжести ЦВТ (CVT-GS) меньше 9 при поступлении, тромбоз глубоких вен, геморрагические поражения, инфекция центральной нервной системы и злокачественные новообразования [11].

Частота рецидива после ЦВТ колеблется от 1 до 2% в год [75, 76]. Сообщалось о более высоком риске рецидива у лиц с тяжелой тромбофилией (включая злокачественные новообразования), у пациентов с венозными тромбоэмболиями в анамнезе, с событиями без идентифицированных провоцирующих факторов и, по некоторым данным, у лиц мужского пола [75, 76].

Терапевтические подходы

Алгоритм ведения ЦВТ у взрослых (рисунок) был основан на опубликованной обзорной литературе и оригинальных исследованиях, посвященных диагностике, лечениюе и исходах [10]. Терапевтические подходы к лечению ЦВТ до сих пор обсуждаются. В настоящее время, помимо устранения всех этиологических причин и факторов риска, при диагностированном ЦВТ рекомендуется назначение антикоагулянтной терапии, приводящей к предотвращению роста тромба, профилактике развития тромбоза глубоких вен и восстановлению проходимости сосудов [34].

Алгоритм ведения пациентов с церебральным венозным тромбозом (ЦВТ).

Антикоагулянтная терапия является основным методом лечения при ЦВТ [77]. В острой фазе предпочтительным подходом является парентеральная антикоагулянтная терапия, при этом низкомолекулярный гепарин рекомендуется вместо нефракционированного гепарина [77].

Однако лечение тяжелого ЦВТ представляет большую сложность. Декомпрессионная хирургия (гемикраниэктомия и дренирование гематомы) может предотвратить смерть у этих пациентов и связана с положительными функциональными исходами, что подробно описано в ретроспективных исследованиях, а также подтверждено проспективным исследованием DECOMPRESS-2 [78].

Эндоваскулярное лечение (механическая тромбэктомия и селективный тромболизис) было признано перспективным методом достижения ранней реканализации венозных синусов при тяжелых ЦВТ [77]. Однако роль этих вмешательств еще предстоит полностью определить.

В настоящее время появляются новые данные ряда исследований (RESPECT, EINSTEIN JR, SECRET и ACTION-CVT) о применении прямых пероральных антикоагулянтов в лечении пациентов с ЦВТ, которые предполагают, что прямые пероральные антикоагулянты могут соответствовать эффективности антагонистов витамина K с потенциально более низким риском геморрагических событий [78]. Что касается продолжительности антикоагулянтной терапии после ЦВТ, то рекомендуется от 3 до 12 мес. лечения у пациентов без долгосрочных показаний из-за специфических состояний, связанных с постоянным высоким тромботическим риском [78]. В то же время сложное взаимодействие между факторами риска подчеркивает необходимость персонализированной оценки рисков и индивидуальных стратегий профилактики.

Заключение

Церебральный венозный тромбоз является редким, но потенциально смертельным неврологическим заболеванием, которое обычно поражает лиц молодого возраста. Имеется множество факторов риска развития этой патологии. Он часто остается недостаточно диагностированным из-за вариабельности клинической картины. Требуется высокая степень клинических знаний, так как соответствующее лечение на ранней стадии может улучшить исход.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.