Острые нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) занимают ведущие позиции как по распространенности, так и по степени тяжести последствий. На территории Российской Федерации (РФ), как и в мире, в течение многих лет лидером среди ОНМК остается ишемический инсульт (ИИ). Данные Всемирной организации здравоохранения свидетельствуют о высокой заболеваемости инсультом: в 2019 г. в мире было зарегистрировано около 12,2 млн случаев инсульта [1]. В РФ в этот же период зафиксировано не менее 435,2 тыс. случаев заболевания инсультом [2]. Отмечается отрицательная тенденция заболеваемости инсультом: в 1990 по 2019 г. абсолютное число инсультов в мире выросло на 70,0% [1]. Такую динамику связывают с увеличением численности населения, старением мировой популяции и возрастанием воздействия метаболических факторов риска [3]. Тяжесть заболевания определяет высокий уровень неблагоприятных исходов у пациентов, включая смерть: 11,6% всех случаев смерти в мире связано с развитием инсульта, что делает его второй по значимости причиной летальных исходов [2]. На территории РФ смертность от инсульта достигает 68 случаев на 100 тыс. населения [4], при этом около 30% пациентов, перенесших инсульт, умирают в течение первого года после развития заболевания [2].

Особенностью ИИ является высокая частота коморбидной патологии, которая одновременно выступает фактором его риска. Наиболее часто встречающимися сопутствующими заболеваниями у пациентов с ИИ являются ожирение, сахарный диабет, атеросклероз, артериальная гипертензия, нарушения ритма сердца, перенесенный инфаркт миокарда и другие сердечно-сосудистые заболевания [5—8]. Основными факторами риска развития ИИ, роль которых подтверждена во множестве исследований, признаны повышенные уровни систолического артериального давления, глюкозы натощак, липопротеинов низкой плотности/общее содержание липопротеинов, особенно липопротеинов невысокой плотности, высокий индекс массы тела и курение [1, 9—12]. Таким образом, вследствие широкой распространенности, тяжелых последствий и частой коморбидности с метаболическими нарушениями и сердечно-сосудистыми заболеваниями инсульт создает значительное социально-экономическое бремя как в мировом масштабе, так и в РФ.

Клинические рекомендации Министерства здравоохранения РФ «Ишемический инсульт и транзиторная ишемическая атака» для всех пациентов регламентируют проведение коррекции артериального давления, поддержание водно-электролитного гомеостаза, уровня гликемии, профилактику тромбоза глубоких вен. Дифференцированная терапия предполагает проведение реперфузионных технологий, назначение антитромботической терапии. Клинические рекомендации определяют порядок и возможности использования терапии, направленной на нейропротекцию и улучшение восстановления неврологических функций [13].

Таким образом, лечение пациентов с ИИ включает целый спектр лекарственных препаратов разнонаправленного действия. При этом пациент должен продолжать терапию сопутствующих заболеваний, а в случае необходимости дополнительно проводится терапия развившихся осложнений. Многообразие направлений проводимого лечения увеличивает риск развития межлекарственных взаимодействий, что может привести к повышению токсичности или снижению лечебного эффекта одного или нескольких препаратов [14]. Клинические симптомы межлекарственного взаимодействия по данным систематизированных обзоров встречаются у 9,2—33% госпитализированных пациентов и у 67% пациентов, получающих интенсивную терапию [15—17]. Сочетание полиморбидности, полипрагмазии, возрастные изменения фармакокинетики и фармакодинамики лекарственных препаратов приводят к большей распространенности межлекарственных взаимодействий у пациентов пожилого возраста, доля которых среди всех пациентов с ОНМК велика [18]. Проявление межлекарственных взаимодействий увеличивают частоту отказа от лечения, снижая приверженность пациентов к терапии. Именно развитие нежелательных явлений является основной причиной для прерывания терапии по решению пациента [19]. Данные ряда исследований продемонстрировали, что более 17% пациентов переставали принимать препараты в связи с развитием побочных эффектов и нежелательных явлений [20].

Важнейшим направлением ведения пациентов с ИИ является использование нейроцитопротективной терапии, направленной на прерывание каскада патологических ишемических реакций [21, 22]. Нейроцитопротективные препараты включают обширный перечень антиоксидантов, препаратов, способствующих снижению уровня маркеров воспаления, улучшению трофических процессов нейроматрикса и предотвращению процессов патологического апоптоза. Эти препараты также стимулируют нейропластичность, активируют формирование полисинаптических связей и способствуют увеличению плотности рецепторов в тканях мозга [23]. К препаратам с доказанным нейроцитопротективным действием относится этилметилгидроксипиридина сукцинат (референтный препарат — Мексидол). Мультимодальное действие этилметилгидроксипиридина сукцината обеспечивает широкий спектр клинических эффектов препарата: нейропротективный, противоишемический, ноотропный и др. При комбинированном применении препарат усиливает специфические эффекты и снижает побочное действие психотропных, нейропротективных, противосудорожных, анальгетических, противовоспалительных, противовирусных средств, что позволяет уменьшить их дозы и усилить эффект терапии [24]. Этилметилгидроксипиридина сукцинат включен в перечень препаратов, рекомендуемых к применению в клинических рекомендациях Министерства здравоохранения РФ «Ишемический инсульт и транзиторная ишемическая атака», «Геморрагический инсульт» и «Когнитивные расстройства у лиц пожилого и старческого возраста» [13, 25, 26].

Эффективность препарата Мексидол в комбинации со стандартной терапией у пациентов с ишемическим инсультом доказана в мультицентровых рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях (РКИ) МИР и ЭПИКА, включавших пациентов в остром и раннем восстановительном периодах ИИ [27, 28]. В исследовании МИР приняли участие 304 пациента, рандомизированные в две группы терапии. Все пациенты получали стандартную терапию. Основная группа дополнительно принимала препарат Мексидол, раствор для внутривенного и внутримышечного введения, по 1000 мг/сут 10 дней внутривенно капельно, затем Мексидол ФОРТЕ 250 перорально в дозе 250 мг 3 раза в день в течение 60 дней. В контрольной группе проводился курс плацебо по этой же схеме. Результаты исследования подтвердили бо́льшую эффективность терапии с использованием препарата Мексидол в сравнении с плацебо для снижения степени инвалидизации пациентов, выраженности неврологического дефицита, расширения двигательных возможностей и повышения уровня мобильности [27]. РКИ ЭПИКА включало 150 пациентов, рандомизированных в две терапевтические группы. Пациенты основной и контрольной группы получали стандартную терапию. Пациентам основной группы дополнительно назначался препарат Мексидол по 500 мг/сут внутривенно капельно в форме раствора для внутривенного и внутримышечного введения в течение 10 дней с последующим приемом по 1 таблетке (125 мг) 3 раза в сутки в течение 8 нед. Пациенты контрольной группы получали плацебо по аналогичной схеме. В исследовании показано, что лечение препаратом Мексидол сопровождается статистически значимым уменьшением симптомов инсульта и выраженности функциональных нарушений [28].

Результаты, полученные в исследованиях, дают основания рекомендовать длительное последовательное применение двух лекарственных форм препарата Мексидол в комплексном лечении пациентов с ишемическим инсультом.

В условиях реальной клинической практики пациенты с ОНМК помимо базисной терапии должны принимать еще ряд препаратов для коррекции факторов риска заболевания и лечения сопутствующей патологии. В этой ситуации существенно увеличивается риск развития межлекарственных взаимодействий. В доклинических исследованиях препарата Мексидол не выявлено влияния этилметилгидроксипиридина сукцината на фибринолитическую активность препаратов Актилизе (алтеплаза), Метализе (тенектеплаза) и Фортелизин (рекомбинантный белок, содержащий аминокислотную последовательность стафилокиназы) [29]. Однако данные по межлекарственным взаимодействиям при применении препарата Мексидол в ходе клинических исследований ранее не анализировались.

Цель исследования — изучение межлекарственного взаимодействия препарата Мексидол при комплексной терапии пациентов с ИИ.

Материал и методы

Проведен анализ первичных данных участников популяции согласно назначенному лечению, Intention-to-Treat (ITT), РКИ препарата Мексидол, включавших пациентов с ИИ в остром и раннем восстановительном периодах (ЭПИКА, МИР). Авторы извлекли следующие данные по каждому участнику исследования: группа терапии (препарат Мексидол или плацебо), перечень сопутствующей терапии с кодированием по анатомо-терапевтической классификации (АТХ), количество нежелательных явлений (НЯ), развившихся у участников, с их кодированием по системно-органному классу, System Organ Class (SOC), согласно актуальной на момент проведения исследования версии международного словаря медицинской терминологии, разработанного для регуляторной деятельности, Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA).

Статистические методы. Количественные показатели представлены в виде общего количества непропущенных наблюдений, использованных в анализе, а также медианы и первого, третьего квартилей. Качественные показатели представлены в виде абсолютных частот (количество наблюдений) и относительных частот (%). Для анализа различий групп по количественным переменным предварительно проводилась проверка на нормальность методом Шапиро—Уилка. В случае если распределение переменной в каждой группе отличалось незначимо от нормального, применялся t-критерий Стьюдента с поправкой Уэлча для независимых или зависимых групп (t), иначе применялся непараметрический тест Уилкоксона—Манна—Уитни для независимых или зависимых групп (w). Для анализа различий групп по категориальным переменным применялся критерий χ² Пирсона в случае, если все числа в сводной таблице были строго более пяти, иначе применялся точный тест Фишера (f). Для анализа межлекарственного взаимодействия в части общего количества НЯ у участника использовалась Пуассоновская регрессия с факторами группы, факта применения ATX и их интеракции. Для анализа риска возникновения конкретного SOC использовалась логистическая регрессия с аналогичным набором факторов. Статистическая значимость межлекарственного взаимодействия оценивалась с помощью коэффициента при факторе интеракции. Анализ межлекарственного взаимодействия проводился по данным каждого исследования. Для расчетов использовался язык программирования R v. 4.5.2.

Результаты

В анализ вошли данные 304 участников РКИ МИР (группа препарата Мексидол — 152 пациента, группа плацебо — 152 пациента) и 150 участников РКИ ЭПИКА (группа препарата Мексидол — 75 пациентов, группа плацебо — 75 пациентов). Наиболее часто назначаемыми препаратами по данным двух исследований были антигипертензивные препараты: в РКИ МИР — 94,1%, в РКИ ЭПИКА — 98,0%). Кумулятивные данные исследований показали, что среди всех антигипертензивных средств, принимаемых совместно с препаратом Мексидол, наиболее часто использовались препараты по группировочному наименованию эналаприл (24,0%), бисопролол (16,7%), амлодипин (11,8%), лизиноприл (8,4%), индапамид (7,9%), что составило 68,8% всех назначений. Далее приведены данные по частоте совместного назначения препаратов, результаты анализа межлекарственного взаимодействия препаратов сопутствующей терапии по каждому исследованию.

РКИ МИР

В исследовании МИР группы препарата Мексидол и плацебо были сопоставимы по всем лекарственным средствам сопутствующей терапии (p>0,05 во всех парах сравнения). Подробные данные по частоте назначения сопутствующей терапии представлены в табл. 1. Практически все участники исследования получали антигипертензивные препараты (94,1%), антиагрегантные препараты (90,1%), гиполипидемические средства (78,0%), растворы электролитов (77,3%), антикоагулянты были назначены 24,0% участников.

Таблица 1. Частота назначения препаратов сопутствующей терапии по данным РКИ МИР, n (%)

Примечание. Здесь и в табл. 2—8: fdr — доля ложных отклонений; f — точный тест Фишера; НПВС — нестероидные противовоспалительные средства.

При анализе частоты развития НЯ на одного пациента не было выявлено статистически значимых различий между группами терапии исследования: 0,28±0,54 (95% ДИ 0,19—0,36) НЯ в группе препарата Мексидол и 0,28±0,58 (95% ДИ 0,19—0,38) НЯ в группе плацебо (p=0,986). Данные, достаточные для анализа межлекарственных взаимодействий, были получены для 14 групп препаратов. Частота их назначений в группах препарата Мексидол и плацебо была сопоставимой (табл. 2).

Таблица 2. Частота назначения препаратов сопутствующей терапии, включенных в анализ межлекарственного взаимодействия по данным РКИ МИР, n (%)

Анализ межлекарственных взаимодействий для препарата Мексидол с учетом общего количества НЯ не выявил статистически значимых результатов по всем включенным препаратам сопутствующей терапии, кроме гипогликемических средств. При применении гипогликемических средств величина коэффициента 3,51 (1,24; 10,98; p=0,022) свидетельствует о повышенном риске межлекарственного взаимодействия в группе препарата Мексидол. После введения поправки на множественное сравнение коэффициент становится статистически незначимым (p(fdr)=0,308) (табл. 3, рис. 1).

Таблица 3. Модели межлекарственных взаимодействий для препарата Мексидол с учетом общего количества НЯ по данным РКИ МИР

Примечание. * — различия статистически значимы (p<0,05).

Рис. 1. Forest plot моделей межлекарственных взаимодействий для препарата Мексидол с учетом общего количества НЯ по данным РКИ МИР.

Анализ межлекарственных взаимодействий с учетом SOC НЯ, зарегистрированных в группах сопутствующей терапии, не выявил статистически значимых результатов (рис. 2, табл. 4).

Рис. 2. Forest plot моделей межлекарственного взаимодействия для препарата Мексидол с учетом SOC НЯ по данным РКИ МИР.

Таблица 4. Модели межлекарственного взаимодействия для препарата Мексидол с учетом SOC НЯ по данным РКИ МИР

Примечание. Отображены только те модели, для построения которых в выборке было достаточно данных.

РКИ ЭПИКА

В исследовании ЭПИКА, как и в РКИ МИР, подавляющее большинство участников исследования получали антигипертензивные препараты (98,0%) и антиагрегантные препараты (94,0%), гиполипидемические средства (78,7% участников), растворы электролитов (75,3%), антикоагулянты — 34,0%. В группе препарата Мексидол более часто по сравнению с группой плацебо назначались анальгетические ненаркотические средства (8% в группе препарата Мексидол и ни одного в группе плацебо, p=0,028), однако с учетом поправки на множественное сравнение данное различие не является статистически значимым (p(fdr)=1,000). По всем прочим медикаментам сопутствующей терапии группы препарата Мексидол и плацебо были сопоставимы (p>0,05 во всех парах сравнения). Подробные данные по частоте назначения сопутствующей терапии представлены в дополнительной табл. 5. При анализе частоты развития НЯ на одного пациента не было выявлено статистически значимых различий между группами терапии исследования — 0,28±0,67 (95% ДИ 0,13—0,43) НЯ в группе препарата Мексидол и 0,25±0,5 (95% ДИ 0,14—0,37) НЯ в группе плацебо (p=0,582).

Таблица 5. Частота назначения препаратов сопутствующей терапии по данным РКИ ЭПИКА, n (%)

Данные, достаточные для анализа межлекарственных взаимодействий, были получены для 13 групп препаратов. Частота их назначений не различалась между группами терапии исследования (табл. 6).

Таблица 6. Частота назначения препаратов сопутствующей терапии, включенных в анализ межлекарственных взаимодействий РКИ ЭПИКА, n (%)

Анализ межлекарственных взаимодействий для препарата Мексидол с учетом общего количества НЯ не выявил статистически значимых результатов по всем указанным препаратам сопутствующей терапии (табл. 7, рис. 3).

Таблица 7. Модели межлекарственных взаимодействий для препарата Мексидол с учетом общего количества НЯ в РКИ ЭПИКА. (Окончание)

Рис. 3. Forest plot моделей межлекарственных взаимодействий для препарата Мексидол с учетом общего количества НЯ в РКИ ЭПИКА.

Данные, достаточные для анализа межлекарственного взаимодействия с учетом SOC НЯ, были получены при назначении фибринолитических средств, ингибиторов протонного насоса и гиполипидемических средств. Во всех группах терапии имелись данные для единственного SOC «Нарушения со стороны мышечно-скелетной и соединительной ткани». Статистически значимых изменений при приеме сопутствующей терапии в сочетании с препаратом Мексидол не выявлено (рис. 4, табл. 8).

Рис. 4. Forest plot моделей межлекарственных взаимодействий для препарата Мексидол с учетом SOC НЯ в РКИ ЭПИКА.

Таблица 8. Модели межлекарственных взаимодействий для препарата Мексидол с учетом SOC НЯ по данным РКИ ЭПИКА

Примечание. Отображены только те модели, для построения которых в выборке было достаточно данных. fdr — доля ложных отклонений.

Обсуждение

Данный анализ проведен с целью выявления межлекарственного взаимодействия препарата Мексидол при применении у пациентов с ишемическим инсультом. Для этого использованы данные РКИ эффективности препарата Мексидол МИР и ЭПИКА, включавших пациентов с ишемическим инсультом в остром и раннем восстановительном периодах.

В РКИ МИР на 304 пациента пришлось 1569 назначений препаратов сопутствующей терапии (5,2 препарата на одного пациента), в РКИ ЭПИКА на 150 пациентов — 918 назначений (6,12 препарата на одного пациента). Данные РКИ МИР и ЭПИКА согласуются с ранее опубликованными характеристиками пациентов с инсультом. Метаанализ шести исследований показал, что на одного пациента с инсультом приходится от 4 до 9 препаратов (5,47±1,77 препарата на пациента) [30]. В исследованиях МИР и ЭПИКА наиболее часто назначаемыми были антигипертензивные препараты. Среди них лидировали эналаприл (24,0% назначений), бисопролол (16,7% назначений), амлодипин (11,8% назначений), лизиноприл (8,4% назначений), индапамид (7,9% назначений).

Установленными факторами риска развития реакций межлекарственных взаимодействий являются возраст 60 лет и старше, прием 5 и более препаратов одновременно, пребывание в стационаре, наличие сопутствующих заболеваний (особенно сахарного диабета и гипертонической болезни) [31—33]. Средний возраст участников РКИ МИР составлял 62,45±7,88 года в группе препарата Мексидол и 62,61±7,49 года в группе плацебо, РКИ ЭПИКА — 63,9±10,3 года и 61,5±8,7 года соответственно. Участники на первом этапе исследования находились в условиях стационара. Подробная информация по сопутствующим заболеваниям участников в публикациях по РКИ МИР и ЭПИКА отсутствовала [27, 28]. С учетом высокой коморбидности пациентов с цереброваскулярными заболеваниями можно предположить, что у большего числа участников исследований присутствовала сопутствующая патология. Таким образом, участники РКИ, включенных в анализ, имели два и более фактора риска межлекарственного взаимодействия.

В проанализированных исследованиях препарата Мексидол группы терапии были сопоставимы по частоте назначений лекарств сопутствующей терапии разных групп. При наличии достаточного объема данных по конкретной группе препаратов был проведен анализ межлекарственного взаимодействия с препаратом Мексидол в отношении параметров безопасности. В РКИ МИР практически все участники исследования получали антигипертензивные, антиагрегантные и гиполипидемические препараты и растворы электролитов. Анализ межлекарственных взаимодействий для препарата Мексидол с учетом общего количества НЯ не выявил статистически значимых результатов при назначении антидепрессантов, антибактериальных, антикоагулянтных, гиполипидемических средств, витаминов, диуретиков, ноотропов, НПВС, растворов электролитов, растворов, влияющих на водно-электролитный баланс, противодиарейных и противовирусных средств, ингибиторов протонного насоса. Было выявлено, что прием гипогликемических препаратов увеличивает частоту НЯ в группе препарата Мексидол (p=0,022), однако при введении поправки на множественное сравнение данное взаимодействие оказывается статистически незначимым (p=0,308). Таким образом, с учетом общего количества проведенных статистических тестов обнаруженный результат является ложноположительной находкой [34, 35]. Анализ межлекарственных взаимодействий с учетом SOC НЯ, зарегистрированных у пациентов, принимавших ингибиторы протонного насоса, гипогликемические, антикоагулянтные, антибактериальные средства, растворы, влияющие на водно-электролитный баланс, растворы электролитов, ноотропы и НПВС, не выявил статистически значимых результатов.

Так же как и в РКИ МИР, в РКИ ЭПИКА большинство участников получали антигипертензивные, антиагрегантные, гиполипидемические препараты и растворы электролитов. Анализ межлекарственного взаимодействия для препарата Мексидол с учетом общего количества НЯ не выявил статистически значимых результатов при назначении ангиопротекторных, антибактериальных, антикоагулянтных, гиполипидемических и гипогликемических препаратов, антидепрессантов, диуретиков, НПВС, препаратов для устранения головокружения, растворов электролитов и растворов, влияющих на водно-электролитный баланс, ингибиторов протонного насоса и фибринолитиков. Анализ межлекарственного взаимодействия с учетом SOC НЯ, зарегистрированных у пациентов, принимавших фибринолитики, ингибиторы протонного насоса и гиполипидемические препараты, также не выявил статистически значимых результатов. При приеме прочих препаратов сопутствующей терапии в анализируемых РКИ отсутствовали данные по НЯ в объеме, достаточном для проведения анализа.

Таким образом, во всех включенных в настоящий анализ исследованиях не было выявлено межлекарственного взаимодействия при одновременном применении препарата Мексидол с самой назначаемой группой лекарств — антигипертензивными препаратами. Также немаловажно отсутствие увеличения частоты развития НЯ при сочетании препарата Мексидол с фибринолитическими средствами. Эти данные особо актуальны с учетом того, что фибринолитические препараты в настоящее время признаны «золотым стандартом» лечения ИИ [36, 37].

Заключение

Описанный анализ данных двух рандомизированных исследований препарата Мексидол не выявил значимых межлекарственных взаимодействий при применении всего спектра сопутствующей терапии у пациентов с ИИ. На основании результатов клинических исследований сигналов о межлекарственном взаимодействии не выявлено. Таким образом, можно заключить, что препарат Мексидол сочетается с препаратами, используемыми для лечения соматических заболеваний. Проведенный анализ подтвердил высокую безопасность и хорошую переносимость при применении препарата у пациентов, одновременно получающих несколько лекарственных препаратов.

Вклад авторов: концепция и дизайн исследования — Ших Е.В., Шамалов Н.А.; сбор и обработка материала — Янишевский С.Н., Щукин И.А.; статистический анализ данных — Ших Е.В., Янишевский С.Н., Щукин И.А.; написание текста — Ших Е.В.; научное редактирование — Шамалов Н.А.

Authors contribution: study design and concept — Shikh E.V., Shamalov N.A.; data collection and processing — Yanishevsky S.N., Shchukin I.A.; statistical analysis — Shikh E.V., Yanishevsky S.N., Shchukin I.A.; text writing — Shikh E.V.; scientific editing — Shamalov N.A.

Статья подготовлена при поддержке фармацевтической компании «Векторфарм».

The article was prepared with the support of the pharmaceutical company «Vectorpharm».