Болезнь Паркинсона (БП) является вторым по распространенности после болезни Альцгеймера нейродегенеративным заболеванием, проявляется в первую очередь двигательными нарушениями. Моторные расстройства при БП разделяются на проявляющиеся в конечностях (тремор, гипокинезия, ригидность) и аксиальные (туловищные, осевые) симптомы, включающие нарушения: ходьбы, осанки, равновесия, речи, а также постуральные [1]. Голосовые и речевые расстройства наблюдаются у 50—90% пациентов с БП [2], проявляясь одышкой во время разговора, грубостью и осиплостью голоса, изменением высоты голоса, а также тремором голосовых связок [3]. Нарушения речи могут появляться уже на самых ранних стадиях заболевания, при этом по мере прогрессирования болезни частота и выраженность речевых симптомов нарастают [4].

Изменения речи при БП происходят медленно, при этом голосовые нарушения (охриплость, гипофония и монотонность) часто предшествуют речевым расстройствам [4, 5]. В 45% случаев присоединяются нарушения артикуляции губ, языка и нижней челюсти [6], что проявляется артикуляционной дисфункцией с неточностями в произношении фраз. Нарушение артикуляции, в частности при произношении согласных звуков, связано со снижением подвижности губ, нижней челюсти и языка из-за ригидности мышц, участвующих в речи [6]. У больных БП с речевыми нарушениями намного быстрее, чем у здоровых людей пожилого возраста, сила голоса угасает к концу фразы, что также связывают с двигательной нестабильностью в речевой моторной системе [4].

Большую роль в развитии речевых нарушений при БП играют дыхательная дисфункция и фонаторная дисфункция гортани. Нарушения функции гортани описаны на основании видеоэндоскопических исследований. Обнаружено, что у пациентов с БП имеются недостаточность смыкания голосовых складок и их прогибание, что приводит к асимметрии голосовой щели [7]. У 55% пациентов наблюдается гортанный тремор в виде вертикального движения гортани [8]. Кроме того, по данным электроглоттографии выявлено, что амплитуда колебаний речевых сигналов у пациентов с БП ниже по сравнению со здоровыми [3].

Низкое давление в ротовой полости во время произношения звуков у больных БП с речевыми нарушениями приводит к увеличению сопротивления прохождению воздуха по дыхательным путям, что усугубляется также нарушением движения голосовых складок, мягкого неба, движений грудной клетки и активности дыхательной мускулатуры. В результате пациенты на одном выдохе произносят меньше слов и делают больше пауз [9]. Кроме сложностей с произношением, у пациентов с БП нарушается темп речи. По данным P. Lieberman и соавт. [10], на фоне общего снижения скорости речи у пациентов с БП возникают пропульсии — эпизоды ускорения речи, длительные паузы, удлинения момента инициации речи, нарушается плавность речи, возможна палилалия, когда пациент многократно повторяет отдельные слоги и даже слова.

Возможный сенсомоторный дефицит в орофациальной зоне, нарушение слуховой обработки речи, аномальное речевое восприятие также влияют на речевую функцию при БП [7]. Речь больных БП на 2—4 дБ тише, чем здоровых, но в отличие от лиц с нормальной речью пациенты с БП переоценивают громкость своей речи во время чтения и разговора. Это является причиной приглушения речи и снижения громкости. Пациенты не могут автоматически корригировать громкость в условиях фонового шума, но могут говорить громче по заданию [5]. Кроме того, для пациентов с БП характерно снижение эмоциональной окраски речи, что приводит к ее монотонности [7].

Коррекция симптомов БП остается сложной задачей [1]. Так, препараты леводопы эффективны в лечении тремора, ригидности и гипокинезии, однако через несколько лет после начала лечения леводопой ее терапевтические возможности снижаются, у большинства больных развиваются побочные эффекты в виде моторных флюктуаций (колебаний эффекта) и дискинезий (избыточных движений) [11]. При наличии у пациента выраженных моторных симптомов, не поддающихся полному контролю препаратами леводопы, или при развитии на фоне фармакотерапии выраженных дискинезий и флюктуаций предпочтение отдается такому нейрохирургическому методу лечения, как двусторонняя глубокая стимуляция субталамического ядра (ГС СТЯ). Двусторонняя ГС СТЯ заключается в имплантации электродов в правое и левое субталамические ядра, которые гиперактивны при БП, для улучшения в первую очередь таких симптомов, как гипокинезия, ригидность и тремор [8].

ГС СТЯ приводит к перераспределению зон активности в головном мозге со снижением метаболизма глюкозы в области скорлупы, бледного шара, первичной двигательной области, в префронтальной коре и черве мозжечка, вызывая избыточную стимуляцию зон, которые не являются зонами-мишенями с развитием побочных эффектов [12]. На сегодняшний день остается спорным характер влияния ГС СТЯ на речевые функции. С одной стороны, расстройства речи могут быть следствием гиподофаминергического состояния и регрессировать на фоне нейростимуляции; с другой — нельзя исключить избыточное влияние электрической активности на прилежащие зоны с развитием, наоборот, ухудшения речи. Поскольку речь является очень важной функцией, обеспечивающей социальное взаимодействие и отражающей качество жизни пациентов, целесообразно оценить динамику речевых расстройств на фоне нейростимуляции.

Цель исследования — оценить динамику речевых нарушений у больных с развернутыми стадиями БП на фоне двусторонней ГС СТЯ.

Материал и методы

В исследование были включены 40 пациентов (20 мужчин и 20 женщин, средний возраст 53,5±9,1 года) с БП (средняя длительность заболевания 12,8±4,2 года), соответствующих критериям отбора для двусторонней ГС СТЯ. Обследование пациентов проводилось в ФГАУ «НМИЦ нейрохирургии им. академика Н.Н. Бурденко» Минздрава России, где в последующем каждому была проведена операция ГС СТЯ.

Лекарственная терапия оценивалась с помощью расчета суммарной дозы принимаемых противопаркинсонических препаратов в виде показателя суточной леводопа-эквивалентной дозы (LEDD) с использованием коэффициентов: 1 — для леводопы, 0,75 — для леводопы с модифицированным высвобождением, 0,33 — для комбинации леводопы с энтакапоном, 1 — для пирибедила, 100 — для прамипексола, 20 — для ропинирола, 1 — для амантадина, 100 — для разагилина. В результате средняя суточная LEDD в исследуемой группе составила 1991±166,9 мг при средней длительности противопаркинсонической терапии 10,38±1,63 года.

Установление диагноза БП проводили на основании Диагностических критериев болезни Паркинсона Международного общества изучения двигательных расстройств.

Критерии включения: длительность заболевания не менее 5 лет; развернутые стадии заболевания (III и IV стадии по шкале Хен и Яра); наличие моторных флюктуаций и (или) медикаментозных дискинезий; возраст от 40 до 70 лет.

Критерии невключения: выраженные когнитивные нарушения; выраженная депрессия, психозы, галлюцинации; грубые речевые расстройства; алкогольная (наркотическая) зависимость; выраженные структурные изменения головного мозга по данным МРТ; декомпенсированные соматические заболевания; нежелание или неспособность пациента к сотрудничеству; минимальный ответ на леводопу или его отсутствие; потребность в постоянном приеме антикоагулянтов с невозможностью их временной отмены.

Клиническая картина болезни у пациентов исследуемой группы включала наличие моторных флюктуаций, что проявлялось в ограничении времени действия разовой дозы леводопы с наличием периодов «включения» (относительно удовлетворительной двигательной активности на фоне действия леводопы) и «выключения» (нарастания обездвиженности, совпадающей с окончанием действия разовой дозы леводопы) и лекарственных дискинезий с появлением избыточных, насильственных движений, развивающихся часто на пике действия препаратов леводопы и значительно ограничивающих передвижение больных.

Клинико-неврологическое исследование проводилось с использованием специализированных шкал, тестов и опросников за 1 нед перед операцией, а также через 3, 6 и 12 мес после операции. Степень моторных нарушений у пациентов исследуемых групп оценивалась по шкале Хен и Яра, тяжесть состояния — по шкале UPDRS. Для оценки отдельных симптомов БП были подсчитаны баллы по отдельным пунктам шкалы UPDRS: 30 — постуральная неустойчивость, 13 — падения, 14 — застывания. Оценка речевых нарушений проводилась с помощью шкалы для оценки дизартрии И.Н. Балашовой, Н.П. Ванчаковой; также оценивались баллы по отдельному пункту шкалы UPDRS: 18 — речь. Оценка речи проводилась дважды: в период «включения» и период «выключения».

Статистический анализ полученных данных проводился при помощи пакета прикладных программ Statistica 10.0, а также Microsoft Office Excel 2013. Для определения нормальности распределения данных применялись критерии Колмогорова—Смирнова и Шапиро—Уилка. При нормальном распределении данные выражались в виде M±σ, где M — среднее значение, σ — стандартное отклонение от среднего. Достоверность различий двух групп с нормальным распределением данных определяли с помощью параметрического t-критерия Стьюдента. Различия считались статистически достоверными при p<0,05. При ненормальном распределении данные выражались в виде Me [25%; 75%], где Me — медиана, а [25%; 75%] — межквартильный размах. Достоверность различий двух независимых групп с ненормальным распределением данных определяли с помощью U-критерия Манна—Уитни. Статистическую значимость различий двух зависимых групп с ненормальным распределением данных определяли с помощью W-критерия Вилкоксона. Различия считались статистически достоверными при p<0,05. Выявление связи между количественными данными проводилось с помощью коэффициента корреляции Спирмена.

Результаты

В исследовании приняли участие 26 пациентов на III стадии БП и 14 — на IV стадии. В зависимости от преобладающих в клинической картине основных симптомов паркинсонизма у 26 пациентов диагностирована смешанная форма БП, у 14 — акинетико-ригидная. Двигательные нарушения у всех пациентов характеризовались значимым уменьшением выраженности в период «включения» и значимым нарастанием дефицита в период «выключения», что соответствовало критериям отбора для проведения ГС СТЯ. Так, в период «выключения» средний балл шкалы UPDRS составил: по I разделу — 12,35±0,76, по II разделу — 22,03±2,2, по III разделу — 52,15±2,98, по IV разделу — 10,23±0,54. Наличие выраженных колебаний баллов III раздела шкалы UPDRS в периодах «включения» и «выключения» соответствовало критериям отбора пациентов для нейростимуляции и отражало хороший ответ данных симптомов на лекарственную терапию в дооперационном периоде. Всем пациентам было проведено нейрохирургическое вмешательство, на фоне которого отмечено статистически достоверное улучшение всех двигательных показателей (p<0,05) (табл. 1).

Таблица 1. Динамика симптомов паркинсонизма на фоне ГС СТЯ, баллы (M±σ)

Проведение двусторонней ГС СТЯ позволило значительно снизить суточную дозу леводопы, принимаемой пациентами, — на 73,43%: с 1991±166,9 до 529,5±154,0 мг (p<0,02) спустя 12 мес после операции без потери фармакотерапевтической эффективности контроля основных симптомов БП. Кроме того, на фоне 12 мес нейростимуляции было отмечено значительное снижение выраженности моторных флюктуаций и лекарственных дискинезий — на 71,36%: с 10,23±0,54 до 2,93±0,50 балла по IV разделу шкалы UPDRS (p<0,02).

Всем пациентам проведена оценка речевых нарушений на фоне ГС СТЯ. Отмечена высокая эффективность медикаментозной терапии в отношении уменьшения выраженности дизартрии при приеме препаратов как до операции, так и на протяжении всех 12 мес послеоперационного наблюдения, что говорит о сохранности моторных флюктуаций дизартрии на фоне нейростимуляции (табл. 2).

Таблица 2. Динамика значений шкалы оценки дизартрии в периоды «включения» и «выключения», баллы (M±σ)

Нейрохирургическое вмешательство привело только к транзиторному уменьшению дизартрии в период «выключения» через 3 мес постоперационного наблюдения (p<0,05), с возращением в последующие 6 и 12 мес дизартрии в период «выключения» к дооперационному уровню (p>0,05). Отмечено усиление выраженности дизартрии в период «включения» к 12-му месяцу наблюдения по сравнению с дооперационными показателями (p<0,05) (табл. 3).

Таблица 3. Динамика баллов шкалы оценки дизартрии на фоне ГС СТЯ в периоды «выключения» и «включения», баллы (M±σ)

Была проанализирована динамика выраженности дизартрии до и после проведенной операции в зависимости от периода действия одной дозы леводопы; выявлено нарастание дизартрии практически в 2 раза в период «включения» на фоне ГС СТЯ (табл. 4). Таким образом, двусторонняя ГС СТЯ может способствовать уменьшению дизартрии вне приема лекарственной терапии, но быть фактором риска развития дизартрии на фоне приема препаратов, что, вероятно, может быть связано с избыточным влиянием одновременной электрической и химической стимуляции подкорковой области.

Таблица 4. Динамика значений по шкале оценки дизартрии в периоды «включения» и «выключения» до операции и через 12 мес на фоне ГС СТЯ, баллы (M±σ)

Также была проведена оценка отдельных случаев дизартрии у пациентов после перенесенной нейрохирургической операции. Все случаи дизартрии, выявленные в процессе исследования, носили характер легкой дизартрии — от 6 до 19 баллов по шкале оценки дизартрии. В период «выключения» до операции легкая степень дизартрии выявлена у 12 (30%) из 40 пациентов, через 12 мес на фоне ГС СТЯ — только у 5 (12,5%) из 40. Из 12 пациентов, имеющих дизартрию в периоде «выключения» до операции, через 12 мес на фоне нейростимуляции у 9 наступило улучшение речи (у 8 — до полного регресса речевых расстройств, у 1 — до самых легких проявлений); у 1 пациента дизартрия осталась прежней степени выраженности, у 2 — наросла, не выходя за параметры легкой дизартрии; у 1 пациента дизартрия легкой степени в периоде «выключения» появилась впервые на фоне ГС СТЯ. У всех пациентов речевой дефект укладывался в рамки легкой дизартрии, однако ее выраженность по баллам в послеоперационном периоде стала несколько больше.

В период «включения» дизартрия легкой степени до операции выявлялась у 2 (5%) из 40 пациентов, причем у обоих пациентов она также присутствовала в период «выключения». Через 12 мес на фоне ГС СТЯ легкая дизартрия в периоде «включения» выявлялась уже у 4 (10%) пациентов из 40, при этом только у 1 из них дизартрия в периоде «включения» осталась на дооперационном периоде, тогда как у 3 — появилась впервые. Таким образом, по данным исследования, нейростимуляция повышала риск развития дизартрии в период «включения».

Аксиальные симптомы (постуральная неустойчивость, падения, нарушение ходьбы) связаны между собой, так как обеспечивают передвижение тела в пространстве. Нами было проведено исследование, направленное на выявление связи между нарушением речи и параметрами, отражающими выраженность постуральных нарушений и расстройств ходьбы. Оказалось, что дизартрия в периоде «выключения» до операции была связана с неустойчивостью и в меньшей степени с застываниями и падениями у пациентов с БП (табл. 5).

Таблица 5. Динамика корреляционных связей нарушений речи и проявлений неустойчивости, падений, нарушений ходьбы и застываний в период «выключения» до операции и на фоне ГС СТЯ через 12 мес

Примечание. UPDRS — Унифицированная шкала оценки болезни Паркинсона Международного общества расстройств, R=0,2—0,5 — слабая связь, R=0,5—0,7 — средняя связь, R=0,7—0,9 — сильная связь.

Проведенное нейрохирургическое вмешательство усилило степень имеющихся взаимосвязей между аксиальными симптомами. Так, после операции значительно более выраженными стали взаимосвязи дизартрии с застываниями и падениями (см. табл. 5). Таким образом, дизартрия в период «выключения» после нейрохирургического вмешательства может быть фактором риска развития падений, застываний и неустойчивости у пациентов с БП.

Обсуждение

Изменения речи практически неизбежны для пациентов с БП. Однако влияние ГС СТЯ на показатели голоса и речи неоднозначно. Положительное влияние ГС СТЯ на речевые функции в своем исследовании отмечают M. Gentil и соавт. [13]. Авторы отметили улучшение артикуляции и увеличение силы голоса со значительным улучшением дыхательной и фонаторной функций при ГС СТЯ. Однако E. Tripoliti и соавт. [14] при обследовании 32 пациентов с БП через 1 год после ГС СТЯ только у 22% наблюдали улучшение речи и ее громкости. У других же пациентов отмечено ухудшение разборчивости речи: в период «выключения» — на 14,2±20,15%, в период «включения» — на 16,9±21,8%. В нашем исследовании речь стала лучше в период «выключения» на 16,23% и стала хуже в период «включения» на 48,65%, что не совсем совпадает с данными приведенной работы.

Негативное влияние ГСМ на речь было выявлено в работе G. Kleiner-Fisman и соавт. [15], в которой были показаны отсутствие улучшения и ухудшение моторики речи после проведенного вмешательства. J. Wertheimer и соавт. [16] при проведении обследования 287 пациентов с БП и ГСМ показали, что у больных, перенесших ГСМ, наблюдались более тяжелые речевые нарушения с развитием невнятности речи, влияющие как на социальное взаимодействие, так и на повседневные переживания, связанные с функциональными, физическими и эмоциональными проблемами из-за нарушения голоса. В нашей работе улучшение речи наблюдалось только в период «выключения», тогда как в послеоперационном периоде в фазе «включения» имело место ухудшение речи.

Интересно, что, по данным E. Tripoliti и соавт. [14], менее выраженная дизартрия в периоде «включения» до операции была связана с более благоприятным результатом улучшения речи на фоне ГСМ через 1 год. Таким образом, предоперационная дизартрия определяла уровень речевых нарушений в дальнейшем и на фоне ГС СТЯ. В нашем исследовании дооперационная и послеоперационная дизартрия в периоде «включения» укладывалась в рамки легких речевых нарушений, однако наблюдалось увеличение числа пациентов с дизартрией в период «включения» до 10% в послеоперационном периоде (5% до операции).

В нескольких следованиях было показано, что более выраженная нечеткость речи до операции лежала в основе ухудшения моторной речи после ГС СТЯ [17, 18]. K. Kluin и соавт. [19] провели исследование, направленное на возможность прогнозировать развитие нарушений речи после проведения нейростимуляции. В этой работе была проанализирована выраженность предоперационной, интраоперационной и постоперационной дизартрии у 43 пациентов с БП. По результатам было показано, что улучшение моторных показателей и ухудшение дизартрии наблюдались у 16 (37%) из 43 пациентов. Предоперационные характеристики дизартрии не предсказывали послеоперационное ухудшение, а вот интраоперационная оценка моторной речи в значительной степени предсказывала послеоперационные результаты (OR 4,4, p=0,02). По данным нашего исследования, нельзя четко проследить, что более выраженная нечеткость речи до операции может прогнозировать ухудшение моторики речи после ГС СТЯ, так как все речевые нарушения в нашем исследовании носили легкую степень выраженности. Однако даже в нашей работе отмечены высокая эффективность ГС СТЯ в отношении моторных показателей в конечностях и увеличение частоты развития речевых нарушений на фоне ГС СТЯ.

Такая неоднородность результатов влияния ГС СТЯ на речь может быть связана с особенностью расположения электродов для стимуляции. Так, по данным исследований E. Tripoliti и соавт. [14], была выявлена важная роль расположения электродов в развитии речевых нарушений. Медиальное расположение электродов в левом субталамическом ядре, более вероятно, было связано с более высоким риском ухудшения речи, чем при расположении электродов непосредственно в ядре. Кроме того, была выявлена тесная связь между высоким напряжением в левом электроде и нарушением речи через 1 год наблюдения. A. Fenoy и соавт. [20] также отметили, что более высокие настройки стимуляции, вероятно, приводят к распространению тока на близлежащие пути и в итоге к нарушению речи. При этом A. Jorge и соавт. [21] отметили, что стимуляция левого переднего сенсомоторного ядра субталамической области, наоборот, связана с улучшением голосовой функции.

В своей работе K. Kluin и соавт. [19] описали, что мишени нейростимуляции для максимального улучшения моторики и ухудшения дизартрии различны: ухудшение дизартрии было связано с капсулярной стимуляцией, спереди и вентрально по отношению к месту максимального улучшения моторики. Таким образом, проведение интраоперационного тестирования моторной речи, а также изменение положения или перепрограммирование электродов при ГС СТЯ могут снизить неблагоприятные эффекты стимуляции на моторную речь, не влияя на результаты воздействия на моторные функции.

Интересное исследование было проведено T. Tykalová и соавт. [22], где при сравнении речевых паттернов у пациентов с различными клиническими подтипами БП (21 пациент с постуральными нарушениями и расстройствами ходьбы и 21 — с тремор-доминантным подтипом) было установлено, что нарушение речи более выражено в подгруппе с постуральными нарушениями и расстройствами ходьбы. Такие пациенты демонстрировали нарушения в тональности, артикуляционном распаде, снижение скорости речевых сегментов и неуместных пауз, что свидетельствует о наличии связи речевых нарушений с равновесием и ходьбой, что также подтвердилось и результатами нашего исследования.

Заключение

По результатам данного исследования, нейрохирургическое вмешательство привело к транзиторному уменьшению дизартрии в период «выключения», тогда как дизартрия в период «включения» даже нарастала по сравнению с дооперационным уровнем. Высокий риск развития дизартрии на фоне проведения электростимуляции, вероятно, связан с распространением электрического тока в соседние области мозга [13]. Также выявлены взаимосвязи дизартрии с постуральными нарушениями и расстройством ходьбы, что позволяет считать дизартрию в периоде «выключения» определенным маркером наличия у пациента и постуральной неустойчивости.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.