Проблема коррекции нейропатического болевого синдрома в настоящее время приобретает все бόльшую актуальность среди клиницистов различного профиля вследствие роста распространенности этой патологии и трудностей в достижении терапевтического эффекта.

В клинической практике врача-офтальмолога встречаются пациенты, основными жалобами которых являются боль и жжение в глазах, дискомфорт в периокулярной области. Для этой категории лиц предложен термин «синдром жжения глаз» (СЖГ) («burning eye syndrome»). СЖГ представляет собой субтип синдрома «сухого глаза» (ССГ), характеризующийся наличием хронического болевого синдрома [1]. Проведенные нами ранее исследования показали, что субстратом боли в рассматриваемой клинической ситуации выступают структурные изменения нервных волокон роговицы (НВР). У страдающих СЖГ посредством лазерной конфокальной микроскопии (ЛКМ) роговицы зафиксировано наличие различного количества невром. Выявленные изменения НВР расценивались как следствие аномального заживления поврежденных аксонов, что проявлялось спонтанной периферической нейропатической болью. Значения K_aniz (коэффициента анизотропии) направленности, предоставляющие основные данные о направленности и структуре НВР, у пациентов с СЖГ оказывались сниженными; определялось нормальное или незначительно увеличенное количество клеток Лангерганса [2].

Современная терапия ССГ, направленная на восстановление стабильности слезной пленки, при СЖГ малоэффективна в связи с отсутствием воздействия на поврежденные НВР и механизмы центральной сенситизации, лежащие в основе возникновения и персистенции хронической боли [3].

Управление хронической нейропатической болью может быть реализовано путем снижения тока ионов Ca²⁺ в гипервозбужденном нейроне, что приводит к уменьшению выброса возбуждающих медиаторов (глутамата, кокальцигенина и субстанции P) и торможению болевого импульса на уровне задних рогов спинного мозга [4]. Указанным механизмом действия обладают лекарственные средства из группы антиконвульсантов: габапентин, прегабалин и карбамазепин. Согласно действующим рекомендациям Европейской федерации неврологических обществ (European Federation of Neurological Societies, EFNS) по фармакотерапии нейропатической боли, габапентин является препаратом 1-й линии в лечении ее различных клинических вариантов [4]. Потенцирование действия препарата с усилением клинического эффекта возможно при его совместном назначении с комплексом витаминов группы B, которые активно участвуют в метаболизме нервной ткани, оказывают прямое нейротропное и анальгезирующее действие, способствуя более быстрому регрессу болевого синдрома [5]. В рандомизированном клиническом исследовании A. Mimenza Alvarado и соавторы показали, что использование комбинации габапентина и комплекса витаминов группы B у пациентов с нейропатической болью экстраокулярной локализации позволяло на 50% снижать терапевтическую дозу габапентина для купирования болевого синдрома [6].

Еще одно направление воздействия на альгогенные механизмы — применение ингибиторов ацетилхолинэстеразы, содействующих увеличению содержания ацетилхолина в синаптической щели и активации нервно-мышечной передачи за счет улучшения проведения импульса по периферическим нервам. Представителем этого класса является ипидакрин [7]. Стимуляция роста аксонов, положительное влияние на аксональный транспорт, уменьшение воздействия свободных радикалов на нервные клетки отмечены при клиническом использовании тиоктовой (альфа-липоевой) кислоты (АЛК) [8]. В дополнение к выраженному антиоксидантному эффекту этого соединения установлена его способность повышать выживаемость шванновских клеток, обеспечивающих восстановление оболочки периферических нервных волокон [9].

Анализ литературных источников показал, что на сегодняшний день существует несколько подходов к купированию хронического нейропатического болевого синдрома, однако единой схемы лечения пациентов, страдающих СЖГ, нет.

Для коррекции болевой симптоматики и улучшения трофики НВР при СЖГ нами разработана терапевтическая схема, рассчитанная на 1 год и включающая назначение габапентина в течение 1 мес с последующим подключением курсов нейропротекторной терапии каждые 3 мес.

Цель исследования — оценка эффективности предложенной схемы лечения СЖГ.

Материал и методы

В исследование вошло 42 пациента в возрасте от 18 до 45 лет: 17 мужчин и 25 женщин (средний возраст — 31 год). Критерием включения было наличие типичной клинической картины СЖГ; критериями исключения — признаки блефарита и дисфункции мейбомиевых желез, имеющиеся ревматологические (ревматоидный артрит, системная красная волчанка, синдром Шегрена, склеродермия) и онкологические заболевания.

Всем больным до включения в исследование (на протяжении последнего года) проводилась местная слезозаместительная терапия препаратом гиалуроновой кислоты (ГК). Пациенты были произвольно разделены на 2 группы, сопоставимые по возрасту и полу: 1-я (22 человека) — получавшие габапентин и нейропротекторную (АЛК, ипидакрин, витамины группы B), а также слезозаместительную терапию препаратами, содержащими 0,4% ГК; 2-я группа (20 больных) — получавшие только слезозаместительную терапию (препараты 0,4% ГК). Последняя в обеих группах продолжена в связи с тем, что проведение ее было начато изначально. Общий срок наблюдения составил 12 мес.

Всем пациентам проводили стандартное и специальное офтальмологическое обследование (тест Ширмера, проба Норна, тесты с витальными красителями). Выполняли количественную оценку осмолярности слезной жидкости (анализатор осмолярности слезной жидкости TearLab), ЛКМ роговицы, которую проводили с помощью конфокального микроскопа Heidelberg Retina Tomograph III с роговичным модулем Rostock Cornea Module (HRT III/RCM), Heidelberg Engineering GmbH, Германия) с определением коэффициентов анизотропии (K_aniz) и симметричности (K_sym) направленности НВР посредством программного обеспечения Liner 1.2 S, а также определение длины и плотности основных НВР, их дендритов и количества макрофагов (клеток Лангерганса) с применением оригинального программного обеспечения Liner Calculate. Для оценки липидного слоя слезной пленки применяли метод усовершенствованной тиаскопии. Цифровые изображения интерференционной картины получали при помощи осветителя оригинальной конструкции, адаптированного к фотощелевой лампе. Снимки полученных изображений обрабатывали в компьютерной программе Lacrima (регистрационный номер 2010613451). Пациентов тестировали по опроснику центральной сенситизации в русскоязычной версии (ОЦС-20) и визуально-аналоговой шкале (ВАШ).

По завершении комплекса обследований участникам 1-й группы назначали стартовую монотерапию габапентином по стандартной схеме: 1-е сутки — 300 мг 1 раз вечером; 2-е сутки — 300 мг 2 раза днем и вечером; 3‒7-е сутки — 300 мг 3 раза в сутки; с 8-го дня и далее на протяжении 12 мес — 300 мг утром, 600 мг днем и 600 мг вечером. По истечении 1-го мес добавляли нейропротекторную терапию (АЛК 600 мг утром натощак 1 мес+комплексный препарат витаминов группы B по 2 мл через день №15 внутримышечно. На 3-й месяц после начала терапии пациенты получали ипидакрин 40 мг в сутки 1 мес). Курсы нейропротекторной терапии повторяли каждые 3 мес. Местно применяли препарат, содержащий 0,4% ГК, 4 раза в сутки. Пациенты 2-й группы получали только слезозаместительную терапию препаратами, содержащими 0,4% ГК, 4 раза в сутки. Контроль лечения осуществляли через 3, 6 и 12 мес.

Статистический анализ и определение достоверности получаемых результатов выполняли в программном обеспечении Microsoft Excel 2010 и IBM SPSS Statistics v.22 (Statistical Package for the Social Science) (IBM Corporation). Проверку нормальности распределения осуществляли с использованием критерия Шапиро‒Уилка, оценки асимметрии и эксцесса. Непараметрические параметры сравнивали с применением U-критерия ранговых знаков Манна‒Уитни.

Результаты

На фоне применения разработанной схемы лечения через 1 мес в обеих группах динамики функциональных показателей не зарегистрировано. Однако у пациентов 1-й группы отмечено изменение субъективного статуса: уменьшение интенсивности и продолжительности боли/жжения, повышение адаптации к работе за персональными компьютерами, улучшение сна.

Результаты клинико-функционального обследования пациентов 1-й и 2-й групп в динамике представлены в табл. 1.

Таблица 1. Динамика результатов клинико-функционального обследования пациентов 1-й и 2-й групп

Примечание. Здесь и в табл.2, 3: * — статистическая значимость на основании критерия знаковых рангов Уилкоксона, значимые различия выделены жирным шрифтом; различия между выборками пациентов (с нейропротекторным лечением и без него) по сравниваемым параметрам статистически незначимы по U-критерию Манна‒Уитни; 1—2, 1—3, 1—4 — сравнение групп в зависимости от сроков наблюдения. ОЦС-20 — опросник центральной сенситизации, ВАШ — визуально-аналоговая шкала.

У пациентов 1-й группы отмечалось статистически значимое (p<0,05 по критерию Уилкоксона) снижение суммы баллов по ОЦС-20 и ВАШ уже к 3-му месяцу. Во 2-й группе указанные значения не менялись на протяжении всего периода наблюдения.

В 1-й группе показатели осмолярности слезы постепенно снижались, однако результаты не были достоверными. Статистически значимое уменьшение значений теста Ширмера отмечено к 6-му месяцу с последующим снижением к 12-му месяцу. У пациентов 2-й группы на фоне лечения достоверные изменения функциональных показателей отсутствовали.

Результаты оценки состояния НВР и характеристик воспалительных макрофагов у пациентов обеих групп в динамике суммированы в табл. 2.

Таблица 2. Динамика состояния НВР и структуры воспалительных макрофагов пациентов 1-й и 2-й групп

Примечание. K_aniz — коэффициент анизотропии направленности, K_sym — коэффициент симметричности направленности, НВР — нервные волокна роговицы.

В 1-й группе пациентов уже к 3-му месяцу наблюдения имело место статистически значимое (p<0,05 по критерию Уилкоксона) повышение K_aniz направленности с увеличением длины основных НВР и их отростков, а к 6-му месяцу — также значимое (p<0,05 по критерию Уилкоксона) уменьшение количества активированных макрофагов. При динамическом наблюдении до 12-го месяца дальнейшего снижения этого показателя не зафиксировано.

Результаты определения изменения длины и плотности НВР на фоне лечения у пациентов 1-й группы при ЛКМ представлены на рис. 1.

Рис. 1. Изменения длины и плотности нервных волокон роговицы на фоне лечения у пациентов 1-й группы в динамике по данным лазерной конфокальной микроскопии.

а — до лечения, б — через 3 мес, в — через 6 мес после начала лечения.

Значимых изменений показателей характеристик НВР и воспалительных макрофагов во 2-й группе на фоне изолированной локальной терапии не было.

В табл. 3 представлены результаты изменения толщины липидного слоя слезной пленки у пациентов обеих групп с СЖГ.

Таблица 3. Распределение толщины липидного слоя слезной пленки по площади исследуемой зоны (в %) у пациентов 1-й и 2-й группы в динамике

Видно, что при первичном обследовании у всех пациентов с СЖГ определяемые при усовершенствованной тиаскопии участки слезной пленки с толщиной липидного слоя больше 0,5 мкм практически полностью отсутствовали (p<0,05). На фоне лечения в 1-й группе отмечено увеличение зоны с толщиной липидов 0,13—0,27 мкм в 2 раза к 6-му месяцу с сохранением результатов на протяжении последующих 6 мес наблюдения (до 12-го месяца), что наглядно представлено на рис. 2. Среди участников 2-й группы статистически значимого изменения распределения толщины липидов за весь период наблюдения не установлено. Результаты изменения толщины липидного слоя слезной пленки, полученные при усовершенствованной тиаскопии, представлены на рис. 2.

Рис. 2. Изменения толщины липидного слоя слезной пленки у пациентов 2-й группы с синдромом жжения глаз в динамике по данным усовершенствованной тиаскопии.

а — до лечения, в — через 6 мес после начала лечения.

Обсуждение

В рамках офтальмологической патологии нейропатический болевой синдром развивается при повреждении НВР. К их альтерации, в частности, приводят ССГ и его субтип — СЖГ [10]. В поврежденных аксонах фиксируются более высокий болевой порог к неболевым раздражающим стимулам, а в нервных культях — увеличение количества ионных каналов [11, 12]. В большинстве случаев результатом последующей регенерации поврежденных аксонов является образование невром [12, 13]. Указанные процессы приводят к генерации спонтанных нервных импульсов в отсутствие стимуляции и/или возникновению пароксизмального возбуждения в ответ на «мягкие» механические и химические раздражители [14]. Эти патофизиологические механизмы определяют характерные жалобы пациентов и общую клиническую картину заболевания.

Как уже указывалось, традиционная слезозаместительная терапия — одна из основных составляющих алгоритма лечения ССГ — у больных с СЖГ малоэффективна, поскольку в силу локального характера она не обладает возможностью общего воздействия на важнейшие патогенетические звенья. Об этом свидетельствуют результаты, полученные в ходе представленного исследования. Наши выводы совпадают с мнением J.P. Kalangara и соавторов, которые также подчеркивают недостаточную эффективность или же неэффективность местной слезозаместительной терапии при СЖГ [1].

С учетом опыта специалистов смежных направлений (неврология, психиатрия) для купирования болевой симптоматики возможна реализация нового лечебного подхода — системного применения препаратов из группы антиконвульсантов в качестве патогенетической терапии у пациентов с СЖГ [15]. Эти лекарственные средства не получили широкого распространения в офтальмологической практике, и их эффективность нуждается в дальнейшем изучении и подтверждении. В настоящее время имеются лишь единичные работы зарубежных авторов, посвященные этой проблеме [15]. В отечественной же литературе аналогичные публикации практически отсутствуют, в связи с этим было проведено данное исследование.

Определение ССГ как гетерогенного состояния, в основе которого лежат нейросенсорные нарушения, безусловно, имеет патоморфологическое обоснование. Однако сравнительная оценка состояния НВР продемонстрировала статистически достоверные различия в их структуре НВР с учетом извитости, а также присутствие микроневром при СЖГ как субтипе ССГ в 100% случаев. При наличии же ССГ указанные изменения встречаются в единичных наблюдениях [2]. В этом аспекте метод ЛКМ роговицы и алгоритм анализа конфокальных снимков представляют значительную диагностическую ценность [2], поэтому ЛКМ следует применять у пациентов с ССГ при проведении дифференциальной диагностики. Выявление изменений НВР, связанных с возникновением нейропатического болевого синдрома, позволяет верифицировать диагноз СЖГ и рекомендовать патогенетически обоснованную терапию [2].

Представляет интерес тот факт, что в общей выборке обследованных нами пациентов с СЖГ до лечения присутствовал разброс значений K_aniz направленности НВР. В доступной зарубежной литературе имеются сообщения, свидетельствующие в пользу высокого фенотипического разнообразия состояния нервных волокон у пациентов, страдающих нейропатическим болевым синдромом одинаковой этиологии [16, 17]. Эти данные позволяют нам предположить либо существование различных морфотипов заболевания, либо различную реакцию НВР на альтерацию, что требует дальнейшего изучения.

С помощью ЛКМ роговицы в ходе терапевтического мониторинга установлен исходный «дефицит» НВР при СЖГ (недостаточность длины и плотности), показано увеличение K_aniz, значений длины основных НВР и их отростков уже к 3-му месяцу наблюдения в 1-й группе пациентов. Статистически достоверное (p<0,05 по критерию Уилкоксона) уменьшение количества воспалительных клеток Лангерганса, длины и плотности их отростков к 6-му месяцу и уменьшение количества активированных макрофагов к 12-му месяцу у пациентов 1-й группы подтверждало эффективность проводимой нейропротекторной терапии, в то время как во 2-й группе изменений перечисленных параметров не зафиксировано.

Метод тиаскопии вносит определенный вклад в алгоритм диагностики СЖГ в силу того, что рутинные методы, определяющие состояние слезной пленки (проба Норна и т. д.), демонстрируют отсутствие патологических изменений ее стабильности при этом субтипе ССГ [18]. Согласно методологии диагностики ССГ, нарушение стабильности слезной пленки позволяет верифицировать этот синдром в сомнительных случаях [19]. Тиаскопия использована нами в качестве критериального метода для оценки стабильности слезной пленки на фоне предложенной схемы лечения. Полученные результаты в виде увеличения зоны с толщиной липидов 0,13—0,27 мкм в 2 раза к 6-му месяцу и сохранения достигнутых показателей до 12-го месяца наблюдения также подтвердили терапевтическую эффективность. Кроме того, улучшение субъективного состояния у пациентов 1-й группы (при отсутствии такового во 2-й группе) согласно опроснику ОЦС-20 и ВАШ уже к 3-му месяцу от начала лечения стало дополнительным критерием положительного воздействия нейропротекторной терапии.

Заключение

Подводя итог, можно заключить, что предложенная схема лечения, включающая системное применение габапентина в сочетании с нейропротекторной (АЛК, ипидакрин, комплексный препарат витаминов группы B) и местной слезозаместительной терапией увлажняющими препаратами на основе 0,4% ГК, более эффективна для коррекции нейропатического болевого синдрома при СЖГ, связанного с изменениями НВР, по сравнению с изолированным назначением локальной терапии. Доказательствами служат результаты объективных методов исследования — ЛКМ роговицы и тиаскопии — наряду с данными ОЦС-20 и ВАШ.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования: Сафонова Т.Н., Медведева Е.С.

Сбор и обработка материала: Медведева Е.С.

Статистическая обработка: Медведева Е.С.

Написание текста: Медведева Е.С.

Редактирование: Сафонова Т.Н.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.