Алгоритм диагностики и лечения пациентов с диабетической полинейропатией. Резолюция Совета экспертов (1 марта 2025)

Сахарный диабет (СД), согласно данным ВОЗ, является пандемией XXI века с отчетливой тенденцией к росту¹. Число пациентов с СД в мире достигает 425 млн человек, почти у каждого 3-го выявляются признаки диабетической полинейропатии (ДПН), что соответствует более 125 млн случаев². Поражение периферической (ПНС) и ЦНС при СД существенно снижает качество жизни, повышает риск падений, ампутаций, инвалидизации и смертности. В связи с ростом распространенности предиабета и СД 2 типа в молодом возрасте, а также вследствие увеличения числа лиц с ожирением и низкой физической активностью число пациентов со сниженным вследствие СД качеством жизни неуклонно растет [1].

Распространенность ДПН при СД вариабельна и зависит от критериев диагностики и длительности СД. Так, в недавнем кросс-секционном исследовании, проведенном в Китае, частота ДПН при СД 2 типа составила 67% [2]. В многоцентровом международном исследовании INTERPRET-DD, включавшем 2733 пациента с СД 2 типа в возрасте от 18 до 65 лет из 14 стран, выявляли ДПН у 26,71% [3]. По данным Федерального регистра СД Российской Федерации за период 2010—2022 гг., ДПН выявляли у 23,7% пациентов с СД 2 типа, что опережает по частоте диабетическую нефропатию/хроническую болезнь почек (ХБП) (19,1%) и диабетическую ретинопатию (12,3%). При СД 1 типа ДПН регистрировалась чаще — у 41,3% пациентов, второе и третье место занимали соответственно диабетическая ретинопатия (28,9%) и диабетическая нефропатия/ХБП (22,8%). Синдром диабетической стопы (СДС) был зарегистрирован у 2,9% пациентов, а ампутации — у 1% пациентов с СД 1 типа, чуть реже — у пациентов с СД 2 типа: у 1,3 и 0,7% соответственно [4].

У 33—75% пациентов с СД выявляется обусловленный ДПН нейропатический болевой синдром (НБС) [5, 6]. На амбулаторном неврологическом приеме НБС вследствие ДПН занимает третье место, составляя 10,64% всех обращений по поводу данного типа боли [7]. НБС у пациентов с СД взаимосвязан с аффективными расстройствами, инсомнией, приводит к ограничениям повседневной жизнедеятельности, значительному снижению качества жизни [8]. Согласно результатам анализа Датского регистра пациентов с СД 2 типа (n=5249), была выявлена взаимосвязь между более низким качеством жизни, нарушенным сном, симптомами депрессии и тревоги и наличием как болевой, так и безболевой форм ДПН [9].

ДПН является ведущим фактором риска развития СДС. Патогенез СДС обусловлен поражением чувствительных, двигательных и вегетативных волокон, вследствие чего повышается вероятность повреждений кожи, изменяются ее эластические свойства, а также нарушается биомеханика стопы. Определенное значение имеет обусловленное СД поражение периферических артерий конечностей, приводящее к их хронической ишемии. От 50 до 60% диабетических язв стопы инфицируются, а приблизительно 20% язв средней и тяжелой степени требуют частичной или полной (высокой, на уровне голеностопного сустава) ампутации стопы. Пятилетняя смертность среди пациентов с СДС достигает 30%, после высокой ампутации — превышает 70%. Уровень летальности в данной популяции составляет 231 случай на 1000 пациентов/лет, что существенно выше по сравнению с пациентами с СД без язвенных поражений стоп (182 случая на 1000 пациентов/лет) [10—12].

Одним из клинически значимых следствий ДПН является повышение риска падений у пациентов с СД, что связано с нарушением суставно-мышечной чувствительности. С учетом того, что падения являются ведущей причиной черепно-мозговой травмы и других травматических повреждений у пожилых, существует необходимость целенаправленного выявления нарушений устойчивости у пациентов с ДПН [13].

ДПН повышает риск смертности. Так, по данным анализа 31 когорты пациентов с СД 1 и 2 типов (n=155 934), наличие дистальной сенсорной полинейропатии (ПНП) было связано с почти двукратным увеличением риска смерти от всех причин (ОР 1,96; 95% ДИ: 1,68—2,27; I²=91,7%) по сравнению с пациентами с СД без ПНП [14]. Вегетативные нарушения вследствие ДПН, в частности кардиальная вегетативная нейропатия (КВН), — важный фактор риска развития сердечной недостаточности, которая в свою очередь является наиболее распространенным сердечно-сосудистым осложнением СД. Диабетическая КВН связана со значительным увеличением летальности у пациентов с СД (29% против 6%) [15,16].

В настоящий момент наибольшее практическое распространение получила классификация ДПН, предложенная Американской диабетической ассоциацией в 2017 г. (см. таблицу). Она включает генерализованные формы: дистальную симметричную ПНП (с первичным поражением тонких или толстых нервных волокон, а также наиболее частый смешанный вариант) и вегетативные нейропатии (с преимущественным поражением сердечно-сосудистой, пищеварительной, урогенитальной и др. систем). Отдельными пунктами в классификации выделены мононейропатии (изолированные поражения черепных и периферических нервов, множественные мононейропатии) и радикулоплексопатии (поражения корешков и нервных сплетений различной локализации, включая проксимальную амиотрофию-полирадикулоплексопатию). При СД чаще встречаются иные формы нейропатий — например, туннельные, хроническая воспалительная демиелинизирующая полинейропатия (ХВДП), другие поражения ПНС [1].

Классификация диабетических нейропатий, с изменениями [адаптировано с изменениями из 1, 39]

Примечание. ПНП — полинейропатия; ДПН — диабетическая полинейропатия.

Диабетическая дистальная симметричная полинейропатия — наиболее распространенная форма диабетической нейропатии, на ее долю приходится около 75% всех случаев [17, 18]. Дистальная симметричная ДПН — это сенсорная или сенсомоторная ПНП с поражением длинных нервных волокон, которая может проявляться клинической симптоматикой или протекать бессимптомно и возникает в результате метаболических, микрососудистых нарушений [19, 20].

По клиническому течению выделяют болевой и безболевой варианты ДПН. Нейропатическую боль при ДПН чаще описывают как стреляющую, жгучую, ноющую, характерно также наличие парестезий («покалывание иголками», «ползание мурашек») и онемения. У многих пациентов отмечаются крампи в состоянии покоя или при физических нагрузках. В основе наиболее частого типичного варианта ДПН лежит сочетанное поражение тонких и толстых нервных волокон, относительно редко встречаются изолированное поражение толстых нервных волокон и атипичный вариант ДПН с преимущественным поражением тонких нервных волокон.

Диагноз типичной ДПН не вызывает затруднений. Диагностические сложности возникают при нестандартной клинической картине, например при остром начале, нетипичных локализации и симптомах; следует иметь в виду, что как минимум 10% нейропатий при СД имеют другую, отличную от СД этиологию.

Типичная клиническая картина ДПН, обусловленная сочетанным поражением разных типов периферических нервных волокон, имеет определенный фенотип: 1) дистальный и симметричный паттерн сенсорных нарушений; 2) поражение периферических нервов начинается с их дистальных отделов в ногах, руки поражаются реже, по мере прогрессирования заболевания; 3) в начале страдают преимущественно чувствительные волокна, позднее — двигательные; 4) первоначально возникают нарушения поверхностной чувствительности (поражение тонких волокон), позднее — нарушения глубокой чувствительности (вовлечение в процесс толстых волокон); 5) характерно постепенное и длительное (в течение нескольких лет) нарастание симптомов [17, 18, 21].

Асимметричные варианты ДПН представлены радикулоплексопатиями. Помимо асимметрии симптомов, их отличия от типичной ДПН включают: острое и подострое начало с интенсивной, как правило, боли; симптомы имеют нетипичную локализацию (шея, туловище, поясница). Диабетические радикулоплексопатии часто разделяют на пояснично-крестцовую, торакоабдоминальную (грудную) и шейную; данные варианты могут развиваться изолированно или в комбинациях [22].

Диабетическая пояснично-крестцовая радикулоплексопатия (диабетическая амиотрофия, синдром Брунса—Гарланда, диабетическая асимметричная проксимальная амиотрофия) отмечается не более чем у 1% пациентов, чаще среднего и пожилого возраста, с СД 2 типа. Нередко перед появлением неврологических симптомов снижается вес, иногда значительно — до 10—12 кг. Начало заболевания характеризуется возникновением интенсивной, односторонней боли, которая может локализоваться в проксимальных отделах бедра и более дистально. Боль имеет различные субъективные характеристики (острая, пронизывающая, глубокая, жгучая), характерно наличие аллодинии. Довольно быстро возникают мышечная слабость, затрудняющая передвижение пациентов, и парестезии. Признаки вегетативной дисфункции включают нарушения потоотделения, регуляции артериального давления (АД), эректильной функции. Типичны проксимальная мышечная слабость и мышечные атрофии, отсутствие коленных рефлексов. У большинства пациентов с течением времени развивается двустороннее поражение. Причиной развития диабетической амиотрофии считают ишемию поясничного сплетения вследствие ангиопатии. Данные электронейромиографии (ЭНМГ) демонстрируют дегенерацию аксонов нервов бедра и денервацию соответствующих мышц [22—24].

Диабетическая торакоабдоминальная радикулонейропатия встречается редко, частота возникновения не изучена. Данная форма наблюдается чаще у пациентов с СД 2 типа. При этой форме качество гликемического контроля не имеет существенного значения. Начало характеризуется возникновением опоясывающей боли в области брюшной стенки, передних отделов грудной клетки, боль может сопровождаться гипералгезией, парестезиями и очаговым ангидрозом. Боль, как правило, не связана с движениями, иногда развивается слабость мышц передней брюшной стенки. При проведении ЭНМГ отмечаются признаки денервации мышц.

Диабетическая шейная радикулопатия (радикулонейропатия) начинается обычно с односторонней интенсивной боли с последующим присоединением мышечной слабости. Могут поражаться плечевое сплетение и нервы руки. В отличие от недиабетических нейропатий нередко вовлекаются все порции плечевого сплетения, возникает так называемая плечевая панплексопатия. Примерно у 50% пациентов развивается двустороннее поражение [18, 22—24].

Мононейропатии могут возникать у пациентов с СД в результате поражения срединного, локтевого, лучевого, общего малоберцового и других периферических и черепных нервов. Предполагается, что изменение состояния периферических нервов при СД часто приводит к тому, что даже непродолжительная ишемия в результате сдавления, например при физической нагрузке, приводит к появлению туннельного синдрома [18, 23, 25].

Метаанализ 36 исследований (7 когортных, 8 кросс-секционных и 21 «случай-контроль») выявил высокий риск возникновения синдрома запястного канала у пациентов с СД (ОР: 1,69 (95% ДИ 1,45—1,96)) [26]. Согласно результатам популяционного исследования (n=30 466) и 20-летнего наблюдения в Швеции, СД одинаково повышает риск развития как туннельных синдромов срединного нерва, так и локтевого нерва по сравнению с контрольной группой без СД [27]. Реже, чем нейропатии срединного и локтевого нервов, встречаются туннельные синдромы других локализаций: нейропатия лучевого нерва в области спирального канала, нейропатия малоберцового нерва — фибулярный синдром и синдром сдавления наружного кожного нерва бедра под пупартовой связкой — болезнь Рота (парестетическая мералгия) [23].

Краниальные нейропатии составляют <1% от всех диабетических нейропатий, но встречаются в 10 раз чаще, чем в общей популяции. Как правило, поражаются глазодвигательный, отводящий и лицевой черепные нервы. Клинические проявления экстраокулярных параличей включают острое или подострое начало диплопии и блефароптоз (при поражении глазодвигательного нерва). Зрачковые функции обычно сохранены. Большинство описанных случаев односторонние, крайне редко наблюдается двустороннее поражение. Симптомы обычно регрессируют в течение нескольких месяцев. Нейропатия лицевого нерва проявляется параличом мышц на одной стороне лица; вкусовая чувствительность обычно сохранна [24, 25].

Данные о частоте ХВДП при СД неоднозначны. Исследование, проведенное в США, выявило частоту 16,9% и 11-кратное увеличение риска ХВДП при СД по сравнению с популяцией пациентов без СД [28]. С другой стороны, популяционное эпидемиологическое исследование в Италии с участием более 4 млн человек позволило рассчитать стандартизированный коэффициент заболеваемости для СД при возникновении ХВДП, он составил всего 1,07 (95% ДИ: 0,58—1,80). Авторы сделали вывод об отсутствии связи СД и ХВДП [29]. Анализ базы данных страховой медицины одного из штатов США за 2009—1013 гг. (n=101 321 694) показал в 9 раз большую частоту ХВДП при наличии СД по сравнению с аналогичными показателями без СД, а также увеличение частоты ХВДП у пациентов с СД старше 50 лет [30]. В более позднем многоцентровом ретроспективном анализе когорты пациентов с ХВДП было выявлено 2-кратное увеличение ее частоты при сочетании с СД по сравнению с общей популяцией, при этом отмечается более поздний возраст дебюта ХВДП, ассоциированной с СД (59±11 лет против 52±16 лет) [31].

Диагностика ХВДП, ассоциированной с СД, часто бывает несвоевременной, так как состояние пациентов расценивают как ДПН. Как и в других случаях ХВДП, характерны быстрое (как правило, в течение 8 нед) развитие ПНП, формирование преимущественно двигательных нарушений и преобладание нарушений глубокой чувствительности над изменениями поверхностной чувствительности. В цереброспинальной жидкости в большинстве случаев обнаруживают высокое содержание белка, при ЭНМГ выявляется более значительное, чем при обычной ДПН, снижение скорости проведения импульса (СПИ) по двигательным нервам. Основной механизм развития ХВДП при СД — иммуноопосредованное разрушение миелиновой оболочки с вторичной потерей аксонов на фоне поражения периферических нервов вследствие ДПН. Для лечения ХВДП у больных СД применяют глюкокортикоиды или внутривенный иммуноглобулин [24].

К редким формам поражения ПНС, ассоциированным с СД, относится острая сенсорная ДПН с поражением тонких нервных волокон. Описаны два клинических варианта: острая болевая сенсорная ПНП тонких нервных волокон (синдром Элленберга, диабетическая нейропатическая кахексия) и острая болевая нейропатия, индуцированная лечением (син.: ятрогенная, лекарственно-индуцированная, инсулиновый неврит). Первый вариант наиболее типичен для пациентов мужского пола с СД 1 типа. Как правило, отсутствует связь с показателями гликемии; характерны интенсивная боль с аллодинией, гиперестезией, крампи, нарушением сна из-за боли, депрессивными расстройствами и снижением массы тела более чем на 10%. В основе этой формы лежит преимущественное поражение тонких волокон, поэтому стимуляционная ЭНМГ не выявляет значимых патологических изменений. Боль, как правило, уменьшается в течение 6—12 мес и не рецидивирует [24].

Острая болевая нейропатия, индуцированная лечением, связана с быстрым и значительным снижением показателей гликемии на фоне терапии и может развиваться как при первом, так и при втором типе СД. Типично развитие интенсивной боли и вегетативных нарушений в течение 8 нед с момента значимого снижения гликемии. Снижение HbA1c на 2—3% за 3 мес увеличивает риск на 20%, а снижение HbA1c >4% за 3 мес — более чем на 80%. До 11% пациентов, направленных на обследование с подозрением на ДПН, имеют острую болевую нейропатию, индуцированную лечением [32, 33].

Диагностика ДПН должна основываться на клинической оценке с использованием объективных валидированных методов исследования чувствительности [34, 35]. Скрининг ДПН также необходимо проводить всем пациентам с СД 1 типа при длительности заболевания свыше 5 лет и пациентам с СД 2 типа с момента установления диагноза [16, 34, 36—38]. Скрининг ДПН также необходимо проводить у пациентов с предиабетом, особенно при наличии клинических симптомов, поскольку, по данным метаанализа, распространенность ДПН среди лиц с предиабетом составляет минимум 10—18% [1, 38].

1. Клинически подтвержденная ДПН. Наличие субъективных симптомов (жалоб на снижение/утрату чувствительности, онемение, колющие, режущие боли, парестезии, жжение в пальцах стоп, стопах, голенях) и/или объективных клинических признаков (как минимум 2 признака) — дистального симметричного нарушения различных видов чувствительности и/или снижения/отсутствия сухожильных рефлексов.

2. Клинически и инструментально подтвержденная ДПН. Наличие субъективных симптомов и/или объективных клинических признаков нейропатии в сочетании с соответствующими изменениями при проведении ЭНМГ.

3. Субклиническая ДПН. Симптомов и признаков нейропатии нет, но при проведении ЭНМГ обнаружены характерные изменения.

Для клинической диагностики ДПН рекомендовано исследование различных видов чувствительности: болевой, температурной (тупая игла, терморолик/терморучка для оценки функции тонких нервных волокон), вибрационной, тактильной (камертон 128 Гц, монофиламент 10 г для оценки функции крупных нервных волокон). При недоступности монофиламента для оценки тактильной чувствительности возможно выполнение теста легкого касания (Ипсвичский тест). Целесообразно также исследовать суставно-мышечное чувство, мышечную силу в конечностях и оценивать рефлексы, в частности ахиллов. Детальная методика обследования представлена в проекте Российских клинических рекомендаций по ДПН Российского общества по изучению боли [16, 21, 34, 39, 40]. К наиболее часто объективно выявляемым признакам ДПН относятся: снижение или отсутствие болевой и/или температурной чувствительности, снижение или отсутствие вибрационной и/или проприоцептивной чувствительности, а также снижение или отсутствие коленных и ахилловых рефлексов [21].

При наличии симптомов ДПН при нормальных результатах ЭНМГ целесообразно проведение дополнительных методов обследования, позволяющих выявить поражение тонких нервных волокон. Количественное сенсорное тестирование (определение порога болевой и температурной чувствительности на стопах), «панч»-биопсия кожи голени и/или стопы (определение интраэпидермальной плотности тонких нервных волокон), конфокальная микроскопия роговицы позволяют с высокой долей вероятности объективизировать поражение [17, 20, 41, 42].

Оценка наличия и выраженности ДПН с помощью валидированных диагностических опросников, таких как Мичиганский инструмент скрининга нейропатии (англ.: Michigan Neuropathy Screening Instrument, MNSI), модифицированный вариант шкалы ограничений вследствие нейропатии NDSm (англ.: Neuropathy Disability Score modified), шкала симптомов нейропатии NSS (англ.: Neuropathy Symptom Score), должна носить скрининговый характер и сопровождаться клинической интерпретацией полученных результатов [36, 37, 43, 44].

Использование визуально-аналоговой (ВАШ) или числовой рейтинговой (ЧРШ) шкал для оценки интенсивности боли рекомендуется всем пациентам с болевой формой ДПН до начала терапии и для оценки эффективности лечения в динамике [44, 45].

Инструментальная диагностика, в частности ЭНМГ, рекомендуется в тех случаях, когда необходимы уточнение диагноза, проведение дифференциальной диагностики или верификация субклинических форм нейропатии. Ряд дополнительных лабораторно-инструментальных методов, таких как «панч»-биопсия кожи, конфокальная микроскопия роговицы, допплерография, оценка судомоторной функции и количественное сенсорное тестирование, в настоящее время имеет ограниченную доступность и требует дальнейшей клинической валидации в диагностике ДПН. Методы нейровизуализации, такие как МРТ, демонстрируют уменьшение объема спинного мозга и соматосенсорной коры, но не могут служить диагностическими инструментами ДПН. Функциональная МРТ позволяет выявлять изменения активности медиального таламуса, островковой доли и сенсорной коры головного мозга, но диагностическая ценность данных находок остается неясной [35].

Все более активно используется ультразвуковая диагностика периферических нервов. Применение высокочастотного широкополосного датчика (6—20 МГц) позволяет выявить увеличение площади поперечного сечения нервов у пациентов с ДПН даже при отсутствии изменений при проведении ЭНМГ, а также эффективно выявлять туннельные нейропатии. Целесообразность более широкого применения данного метода в клинической практике требует дальнейшего обсуждения. Необходимо проведение дифференциальной диагностики с другими ПНП, такими как алкогольная, смешанной этиологии, а также обусловленная дефицитом витамина B₁₂. Таким образом, основой диагностики ДПН остается клиническое обследование [35].

Взаимодействие невролога и эндокринолога в ведении пациента с ДПН имеет ключевое значение для раннего выявления патологического процесса и своевременного начала терапии. У 30—50% пациентов с так называемой идиопатической ПНП при углубленном обследовании выявляется нарушение толерантности к глюкозе (НТГ), что позволяет рассматривать предиабет как возможную метаболическую основу развития периферической нейропатии. В популяции лиц с предиабетом ПНП преимущественно представлена сенсорными нарушениями (81% пациентов) и у 92% пациентов сопровождается интенсивной болью [46]. Клиническая картина ПНП на стадии предиабета во многом совпадает с проявлениями ранней ДПН, причем в ¹/₃ случаев дополнительно выявляются вегетативные нарушения [46].

Данные проспективного наблюдения, представленные в рамках когортного исследования PROMISE, убедительно демонстрируют прогрессирование нейропатии по мере перехода от нормогликемии к предиабету и далее к СД 2 типа. Признаки субклинической ПНП выявлялись у 29% исследуемых с нормальной толерантностью к глюкозе с наличием факторов риска СД, тогда как при предиабете частота ДПН возрастала до 49%, а при манифестном течении СД 2 типа — до 50%. Наиболее выраженные нарушения выявлялись у пациентов, у которых в ходе наблюдения произошло прогрессирование от предиабета к СД 2 типа, что отражалось как в повышении порога вибрационной чувствительности, так и в увеличении частоты выявления нейропатии при использовании шкалы MNSI [47].

Критически важную роль в формировании и прогрессировании ПНП играют такие факторы, как выраженность, длительность и вариабельность гипергликемии, а также наличие дополнительных метаболических нарушений (инсулинорезистентность, ожирение, дислипидемия и др.).

Высказано предположение о быстром и одновременном повреждении как тонких, так и толстых нервных волокон, а не последовательном, как считалось ранее; и о потенциальной возможности обратимости изменений. Результаты наблюдения за пациентами с недавно диагностированным СД 1 и 2 типов показали, что, несмотря на адекватный гликемический контроль, через 5 лет отмечалось прогрессирующее ухудшение показателей, свидетельствующее о структурной и функциональной деградации периферических нервов, особенно у больных СД 2 типа. У ряда пациентов с СД 1 типа, особенно при своевременно начатой терапии, происходили частичная регенерация нервов и восстановление параметров ЭНМГ до нормальных значений [48]. Данные ретроспективных и кросс-секционных исследований показывают, что до 50% пациентов с СД могут иметь дополнительную причину развития ПНП, а 25% — несколько причин, у 10% пациентов выявляют ПНП иной этиологии [1, 49, 50].

Таким образом, у пациентов с СД при наличии клинических проявлений поражения ПНС необходимо проведение дифференциального диагноза с ПНП, вызванными другими причинами [24, 51].

Согласно международным рекомендациям по ведению ДПН, созданным на основе консенсуса специалистов, терапия болевой формы ДПН должна включать [52]:

1) оптимизацию лечения СД, модификацию образа жизни, достижение и поддержание гликемического контроля, а также многофакторную коррекцию факторов сердечно-сосудистого риска;

2) симптоматическое лечение болевого синдрома, коррекцию эмоционально-аффективных расстройств, нарушений сна с использованием как фармакотерапии, так и нелекарственных методов лечения;

3) патогенетически ориентированную терапию, основанную на предполагаемых механизмах повреждения периферических нервов.

Эффективность гликемического контроля в профилактике и терапии ДПН варьирует в зависимости от типа СД. Согласно данным Американской диабетической ассоциации, первичная профилактика ДПН при СД 1 типа обладает высокой эффективностью (уровень доказательности A), а при СД 2 типа эта связь менее отчетлива и имеет меньший уровень доказательности (B). При вторичной профилактике, направленной на предотвращение прогрессирования уже имеющейся ДПН, значение гликемического контроля также более определенно при СД 1 типа, в то время как при СД 2 типа значение этого показателя сомнительно [1]. Влияние гликемического контроля на выраженность болевого синдрома при ДПН остается предметом обсуждения. Имеются сообщения о связи эффективности фармакотерапии болевой формы ДПН и уровня вариабельности гликемии.

Анализ зависимости распространенности ДПН, в том числе ее болевой формы, от времени, проводимого пациентами в целевом диапазоне гликемии TIR (англ.: Time In Range), продемонстрировал связь между качеством гликемического контроля и частотой ДПН. Показано, что у пациентов с уровнем TIR <42% распространенность ДПН достигала 75%, в то время как при TIR >70% — снижалась до 50% [53]. Аналогичная тенденция выявлена в отношении болевой формы ДПН: показано, что у пациентов из нижнего квартиля по TIR (≤65%) частота умеренной и выраженной боли была статистически значимо выше по сравнению с пациентами, имевшими более длительное время нахождения в целевом диапазоне гликемии [54]. Таким образом, сохраняющийся низкий показатель TIR ассоциирован как с увеличением риска ДПН в целом, так и с возникновением ее болевой формы, что подчеркивает важность непрерывного мониторинга гликемии и достижения стабильного гликемического контроля для профилактики и модификации течения ДПН.

Высокая вариабельность гликемии и хроническая гипергликемия играют ведущую роль в патогенезе ДПН. Вместе с тем не менее значимым патогенетическим фактором является гипогликемия. Если гипергликемия преимущественно приводит к повреждению чувствительных и вегетативных волокон, то гипогликемия оказывает более выраженное влияние на двигательные волокна и ассоциирована с развитием моторной нейропатии. Тяжелые эпизоды гипогликемии вызывают нарушение функций ЦНС, тогда как чередование гипо- и гипергликемических состояний может привести к комплексному поражению ПНС и ЦНС у пациентов с СД [55]. Частые гипогликемические состояния также являются фактором риска поражения тонких нервных волокон [56]. Приведенные данные подчеркивают важность не только достижения целевых уровней гликемии, но и минимизации риска гипогликемии в рамках комплексной нейропротективной стратегии.

Лечение дислипидемии у пациентов с СД с помощью статинов и фибратов также может снизить риск развития ДПН и, возможно, улучшить параметры проводимости в периферических нервах [57—60]. Помимо гиполипидемической терапии, замедлению темпов прогрессирования ДПН и снижению выраженности боли способствуют регулярные физические нагрузки и снижение массы тела [61, 62].

Терапия болевой ДПН направлена преимущественно на ослабление боли и носит симптоматический характер. Нарушение сна из-за боли и ее значительная интенсивность (по ВАШ >40 мм) — основные показания для назначения противоболевой терапии [51].

Целью терапии болевого варианта ДПН являются: уменьшение интенсивности боли до 40 мм (4 баллов) и ниже по ВАШ, ЧРШ, или на 30% и более от исходного, значимое для пациента улучшение сна, улучшение качества жизни, а также сохранение физической и социальной активности пациента [39].

Фармакотерапия болевой ДПН предполагает широкий выбор лекарственных средств. С этой целью могут применяться противоэпилептические препараты (ПЭП, прегабалин, габапентин), антидепрессанты (амитриптилин, дулоксетин), а также тиоктовая кислота. При высокой интенсивности боли могут быть использованы короткие курсы опиоидных анальгетиков. Если на фоне 4—6 нед монотерапии ПЭП и антидепрессантами в эффективных или максимально переносимых терапевтических дозах интенсивность боли не достигает целевых значений, рекомендуется комбинированная терапия, в том числе с применением средств патогенетического лечения симптомной безболевой формы ДПН.

В качестве средств патогенетической терапии рассматриваются следующие группы лекарственных средств: высокодозные витамины группы B, тиоктовая кислота и комбинированные метаболические и антиоксидантные препараты. Витамины группы B способствуют снижению интенсивности боли, активируют процессы регенерации аксонов и ремиелинизации нервов [51, 63—65]. В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании у пациентов с ДПН показана эффективность метаболического антиоксидантного препарата, содержащего инозин, никотинамид, рибофлавин и янтарную кислоту. Данный препарат обладает патогенетическим действием, а при наличии боли может использоваться в качестве дополнительной терапии для усиления действия ПЭП и антидепрессантов [66].

Эффективность тиоктовой кислоты подтверждена в нескольких рандомизированных двойных слепых контролируемых плацебо-испытаниях — ALADIN I, II, III, SIDNEY I, II, NATHAN, показавших возможность препарата уменьшать как субъективные, так и объективные проявления ДПН, в том числе интенсивность боли. В связи с этим препараты тиоктовой (альфа-липоевой) кислоты рассматриваются в качестве как средств монотерапии неинтенсивной боли, так и патогенетического компонента комбинированной терапии ДПН [39, 52, 67, 68].

Ипидакрин (ранее — амиридин) — препарат, изначально разработанный в 1975 г. как средство для терапии дементных расстройств, включая болезнь Альцгеймера, относится к группе ингибиторов холинэстеразы (код АТХ N07AA) и имеет уникальный комбинированный механизм действия. Его ключевое фармакологическое действие связано с блокадой калиевых каналов нейрональных мембран, что способствует повышенному входу ионов кальция, усилению высвобождения ацетилхолина и пролонгированию возбуждения нервных волокон³. Второй механизм — обратимое ингибирование ацетил- и бутирилхолинэстераз (ферменты, разрушающие ацетилхолин в синапсах в ЦНС и ПНС) — способствует увеличению внеклеточной концентрации ацетилхолина [69—71]. Кроме того, ипидакрин проявляет M1/M2-холиномиметические и M3-холиноблокирующие эффекты, а также слабое блокирующее влияние на натриевые каналы. Совокупность этих эффектов обусловливает широкий спектр его нейромодулирующего действия, включая ускорение проведения нервного импульса по чувствительным и двигательным волокнам, стимуляцию дифференцировки нейрональных и шванновских клеток, противовоспалительное действие, индукцию выработки нейротрофических факторов и модуляцию ноцицептивной передачи [72—77]. Описанные эффекты подтверждаются результатами клинических исследований и наблюдений в реальной практике [78—88].

Ипидакрин зарегистрирован в РФ в виде инъекционной и пероральной форм, что предполагает возможность ступенчатой терапии. В перечень показаний к применению препарата включены в том числе заболевания периферической нервной системы: моно- и полинейропатия, полирадикулопатия, независимо от этиологического фактора, что расширяет возможности его эффективного использования при нейропатиях различной этиологии.

Ипидакрин имеет обширную доказательную базу: проведено свыше 80 клинических исследований, опубликовано более 200 научных работ. Действие ипидакрина у пациентов с ДПН изучалось в девяти клинических исследованиях, три из который были рандомизированными, а также в двух наблюдательных исследованиях в рамках реальной клинической практики [78—88].

В открытом наблюдательном исследовании ДИАМАНТ были изучены эффективность и переносимость ипидакрина у пациентов с ДПН. В качестве основного инструмента оценки использовался модифицированный вариант шкалы NDSm. Уже через 30 дней терапии в группе ипидакрина отмечено достоверное снижение выраженности сенсорных нарушений (с 5,9 до 4,9 балла против с 5,8 до 5,4 балла в контрольной группе; p<0,05), через 60 дней — до 4,4 балла против 4,9 балла соответственно. Также продемонстрировано значимое улучшение электрофизиологических показателей: СПИ по n. tibialis увеличилась до 42,4 м/с (в группе контроля — до 38,6 м/с), по n. fibularis — до 39,7 м/с (в группе контроля — до 37,6 м/с), по n. suralis — до 43,3 м/с (в группе контроля — до 40,4 м/с; во всех случаях p<0,05). Полученные данные подтверждают не только клиническую эффективность, но и патогенетическое действие ипидакрина при ДПН [78].

Исследование Н.В. Пашковской и соавт. [79] также подтверждает эффективность ипидакрина в терапии симптоматического варианта ДПН. Уже к 30-му дню терапии отмечено статистически значимое снижение выраженности симптомов по шкалам NSS (с 7,34 до 4,66 балла) и NDS (с 9,31 до 6,78 балла) в группе ипидакрина по сравнению с контрольной группой (p<0,05). Кроме того, наблюдалось достоверное улучшение параметров нервной проводимости по данным ЭНМГ: СПИ по малоберцовому нерву увеличилась с 35,23 до 38,7 м/с, по большеберцовому — с 33,73 до 37,9 м/с, в то время как в контрольной группе изменения были минимальными. Полученные данные подтверждают клиническую эффективность ипидакрина, положительное влияние на электрофизиологические показатели и обосновывают его применение в терапии ДПН.

Имеются убедительные данные об эффективности ступенчатой схемы терапии ипидакрином, которая способствует более выраженному восстановлению чувствительности у пациентов с ДПН. Такой подход обеспечивает как клиническое улучшение субъективных сенсорных симптомов, так и объективную динамику согласно результатам оценки порогов болевой и вибрационной чувствительности, что подтверждает патогенетическую направленность действия лекарственного средства и целесообразность его применения в комбинированных и многоэтапных схемах терапии [81].

Ипидакрин обладает коанальгетическим действием, что демонстрируется как в экспериментальных, так и в клинических исследованиях. М.Л. Кукушкин и соавт. [89] показали наличие коанальгетического действия препарата на лабораторных животных с моделью НБС. У пациентов с ДПН на фоне терапии ипидакрином наблюдается статистически значимое снижение интенсивности болевого синдрома по сравнению с контрольной группой [81].

Ипидакрин обладает хорошей безопасностью и переносимостью, частота нежелательных реакций, в большинстве случаев не требующих отмены терапии, не превышает 7% [90].

В результате обсуждения был разработан алгоритм ведения пациентов (см. рисунок), предполагающий выбор тактики терапии в зависимости от клинических вариантов ДПН: безболевого (с симптомами и без них) и болевого. Алгоритм также предусматривает динамическое наблюдение за пациентом с оценкой эффективности и переносимости терапии НБС и возможные шаги, направленные на повышение терапевтического эффекта. Разработанный алгоритм может служить основой для клинической маршрутизации пациента с ДПН в практике первичного и специализированного звеньев здравоохранения.

Алгоритм ведения пациентов с ДПН.

По результатам обсуждения Советом экспертов были сформулированы следующие выводы:

1) необходимо проводить ранний скрининг ДПН у пациентов с наличием симптомов в случаях: предиабета; при впервые выявленном СД 2 типа; через 5 лет от момента постановки диагноза при СД 1 типа. Особое внимание следует уделять пациентам, имеющим клинические проявления ПНП и признаки метаболического синдрома, даже при отсутствии диагноза СД 2 типа или предиабета. В этом случае может потребоваться скрининг нарушений углеводного обмена;

2) диагностика ДПН является клинической и, помимо сбора типичных жалоб и анамнеза, должна включать как минимум выявление расстройств чувствительности, оценку мышечной силы и исследования рефлексов. Инструментальные методы диагностики, например ЭНМГ, ультразвуковое исследование нервов, имеют вспомогательное значение и в основном используются при дифференциальной диагностике атипичных вариантов ДПН. Большинство больных с типичными проявлениями ДПН могут быть консультированы врачом — терапевтом или эндокринологом. С учетом наличия при СД атипичных случаев, сопутствующих недиабетических нейропатий и нейропатий смешанного генеза следует своевременно направлять пациента на консультацию врача-невролога и/или применять дополнительные методы исследования;

3) эффективность терапии ДПН (оценка интенсивности болевого синдром и оценка изменений неврологического статуса) следует динамически мониторировать с целью оперативной коррекции схемы лечения и улучшения долгосрочного прогноза;

4) комплексный междисциплинарный алгоритм для лечения и наблюдения пациентов с СД, осложненным ДПН, может быть использован в практическом здравоохранении;

5) включение ипидакрина в схему комбинированной терапии болевой ДПН, а также симптомной безболевой ДПН является обоснованным.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

¹https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/diabetes

²https://www.diabetesatlas.org/resources/2017-atlas.html

³Инструкция по медицинскому применению препарата Нейромидин Π Ν014238/01-200122.