Болезнь Паркинсона (БП) — хроническое прогрессирующее нейродегенеративное заболевание ЦНС, проявляющееся широким спектром моторных и немоторных симптомов. Тремор, брадикинезия и ригидность входят в классическую триаду моторных симптомов БП. Тремор является наиболее заметным для окружающих симптомом, серьезно беспокоящим пациента и значительно ухудшающим качество жизни [1]. Клинически тремор характеризуется непроизвольными ритмичными колебательными движениями одной или нескольких частей тела. Характерным для БП является тремор покоя с частотой 4—6 Гц. Обычно тремор начинается с одной стороны тела в руке, реже — в ноге, а далее может распространяться на другую конечность ипсилатерально и затем на противоположную сторону. Последовательность вовлечения частей тела может варьировать [2]. Иногда тремор возникает контралатерально конечностям, в которых более выражены ригидность и брадикинезия [3]. У 10—20% пациентов тремор покоя отсутствует [4].

Диагностику усложняет тот факт, что тремор покоя — не единственный возможный тип тремора при БП. Возможно также развитие постурального и кинетического тремора, за исключением интенционного [5]. Выделяют два фенотипа постурального тремора при БП: повторно возникающий, или возобновляющийся, считающийся разновидностью тремора покоя при принятии позы, и истинно постуральный тремор [6]. До сих пор неясно, один контур отвечает за развитие разных типов тремора или же эти контуры различны.

В зависимости от степени выраженности двигательных симптомов выделяют различные клинические фенотипы БП [7]. Наиболее часто используется разделение на подтипы с превалированием дрожания (англ.: Tremor-Dominant, TD) и с постуральной неустойчивостью и нарушением ходьбы (англ.: Postural Instability/Gait Difficulty», PIGD)в зависимости от оценки по III части (исследование двигательных функций) шкал UPDRS или MDS-UPDRS [8]. Иногда подтипу TD противопоставляется акинетико-ригидный (AR) [9]. Для пациентов с подтипом TD характерны более низкие темпы прогрессирования заболевания, меньший риск развития когнитивных нарушений [10] и лекарственно-индуцированных дискинезий [11]. Это породило преположение о доброкачественности дрожательных форм БП. В то же время M. Selikhova и соавт. [10] не обнаружили существенных различий в продолжительности жизни между пациентами с TD- и не-TD-подтипами. Возможно, что отмечаемая многими авторами «доброкачественность» относится только к ранним стадиям заболевания. По сравнению с другими симптомами двигательной триады тремор может хуже поддаваться лечению дофаминергическими препаратами [12], а при назначении низких доз леводопы может даже усиливаться [13].

Основные гипотезы возникновени тремора

В основе большинства моделей, использующихся для описания моторных симптомов БП, лежит гипотеза о дисрегуляции прямого и непрямого путей в базальных ганглиях (БГ), что в итоге приводит к снижению активности кортикальных нейронов [14]. Помимо ряда проблем, связанных с не очень хорошей предсказательной способностью гипотезы, особенно в отношении целесообразности хирургических вмешательств, она не может объяснить механизмы тремора [15]. Модели, основанные на изменениях сетевых проекций внутри БГ, дополняются с учетом новых экспериментальных данных [14].

Осцилляторная модель предполагает, что истощение дофамина в БГ приводит к патологической колебательной активности осцилляторных нейронов и чрезмерной синхронизации на определенных частотах клеток БГ, таламуса и коры [14]. Данная модель включает целый ряд гипотез, в каждой из которых ведущая роль отводится различным осцилляторам [16]. Патологическая колебательная активность действительно может объяснять тремор [17, 18]. Но эти гипотезы не всегда учитывают доказанное сегодня вовлечение в тремор при БП других, не включающих БГ, контуров.

С учетом недостатков предшествующих гипотез R. Helmich и соавт. [19, 20] предложили модель, названную ими «диммер-переключатель». Авторы предполагают, что при БП БГ инициируют эпизод тремора (аналогично переключателю света), а мозжечково-таламокортикальный контур модулирует амплитуду тремора (аналогично диммеру). Гипотеза объединяет данные о вовлеченности нескольких сетей в генез тремора и объясняет, почему глубокая стимуляция мозга (англ.: deep brain stimulation, DBS) эффективна в отношении тремора при воздействии как на цепь БГ, так и на вентральное промежуточное ядро (Vim) таламуса, связанное с мозжечком. Связи между двумя контурами в этой модели еще предстоит уточнить, как и роль ряда структур. В настоящее время дрожание рассматривается как мультинейротрансмиттерный феномен. Данная модель является наиболее подходящей для объяснения эффектов различных нейромедиаторов при треморе, поэтому в этом обзоре мы будем обращаться к ней.

Дофамин

Основным патоморфологическим признаком БП являются дегенерация дофаминергических нейронов в компактной части черной субстанции (кЧС) и нигростриарная денервация [21]. Выраженность этих изменений коррелирует с тяжестью ригидности и брадикинезии, но не тремора, что было показано в исследованиях методами позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) и однофотонной компьютерной томографии визуализации транспортера дофамина (DAT) [22, 23].

Избирательная дегенерация нейронов может объяснять патогенез отдельных симптомов БП. Так, у пациентов с дрожательной формой заболевания отмечена менее выраженная общая потеря клеток в кЧС [24]. Потеря нейронов в вентролатеральных отделах кЧС более выражена у пациентов с не-TD-фенотипами, что коррелирует с тяжестью ригидности и брадикинезии [24, 25]. Нейроны вентролатеральной кЧС посылают проекции на дорсальный путамен, тогда как медиальные отделы проецируются на передний путамен и хвостатое ядро [26, 27]. У пациентов с TD-подтипом более тяжелой оказалась потеря дофаминергических нейронов именно в вентромедиальной кЧС, а также в ретрорубральном поле A8, дегенерация которого почти не наблюдается при AR-подтипе [28]. G. Halliday и соавт. [29] обнаружили бóльшую потерю клеток ЧС у пациентов со смешанной формой БП, чем у пациентов только с акинезией и ригидностью. Вероятно, разные области ЧС вовлечены в патогенез разных симптомов в различной степени.

Ретрорубральное поле A8 является частью вентрального мезенцефалического дофаминергического комплекса вместе с нейронами полей A9 (в кЧС) и A10 (в пределах вентральной тегментальной области) [30]. Нейроны поля A8 проецируются на матрикс дорсолатерального стриатума (нейроны которого в свою очередь проецируются на вентромедиальный таламус) [31], оба сегмента бледного шара [32], субталамическое ядро [33] и ядра таламуса, в том числе являющиеся узлами в контуре тремора [28]. Такое распределение проекций в вовлеченные в генерацию тремора области делает вероятным участие поля A8 в патогенезе дрожания, однако данных, подтверждающих роль ретрорубрального поля в развитии тремора, недостаточно.

Таким образом, анатомо-патофизиологические корреляты тремора отличны от других моторных симптомов. Учитывая положительные эффекты леводопы в отношении тремора, очевидно, что дофамин играет в патогенезе тремора при БП важную роль [20]. Некоторые исследователи предполагают, что дофаминергическая дисфункция бледного шара, но не стриатума, играет роль в развитии дрожания при БП. Обнаружена связь между тяжестью тремора и выраженностью снижения плотности DAT в паллидуме [34]. Последующее более крупное исследование, однако, не выявило связи тяжести тремора покоя и плотности паллидарного DAT [35]. Несмотря на это, наличие дофаминовых проекций в паллидуме может иметь большое значение для объяснения механизмов дрожания.

Доказаны наличие рецепторов дофамина в наружном и внутреннем бледном шаре и связь дисфункции этих структур с нарушением контроля движения [36]. Учитывая, что при TD-подтипе БП наблюдается особый паттерн дегенерации, в том числе не исключается дегенерация дофаминовых проекций на бледный шар, возникает вопрос о том, может ли пространственная неоднородность в гибели нейронов бледного шара являться причиной тремора, например вследствие нарушения активации связанных с GPi нейронов таламуса. Имеются сведения о возможной роли таких механизмов. При помощи высокоэффективной жидкостной хроматографии показано, что уровень дофамина в вентрокаудальной части GPi как у TD пациентов, так и у пациентов со смешанной формой был близок к контролю, тогда как при AR-подтипе — наоборот, значительно снижен [37]. Авторы предполагают, что сохранное влияние на вентральный субрегион GPi, а точнее, дисбаланс уровня ГАМК и дофамина в этой области, играет важную роль в генезе тремора.

Помимо влияния на БГ, возможно воздействие дофамина на мозжечково-таламокортикальный контур. Показано, что таламус и его вентролатеральное ядро получают мощную иннервацию от дофаминергических нейронов [38]. Дофамин у пациентов с БП подавляет тремор покоя, уменьшая активность как бледного шара, так и Vim таламуса, причем влияние на таламус было прямое, а не через БГ [39]. Vim (или, по другой номенклатуре, заднее вентролатеральное ядро, VLp), являющееся одной из мишеней для DBS, связано с мозжечком, тогда как БГ проецируются на переднее вентролатеральное ядро (VLa), ядро таламуса [39]. Было также обнаружено, что леводопа снижает активность колебательной сети, связанной с тремором, между таламусом и моторной корой [40]. Но, помимо таламуса, интересна непосредственная роль мозжечка в развитии тремора. Показано, что мозжечок имеет двусторонние связи с БГ [41]. При TD-подтипе БП повышается функциональная связность между путаменом и мозжечком [42]. Дофамин может непосредственно оказывать влияние на мозжечок [43], однако такое прямое влияние представляется малозначимым для развития симптомов заболевания. Интересно, что у пациентов с дофамин-резистентным тремором покоя наблюдалась повышенная активность, связанная с амплитудой тремора, в коре мозжечка и его глубоких ядрах. Как при дофамин-чувствительном, так и при дофамин-резистентном треморе прием леводопы уменьшал активность Vim ядра, связанного с мозжечком, но данный эффект был более выражен в группе, чувствительной к дофамину [44].

Таким образом, хотя в развитии тремора покоя играют роль как БГ, так и мозжечково-таламокортикальный контур, эффективность дофаминергических препаратов, по-видимому, в первую очередь зависит от активности нейронов в связанных с мозжечком ядрах таламуса. Регистрация такой активности может помочь в выделении групп пациентов дофамин-чувствительного и дофамин-резистентного тремора покоя.

Серотонин

Кроме дофамина, при изучении тремора внимание уделяется серотонину (5-HT) и норадреналину (НА) [45]. Интересно, что когда активное изучение роли дофамина только начиналось, именно 5-HT претендовал на главную роль в патофизиологии тремора при БП, что отчасти было связано с отмеченным подавлением тремора предшественником 5-HT — 5-гидрокситриптофаном [46]. 5-HT-нейроны в основном локализованы в дорсальных (DRN) и срединных (MRN) ядрах шва. Нейроны DRN образуют более обширные связи с корой головного мозга и БГ, тогда как нейроны MRN связаны со стволом мозга и мозжечком [47]. В связи с обилием проекций и большим разнообразием рецепторов дегенерация этой системы приводит к развитию многих моторных и немоторных симптомов [46].

У обезьян, которым предварительно вводили вещество, разрушающее терминали 5-HT-нейронов (MDMA), а затем индуцировали паркинсонизм введением токсина MPTP, наблюдалось усиление тремора, но не брадикинезии и ригидности [48]. Выраженность дегенерации ядер шва соответствует тяжести тремора у пациентов с БП. Так, исследование с ПЭТ с веществом ¹¹C-WAY 100635, связывающимся с 5-HT_1A-рецепторами, показало наличие обратной связи между снижением доступности этого рецептора в ядрах шва и тяжестью тремора [49]. Снижение степени связывания радиолиганда ¹²³I‐FP-CIT в ядрах шва коррелирует с тяжестью тремора покоя у пациентов с ранними стадиями БП [50]. Показано, что уровень SERT в таламусе был ниже у пациентов с тремором, чем у пациентов без него [51]. Влияние RN на выраженность тремора через мозжечок изучено мало [52]. Показано, что один из полиморфизмов гена SLC6A4, кодирующего транспортер обратного захвата 5-HT, связан с тремором покоя при БП [53], что может свидетельствовать о генетической обусловленности развития того или иного фенотипа заболевания.

Ядра БГ являются важной мишенью для 5-HT-нейронов из DRN [54]. Известно, что уровень 5-HT при БП снижается в стриатуме [55], но к настоящему времени мало данных о связи уровня 5-HT в этой области с клинической картиной БП. Изменение соотношения серотонин- и дофаминергических окончаний в БГ играет роль в развитии лекарственно-индуцированных дискинезий. При выраженной потере дофаминергических клеток терминали 5-HT-нейронов в путамене компенсируют утраченную функцию, высвобождая дофамин, но повышение уровня дофамина, выделяемого 5-HT-терминалями, является нестабильным и неадекватным, что обусловливает развитие дискинезий [56]. При TD-подтипе БП соотношение аксональных окончаний обратное — с преобладающим дефицитом 5-HT-терминалей. Более выраженная дегенерация 5-HT нейронов при TD-подтипе может быть причиной относительно редкого развития лекарственно-индуцированных дискинезий при TD БП.

5-HT модулирует высвобождение многих нейромедиаторов в стриатуме. 5-HT в норме подавляет выделение дофамина и глутамата, а также различным образом модулирует эффекты ГАМК [57]. Этот эффект при треморе не изучен, но такое влияние может приводить к нестабильности нейронных цепей и возникновению колебательной активности. Недостаточно изучено, как дефицит 5-HT может влиять на эффекты лекарственных препаратов. Показано, что серотонинергическая дисфункция связана с большей выраженностью тремора и более слабым ответом на дофаминергическую терапию [50], однако точные механизмы этого неизвестны. Возможно, причину этого стоит искать также в изменении активности ядер таламуса, связанных с мозжечком.

К настоящему времени мало данных, свидетельствующих о том, что препараты, которые воздействуют на передачу 5-HT, могут уменьшать тремор покоя. Одним из таких препаратов является клозапин, уменьшающий выраженность как тремора покоя, так и тремора действия [58]. До конца не ясно, с чем связан такой эффект, поскольку, кроме влияния на систему 5-HT (агонизм 5‐HT_1A и антагонизм 5‐HT_2A/2C), клозапин также оказывает антихолинергический, антиадренергический и антигистаминовый эффекты, которые могут оказывать противодрожательное действие. Применение клозапина ограничивают побочные эффекты, особенно агранулоцитоз и седативное действие [58], поэтому он может быть рекомендован при треморе только при непереносимости других препаратов и при невозможности хирургического лечения [59]. Имеются сообщения о противодрожательном эффекте пимавансерина, обратного агониста 5‐HT_2A [60].

Норадреналин

НА, как и дофамин, является представителем катехоламинов. Эти нейротрансмиттеры имеют тесную связь, включающую общий метаболический путь синтеза, и оказывают модулирующие друг друга эффекты. Такое взаимодействие может иметь большое значение для развития симптомов БП [61]. Основным источником НА является голубоватое пятно (locus coeruleus, LC), нейроны которого посылают проекции почти во все области головного и спинного мозга, хотя его иннервация стриатума считается незначительной [62]. Такие диффузные аксональные проекции делают НА нейроны LC особенно уязвимыми к нейродегенеративному процессу [63].

Тяжесть тремора увеличивается при когнитивных нагрузках [64] и стрессе [65], что объясняется повышенной активностью LC. Одним из объяснений отсутствия тремора во время сна у пациентов с БП является то, что в это время LC демонстрирует низкую частоту возбуждения [66]. Можно предположить существование прямой связи между содержанием НА в мозговых структурах и выраженностью дрожания. У пациентов с БП с преобладающим тремором покоя происходит менее выраженная потеря нейронов в LC в сравнении с недрожательными формами [31], что было недавно подтверждено с помощью ПЭТ с ¹¹C-MeNER [67].

Существует несколько узлов в контуре тремора, на которые влияет НА. В одном исследовании было показано, что у крыс с поврежденными нейротоксином аксонами НА-нейронов моделирование БП резерпином приводило к меньшей выраженности тремора, чем у моделей с исходно сохранными аксонами. Уменьшение тремора авторы связали с истощением мозжечковой НА-иннервации [68]. К сожалению, в данном исследовании вовлечение других структур не изучалось. В другом исследовании тремор был связан с бóльшей плотностью переносчиков НА (ПЭТ с ¹¹C-MeNER) в таламусе [69]. Также возбуждение таламуса ассоциировалось с усилением паркинсонического тремора во время когнитивной нагрузки, что объясняется восходящим влиянием LC [64]. Данные факты свидетельствуют о важной роли в патофизиологии тремора сохранного влияния НА на мозжечково-таламокортикальный контур.

Интересны предположения о протективной роли НА при БП [70]. Исследователи обнаружили усиление обратного захвата НА в LC у пациентов с ранними стадиями БП, что может свидетельствовать о повышении его активности в начале заболевания. Повышенная активность LC на ранних стадиях БП с последующим снижением в течение нескольких лет была также продемонстрирована с помощью ПЭТ-исследования с ¹⁸F-ДОФА [71]. Возможно, легкое течение TD-форм, по крайней мере, на ранних стадиях БП, связано с меньшей дегенерацией LC у таких пациентов и, следовательно, с нейропротективным эффектом НА. НА может оказывать защитное действие на дофаминергические нейроны [72], а введение факторов транскрипции в LC на мышиных моделях БП повышает уровень тирозингидроксилазы (TH) в черной субстанции и стриатуме и улучшает двигательные функции [73].

Была предпринята попытка объяснить низкую эффективность дофаминергической терапии повышенным влиянием НА. В одном исследовании было обнаружено снижение эффективности леводопы для контроля тремора покоя у пациентов при когнитивном стрессе [74]. Авторы объясняют это тем, что активация системы НА уменьшает эффект от терапии леводопой. Не исключено, что это один из механизмов описанной выше повышенной активации мозжечка и таламуса, которые обусловливают развитие дофамин-резистентного тремора.

Таким образом, специфический дефицит дофамина важен для развития тремора покоя, причем, по-видимому, играет роль истощение дофамина как в БГ, так и в связанном с мозжечком таламусе. 5-HT и НА играют модулирующую роль в отношении тремора покоя, оказывая преимущественное влияние на мозжечково-таламокортикальный контур, что также может быть причиной резистентности к препаратам леводопы. В отличие от тремора покоя акционный тремор имеет другой патогенез. Такой тремор хуже отвечает на терапию леводопой [6] и имеет схожие клинические характеристики с эссенциальным тремором (ЭТ), хотя является проявлением БП [19]. Было показано, что тремор покоя при БП устранялся стимуляцией первичной моторной коры, но не стимуляцией мозжечка, а постуральный тремор, напротив, устранялся как стимуляцией моторной коры, так и стимуляцией мозжечка [75]. Это контрастирует с тем, что стимуляция мозжечка при ЭТ не облегчает дрожание [76]. Можно предположить, что возникновение акционного тремора связано с высокой колебательной активностью именно в мозжечково-таламокортикальном контуре.

Понимание этих механизмов может стать полезным в подборе дифференцированной терапии. Так, для пациентов с превалированием постурального компонента тремора может оказаться эффективной терапия, направленная на снижение активности системы НА. Сегодня для этих целей иногда используются антагонисты бета-адренорецепторов, такие как пропранолол. Высококачественных исследований их эффективности при треморе при БП не проводилось [59]. Было показано, что дроксидопа, пролекарство НА, в качестве дополнительной терапии улучшала двигательные функции пациентов, в том числе снижала выраженность тремора покоя [77], что, возможно, объясняется увеличением выделения дофамина из-за повышения активности НА-афферентов.

Ацетилхолин и другие нейромедиаторы

Некогда широко применявшиеся антихолинергические препараты сегодня рассматриваются в основном как средства для контроля тремора покоя при недостаточном эффекте дофаминергических средств [2]. С этой целью используются неселективные холинолитики (тригексифенидил, бипериден). Однако широкое их использование невозможно по двум основным причинам. Во-первых, их прием сопряжен с высоким риском развития психических и периферических антимускариновых побочных эффектов, что делает невозможным их применение у пожилых пациентов [78]. Во-вторых, их эффективность при треморе покоя сильно отличается в различных исследованиях [78].

Гипотеза A. Barbeau [79] об антагонизме ацетилхолина (АХ) и дофамина в стриатуме в свое время предложила очень удачное объяснение наблюдаемого положительного эффекта от холинолитической терапии при БП. Хотя впоследствии выяснилось, что эффекты АХ в стриатуме довольно сложны и зависят от влияния на многие подтипы рецепторов, в несколько измененном виде эти идеи развиваются и сейчас [80]. Изучение роли подтипов мускариновых рецепторов может открыть много новых возможностей в терапии БП. Предполагается, что M₂- и M₃-рецепторы в основном опосредуют периферические побочные эффекты, тогда как воздействие на M₁-холинорецепторы может быть причиной развития когнитивных нарушений [81]. Определенные надежды связаны с селективным ингибированием M₄-холинорецепторов, активация которых может препятствовать выработке дофамина в прямом пути [82]. Предполагается роль этого механизма в патогенезе тремора [83].

Роль других нейромедиаторов при БП менее изучена, еще сложнее проследить их роль в развитии тремора. Не было обнаружено различий в концентрации ГАМК в таламусе у пациентов с разными клиническими фенотипами БП [84]. Однако в этом исследовании уровень ГАМК в моторной коре обратно коррелировал с тяжестью тремора, и авторы предполагают, что истощение ГАМК может усиливать двигательную симптоматику. Изучается препарат зуранолон, являющийся аллостерическим модулятором ГАМК_A-рецепторов [85]. В небольшом исследовании с участием 14 испытуемых препарат уменьшал тремор у пациентов с БП. Препараты, влияющие на некоторые другие рецепторы, например глутаматные или каннабиноидные, тоже, по-видимому, могут облегчать тремор [59].

Вовлечение в процесс различных нейромедиаторов может определять клиническую гетерогенность тремора и ответ на терапию. Глубокое понимание этих закономерностей может способствовать более эффективному делению пациентов на группы для проведения исследований и подбора терапии, прогнозированию эффектов препаратов и послужить основой для разработки новых эффективных лекарственных средств. На рисунке представлены основные рассмотренные выше связи и взаимодействия анатомических структур при треморе.

Патофизиология тремора при БП (адапт. из [27] с дополнениями и изменениями).

Показаны анатомические образования (прямоугольники), принимающие участие в формировании тремора при БП, и связи между ними (стрелки). Темно-серым показаны БГ, светло-серым — мозжечково-таламокортикальный контур. Прямоугольники с скругленными углами обозначают источники нейромедиаторов, пустые стрелки — их основные связи, играющие роль в механизме тремора, курсив — основное пояснение, касающееся влияния нейротрансмиттера. Точечный пунктир ограничивает мозжечково-таламо-кортикальную ось как основную в формировании акционного тремора и обусловливающую резистентность к дофамину при треморе. Показано тормозное влияние АХ-интернейронов на прямой путь. (Подробно см. в тексте статьи.) СТЯ — субталамическое ядро, Gpi — внутренний сегмент бледного шара, GPe — наружный сегмент бледного шара, VLa — вентролатеральный передний таламус, VLp — вентролатеральный задний таламус, RRF — ретрорубральное поле, RN — ядра шва.

Возможности коррекции тремора при БП с помощью агониста дофаминовых рецепторов пирибедила

Пирибедил — производное пиперазина, относится к классу неэрголиновых агонистов дофаминовых рецепторов (АДР). Он является частичным агонистом D2- и D3-дофаминовых рецепторов, а также антагонистом α2-адренергических рецепторов и имеет низкую аффинность к 5-HT-рецепторам. Сродство к D3-дофаминовым рецепторам у препарата в 20 раз выше, чем к D2-рецепторам, и при этом аффинность к дофаминовым рецепторам меньше, чем у прамипексола и ропинирола. Частичный агонизм к дофаминовым рецепторам является достаточным для реализации клинических эффектов и по сравнению с полным агонизмом может иметь следующее преимущество: меньший риск развития дискинезий и когнитивных нарушений [86].

Влияние пирибедила на тремор впервые было продемонстрировано в пилотном исследовании с внутривенным введением препарата. Тремор был купирован у 9 из 13 пациентов в течение 10—50 мин [87]. Далее было проведено несколько неконтролируемых исследований с пирибедилом, которые подтвердили уменьшение тремора и других двигательных симптомов [88—90]. В открытом 13-дневном исследовании пирибедила у 13 медикаментозно нативных пациентов на ранней стадии БП и 17 пациентов, получающих леводопу, было отмечено положительное влияние на моторные симптомы в 84% случаев. Среди кардинальных симптомов БП максимально на терапию пирибедилом отреагировал тремор [91].

Аналогичные результаты были продемонстрированы в открытом исследовании 133 пациентов с de novo БП. Пирибедил назначался в дозе 150—250 мг/сут в течение 3 мес. У 90 пациентов, завершивших исследование, тремор уменьшился на 41% (p<0,001), брадикинезия — на 47% (p<0,001) и ригидность — на 31% (p<0,001) [92]. Положительное влияние на двигательную симптоматику у пациентов с недостаточным контролем симптомов на леводопе было показано в исследованиях с добавлением к леводопе пирибедила [93, 94]. В исследовании у пациентов (n=49) с моторными флюктуациями на фоне леводопы пирибедил в дозе 150 мг/сут через 8 нед приема улучшал балл по двигательной части шкалы UPDRS на 48%. Максимальные эффекты данной комбинации были отмечены в отношении дрожания. Тремор покоя (пункт 20 шкалы UPDRS) уменьшился на 76% (с 1,54±1,08 баллов до 0,37±0,54, p<0,0001). Постуральный и кинетический тремор (пункт 21 шкалы UPDRS) уменьшился на 71% (с 1,12±0,87до 0,32±0,57, p<0,0001) [95].

Более надежные результаты по эффективности пирибедила были получены в исследованиях с рандомизацией и двойным слепым плацебо-контролем. В 7-месячном плацебо-контролируемом рандомизированном исследовании REGAIN была показана эффективность монотерапии пирибедилом в лечении ранних стадий БП. Пациенты (n=405) были рандомизированы на группу, получающую до 300 мг пирибедила, и группу плацебо. Средний балл по III части шкалы UPDRS уменьшился на 4,9 балла по сравнению с отрицательной динамикой на фоне плацебо (нарастание на 2,6 балла) (p<0,0001). В исследовании пирибедил показал себя эффективным препаратом для всех основных двигательных симптомов паркинсонизма, в том числе тремора. Значение по 20-му пункту («тремор покоя») III части шкалы UPDRS уменьшилось на 1 балл (в группе плацебо увеличилось на 0,4 балла, p<0,0001), по 21-му пункту («постуральный и кинетический тремор») уменьшилось на 0,2 балла (в группе плацебо увеличилось на 0,1 балл, p<0,01). Средняя суточная доза пирибедила составила 240±55 мг [96]. В исследовании 108 пациентов с БП без моторных флюктуаций и недостаточным двигательным контролем на фоне приема леводопы были рандомизированы на прием пирибедила (с повышением дозы до 150 мг/сут 3 раза в день) или плацебо в течение 6 мес. К 4-му месяцу наблюдения частота ответа, определяемого как снижение балла по III части шкалы UPDRS на 30% от исходного уровня, была значительно выше при приеме пирибедила по сравнению с плацебо (56,4% против 37,7%; p<0,04). На 6-м месяце в группе пирибедила также сохранялось преимущество и было отмечено значительное большее снижение балла III части шкалы UPDRS [97]. Результаты метаанализа 9 исследований лечения пирибедилом в комбинации с леводопой показали, что добавление пирибедила к леводопе позволяет улучшить клиническую эффективность лечения, не увеличивая риск лекарственной токсичности [98].

Эффективность пирибедила в сравнении с эрголиновым АДР бромокриптином в отношении двигательных симптомов БП была продемонстрирована в рандомизированном исследовании, проведенном у пациентов с недостаточной эффективностью леводопы и отсутствием флюктуаций. Период наблюдения составил 12 мес, дозы пирибедила и бромокриптина — 150 и 25 мг/сут соответственно. В обеих группах были получены сопоставимые результаты — улучшение по UPDRS III в группах пирибедила и в группах бромокриптина (–7,9±9,7 баллов в группе пирибедила против –8,0±9,5 в группе бромокриптина). В группе пирибедила тремор покоя уменьшился на 1,2±2,3 балла, кинетический и постуральный тремор — на 1,4±2,1 балла, что было сопоставимо с группой сравнения [99].

Сравнение эффективности пирибедила и других неэрголиновых АДР (ропинирола, прамипексола, ротиготина) было проведено в систематизированном обзоре и метаанализе, в который были включены 20 РКИ (n=5355). Не было выявлено статистически значимых различий между АДР в отношении UPDRS-II и UPDRS-III. Средний балл UPDRS-II+III уменьшался в большей степени при приеме ропинирола IR/PR и пирибедила по сравнению с трансдермальным пластырем ротиготина, а при приеме пирибедила — по сравнению с прамипексолом. По сравнению со всеми другими АДР прием пирибедила привел к наибольшему улучшению по баллу UPDRS-II и UPDRS-III (0,717 и 0,861 соответственно). По влиянию на балл UPDRS-II+III пирибедил и ропинирол PR продемонстрировали одинаковое улучшение, оба имели высокие показатели (0,858 и 0,878 соответственно). Кроме того, в качестве препарата для монотерапии пирибедил показал наилучшие результаты по улучшению по UPDRS-II, -III и -II+III (0,922, 0,960 и 0,941 соответственно). Что касается переносимости, то наиболее часто выбывали из исследования пациенты, получающие прамипексол, а наибольшая частота побочных эффектов, таких как тошнота, сонливость, головокружение, утомляемость, была отмечена на ропинироле [100].

Таким образом, проведенные исследования подтверждают возможность использования пирибедила (Проноран) для контроля двигательных симптомов БП, включая тремор. В клинической практике Проноран может назначаться как в монотерапии как средство первой линии, так и в качестве адъювантной терапии у пациентов, получающих леводопу. Положительное влияние на тремор объясняется влиянием препарата как на дофаминергические механизмы дрожания, так, вероятно, и опосредованным влиянием через антагонизм α2-адренорецепторов на норадренергические и холинергические нейротрансмиттерные системы [101, 102], которые вовлечены в механизм генерации тремора.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.