Болезнь Паркинсона (БП) представляет собой второе по распространенности нейродегенеративное заболевание после болезни Альцгеймера. По данным популяционных исследований, распространенность БП составляет 1—2 человека на 1000 населения, при этом среди лиц старше 60 лет данный показатель достигает 1—2% [1, 2]. Длительное время считалось, что в структуру БП входят только моторные симптомы, такие как гипокинезия, тремор покоя, мышечная ригидность, постуральные нарушения. Однако исследования последних нескольких десятилетий значительно расширили представление о клинической структуре данной патологии с выделением большого количества симптомов, не относящихся напрямую к двигательной сфере, — так называемых немоторных симптомов заболевания. Перечень данных симптомов крайне широк и включает в себя, помимо прочего, целый спектр психических расстройств: депрессию, тревогу, апатию, нарушения сна, расстройства контроля побуждений, снижение когнитивных функций и психотические расстройства. Последние могут быть представлены разнообразными вариантами психопатологических нарушений, включающими в себя так называемые малые феномены (зрительные иллюзии и экстракампильные феномены — ощущение присутствия кого-то рядом или за спиной), галлюцинации (преимущественно зрительные), бредовые идеи (как характерные для органических поражений ЦНС и сенильных психозов идеи малого размаха, так и шизофреноформные фабулы преследования, идеи отношения с явлениями психических автоматизмов) [3, 4].

Таким образом, клиническая картина психотических расстройств при БП часто схожа с психозами при прочих органических поражениях ЦНС (различные формы нейродегенеративных заболеваний, например болезнь Альцгеймера; травматические поражения головного мозга; объемные образования и пр.), однако, как было отмечено выше, при БП возможно формирование шизофреноподобных психозов со слуховыми галлюцинациями, психическими автоматизмами и персекуторным бредом [5]. Наличие в структуре БП депрессивных расстройств, апатии и когнитивных нарушений, клиническая картина которых может соответствовать негативным симптомам шизофрении (социальная отгороженность, снижение уровня мотивации, бедность разговорной речи, аффективная уплощенность) в сочетании с вышеописанными особенностями психотической симптоматики создают пространство для дифференциальной диагностики таких, на первый взгляд, различных клинических состояний, как БП и расстройства шизофренического спектра (РШС).

Однако возникающие сложности в дифференциальной диагностике двух состояний связаны не только с клишированностью немоторных проявлений БП с симптомами РШС. В последние десятилетия появляется все больше информации о так называемых моторных проявлениях шизофрении, причем в данной ситуации речь идет не только о лекарственном паркинсонизме или кататонии. К моторным проявлениям РШС также относят «мягкие» экстрапирамидные знаки, представленные минимально выраженными брадикинезией, ригидностью, тремором покоя, постуральными нарушениями и саккадическими движениями глаз [6]. Следует отметить, что данные симптомы выявляются и среди пациентов, не получавших антипсихотическую терапию [7]. По результатам видеоанализа движений во время ходьбы, у пациентов с РШС выявлен целый ряд особенностей походки, в частности нарушения осанки и меньшая вовлеченность конечностей в процесс ходьбы, при этом данные особенности нельзя объяснить действием нейролептиков или прочих препаратов [8, 9].

Говоря о возможной коморбидности между БП и РШС, важно затронуть вопросы генетической предиспозиции. В исследовании K. Kim и соавт. [10] был проведен полногеномный поиск ассоциаций (GWAS) среди пациентов с неврологической и психической патологией, в том числе с БП и РШС. В результате было выявлено увеличение риска развития шизофрении при наличии генетической предрасположенности к БП (отношение шансов (ОШ) 1,1). Также авторы приходят к выводу, что моторные симптомы при шизофрении имеют схожую патофизиологию с моторными нарушениями при БП. В исследовании M. Nalls и соавт. [11] был выявлен повышенный риск возникновения РШС у пациентов с БП (ОШ 1,05), обнаружены некоторые общие генетические корреляты (в частности, гены NT5C2 и HLA-DRA, микроделеция 22q11.2).

Популяционные исследования, посвященные оценке рисков развития коморбидной патологии, также немногочисленны. Согласно результатам T. Kuusimäki и соавт. [12], частота встречаемости РШС среди пациентов с БП составила 0,76% по региональным данным (Юго-Западный регион Финляндии) и 1,50% по общенациональным. В контрольной группе, сопоставимой по возрасту, частота встречаемости РШС была 0,16 и 1,31% соответственно. Отношение шансов для БП после постановки диагноза РШС составило 4,63 (95% доверительный интервал (95% ДИ) 1,76—12,19; p<0,01) по региональным данным и 1,17 (95% ДИ 1,04—1,31; p<0,01) по национальному регистру. На сегодняшний день опубликованы результаты единичных исследований, в которых изучались вопросы распространенности разнообразной соматической и неврологической патологии, в том числе БП, среди пациентов с РШС. Данные A. Gabilondo и соавт. [13] содержат противоречивые выводы с крайне высокой частотой встречаемости БП в популяции пациентов с РШС — 15,2%. Подобные результаты можно объяснить отсутствием дифференциального диагноза БП и нейролептического паркинсонизма, в результате чего любые случаи паркинсонизма интерпретировались как БП, что делает полученные результаты сомнительными. В исследовании D. Smith и соавт. [14] также оценивались соматические риски у пациентов с РШС с выявлением коморбидной патологии. Авторами проводился анализ базы данных, содержащей подтвержденные клиницистами случаи соматической и неврологической патологии среди пациентов с РШС. В результате среди 9677 пациентов с РШС было выявлено 73 случая БП. При сравнении с группой контроля (пациенты без психической патологии) была выявлена статистически значимая разница с увеличением частоты БП среди пациентов с РШС; ОШ при этом составило 4,023 (что также соотносится с вышеописанными результатами T. Kuusimäki и соавт. [12] по региональной базе данных, где ОШ для БП составило 4,63). Таким образом, по результатам исследования, наличие в анамнезе РШС с возрастом увеличивает в 4 раза последующий риск развития БП.

Отдельного внимания заслуживает вопрос выявляемости БП среди контингента психиатрической медицинской сети. Накапливающиеся данные об увеличении риска коморбидности между РШС и БП создают потребность в более детальном исследовании частоты встречаемости и особенностей клинической картины подобных состояний.

Цель исследования — изучить частоту встречаемости и клинические особенности БП среди пациентов, наблюдающихся в психоневрологических диспансерах (ПНД) с диагнозами рубрики F20—F25.

Материал и методы

Проведен анализ баз данных четырех ПНД Москвы с выделением группы пациентов, наблюдающихся с диагнозами РШС (F20—F25 по МКБ-10) (n=9124). В данной группе проведен прицельный поиск пациентов с диагнозом БП (G20), установленным врачом-неврологом, специализирующимся на экстрапирамидной патологии (пациенты с нейролептическим паркинсонизмом или спорные клинические случаи в исследование не включались). Диагноз БП выставлялся на основании диагностических критериев БП Международного общества БП и расстройств движения [15]. На этапе постановки диагноза всем пациентам была проведена МРТ головного мозга с целью исключения вторичного происхождения синдрома паркинсонизма. По результатам МРТ, у всех пациентов отсутствовали очаговые изменения.

Проведен статистический анализ, результаты качественных признаков выражены в абсолютных числах с указанием долей (%). Сравнение номинальных данных в группах проводилось при помощи критерия χ² Пирсона. В тех случаях, когда количество ожидаемых наблюдений в любой из ячеек четырехпольной таблицы было <10, для оценки уровня значимости различий использовался точный критерий Фишера. В качестве количественной меры эффекта при сравнении относительных показателей нами использовался показатель ОШ. С целью проецирования полученных значений ОШ на генеральную совокупность нами рассчитывались границы 95% ДИ. Исходя из полученных данных, значимость взаимосвязи исхода и фактора считалась доказанной в случае нахождения ДИ за пределами границы отсутствия эффекта, принимаемой за 1. Различия считались статистически значимыми при p≤0,05.

Результаты

Проведенный анализ показал отсутствие статистически значимой разницы по данным среди отдельных ПНД. Всего выявлены 9124 пациента с РШС, среди них 11 — с диагнозом БП, при этом итоговая частота встречаемости БП составила 0,1% (ДИ 95% 0—0,2%) (табл. 1).

Таблица 1. Частота встречаемости БП среди пациентов с РШС четырех ПНД г. Москвы

Структура РШС среди пациентов с БП была следующей: 9 человек с диагнозом параноидной шизофрении (F20), 1 — с шизоаффективным расстройством (F25) и 1 — с хроническим бредовым расстройством (F22). Средний возраст дебюта РШС составил 33,18±8,72 года.

Клинические формы БП среди диагностированных случаев распределились следующим образом: смешанная форма (n=8), акинетико-ригидная форма (n=3). Распределение стадий по Хен и Яру на момент постановки диагноза было следующим: у 5 (46%) пациентов выявлена III стадия, у 3 (27%) — IV стадия, у 2 (18%) — V стадия, у 1 (9%) — II стадия. Средний возраст дебюта БП составил 58,9±8,1 года, средняя продолжительность заболевания на момент осмотра — 9,2±2,35 года, а среднее время, прошедшее между появлениями первых признаков БП и итоговой постановкой диагноза, — 5,09±1,92 года. Клиническая картина синдрома паркинсонизма в представленных случаях была следующей: у всех пациентов отмечался односторонний дебют заболевания, у 7 — правосторонний, у 4 — левосторонний. В 6 случаях из 11 консультация невролога Центра экстрапирамидных заболеваний осуществлялась по инициативе лечащего врача-психиатра, в то время как в 3 случаях инициатива исходила от родственников пациентов, и в 2 — от самих пациентов. Непосредственной причиной для обращения во всех случаях стали прогрессирующие симптомы паркинсонизма, не купирующиеся холинолитиками и коррекцией антипсихотической терапии.

Среди пациентов применялись различные антипсихотические препараты и антидепрессанты (табл. 2).

Таблица 2. Препараты, принимаемые в исследуемой группе на момент обследования

Наиболее часто используемым антипсихотиком в группе пациентов с установленным диагнозом БП являлся кветиапин (54,5%), гораздо реже назначались клозапин, рисперидон, палиперидон. В 3 случаях, согласно данным медицинской документации, после постановки диагноза БП продолжалась терапия типичными нейролептиками (в 2 случаях — галоперидол, в 1 — флуфеназин), однако в связи с сохраняющимся ухудшением моторного статуса в дальнейшем данные пациенты были переведены на кветиапин. Получали СИОЗС в связи с имеющейся депрессивной симптоматикой 5 пациентов, также использовались анксиолитические препараты в связи с тревогой и нарушениями сна (3 человека). Среди противопаркинсонической терапии чаще всего использовались препараты леводопы (8 (72%) пациентов), при этом значимая доля пациентов (4 (36%)) получали холинолитические средства (тригексифенидил и бипериден) в дополнение к дофаминергической терапии. При назначении противопаркинсонических препаратов отмечалась положительная динамика в отношении моторных симптомов, при этом терапия переносилась хорошо; случаев усиления психотических симптомов на фоне применения препаратов леводопы зарегистрировано не было.

По результатам анализа истории болезни, сбора субъективного и объективного анамнеза, в исследуемой когорте были выявлены симптомы, традиционно считающиеся характерными для домоторного периода БП (табл. 3).

Таблица 3. Домоторные симптомы паркинсонизма у пациентов с БП

Приведенные данные демонстрируют наибольшую распространенность таких немоторных симптомов, как апатия, депрессия, тревога, запоры, ортостатическая гипотензия. При этом наиболее редко пациенты сообщают о нарушениях поведения в фазу быстрого сна.

Обсуждение

Данные о распространенности БП в общей популяции разнятся и зависят от возрастной группы: так, в общей популяции БП встречается в среднем у 0,3% населения, среди лиц старше 60 лет — у порядка 1%, после 75 лет — у 4—5% [16]. При этом, как было многократно продемонстрировано выше, имеются данные об увеличении риска возникновения БП у пациентов с РШС. Это может быть обусловлено генетическими факторами, некоторой общностью патогенеза с преимущественным поражением дофаминергической системы мозга, а также влиянием проводимой терапии — психотомиметическим действием дофаминергической терапии и нейролептическим паркинсонизмом при приеме нейролептиков. Данные D. Smith и соавт. [14] показали, что риск развития БП в когорте РШС в 4 раза больше, чем в здоровой популяции, при этом распространенность БП в исследуемой группе составила 0,8% (95% ДИ 0,6—0,9%), а в группе контроля — 0,2% (95% ДИ 0,18—0,2%). По результатам представленного выше исследования, частота встречаемости БП среди пациентов, наблюдающихся в ПНД Москвы с диагнозом РШС, составила 0,1% (ДИ 0—0,2%), что существенно ниже не только показателей всех вышеупомянутых исследований, но и общепопуляционных данных. Если экстраполировать данные D. Smith и соавт. [14] на представленную в исследовании выборку, то ожидаемое число пациентов должно было составить 54—82. Если же использовать общепопуляционные показатели, то число пациентов с БП должно было составить 19—27. Таким образом, в исследуемой когорте пациентов частота встречаемости БП оказалась в 8 раз меньше, чем в группе РШС аналогичного исследования [14], и в 2—3 раза меньше, чем в здоровой популяции.

В исследуемой выборке также оценивался ряд параметров, характеризующих особенности клинической картины и диагностики БП в изученной выборке на момент постановки диагноза. Чаще всего на момент постановки диагноза среди пациентов встречалась III стадия по Хен и Яру (5 (46%) случаев); лишь в 1 случае была диагностирована II стадия, в остальных — IV или V стадия (27 и 18% соответственно). Полученные результаты выше общепопуляционных показателей: так, по результатам одного из исследований на момент постановки диагноза БП у 67% пациентов выявлена 2—2,5 стадия, у 5% — III стадия и у 28% — I стадия БП [17]. Также обращает на себя внимание временной интервал между появлением клинических признаков паркинсонизма и итоговой постановкой диагноза — 5,09±1,92 года. При этом в общей популяции среднее время постановки диагноза БП составляет порядка 2,75 года [18]. Средний возраст дебюта БП составил 58,9±8,1 года, что соотносится с общепопуляционными значениями с возрастным интервалом появления моторных симптомов 60—65 лет [17]. Следует отметить, что в 5 случаях из 11 инициатива в отношении необходимости консультации невролога исходила от родственников пациентов или самого больного. Полученные данные позволяют сделать предположение, что проявления паркинсонизма интерпретировались лечащими врачами как симптомы резистентной формы нейролептического паркинсонизма, плохо поддающейся коррекции, а не БП.

Полученные в представленной работе результаты низкой частоты встречаемости БП среди пациентов с РШС могут быть отчасти связаны со сложностями в дифференциальной диагностике моторных проявлений нейролептического и идиопатического паркинсонизма у данной категории больных. Необходимо отметить, что, несмотря на общие базовые симптомы, нейролептический паркинсонизм характеризуется рядом особенностей: более быстрым течением (острое/подострое начало), симметричностью симптомов, большим вовлечением верхних конечностей, постуральным тремором со средней частотой 5—8 Гц (для БП больше характерен тремор покоя по типу «скатывания пилюль», частота 3—6 Гц), наличием прочих экстрапирамидных феноменов (например, акатизии, острой дистонии, поздней дискенезии), меньшей частотой сопутствующих вегетативных нарушений (нарушений уродинамики, запоров, ортостатической гипотензией и др.) [19, 20]. Помимо этого, необходимо обращать внимание на косвенные признаки, указывающие на ту или иную патологию: так, более ранний дебют симптомов будет говорить в пользу нейролептического паркинсонизма; хороший ответ на лечение препаратами леводопы больше характерен для БП, равно как и развитие психотических нарушений на фоне назначения дофаминергической терапии (особенно агонистов дофаминовых рецепторов) [21]. Однако никакие из приведенных выше признаков не могут выступать точными маркерами дифференциальной диагностики, поскольку известны случаи раннего дебюта БП (вплоть до ювенильных форм) и позднего начала РШС с нейролептическим паркинсонизмом, а применение дофаминергической терапии может усиливать психотические симптомы и при РШС. В результате только комплексная оценка всех имеющихся клинических признаков позволяет сделать предположение о бо́льшей вероятности БП или нейролептического паркинсонизма в рамках РШС.

На сегодняшний день известен ряд лабораторно-инструментальных исследований, на которые возлагалась надежда в отношении разграничения БП и РШС. Наиболее известным и изученным методом выступает ПЭТ-КТ с использованием изотопа йода ¹²³I — так называемое FP-CIT-SPECT или Dopamine Transporter Scan — DaTScan. Данный метод позволяет определить не только степень снижения дофаминергической активности в черной субстанции, но и активность пре- и постсинаптических D2-рецепторов [22]. Для нейролептического паркинсонизма характерна сохранность пресинаптической активности D2-рецепторов, в то время как при БП она снижена. Однако в литературе в последнее время появляются сообщения о клинических случаях, когда у пациентов с нормальной функцией дофаминергических нейронов по результатам DaTScan сохранялись симптомы паркинсонизма даже после полной отмены нейролептиков [23]. В подобных ситуациях, скорее всего, речь идет о субклинических вариантах БП, маскирующихся клиникой нейролептического паркинсонизма. К очевидным минусам DaTScan, сильно затрудняющим его использование в клинической практике, также можно отнести низкую доступность и крайне высокую стоимость данного метода исследования. Помимо DaTScan, к лабораторно-инструментальным методам дифференциальной диагностики также относят определение уровня гомованиловой кислоты (ГВК) в цереброспинальной жидкости (при БП отмечается снижение концентрации ГВК, в то время как при нейролептическом паркинсонизме отмечается инициальное повышение содержания ГВК с последующим снижением до нормального уровня) [24] и сцинтиграфию миокарда (у пациентов с БП отмечается снижение захвата радионуклидов ввиду поражения вегетативных ганглиев) [23]. Однако данные методики не получили большого клинического распространения и требуют проведения дальнейших исследований.

Таким образом, на сегодняшний день ведущим инструментом для дифференциальной диагностики нейролептического паркинсонизма и БП все еще остается выявление клинических особенностей паркинсонизма у каждого конкретного пациента с последующим консенсусом мультидисциплинарной команды, включающей в себя психиатра и невролога, специализирующегося на экстрапирамидной патологии. Подобный подход сопряжен с рядом трудностей, ведущими из которых являются сложность организации подобного междисциплинарного подхода и большой интервал времени между появлением первых клинических признаков паркинсонизма и итоговой постановкой диагноза. На данные недостатки указывают и зарубежные авторы [25], но вместе с тем подчеркивается отсутствие проверенных альтернативных подходов к дифференциальной диагностике БП и нейролептического паркинсонизма с невозможностью в полной мере опираться на лабораторно-инструментальные методы, в том числе на DaTScan.

Кроме определения особенностей моторных нарушений, для своевременной диагностики БП значимым является выявление так называемых немоторных симптомов, целый ряд которых может развиваться на премоторном этапе БП [26]. В нашей когорте среди немоторных симптомов чаще всего встречались апатия, депрессия, тревога, запоры, ортостатическая гипотензия. Высокую распространенность именно этих нарушений можно объяснить перекрестом между БП и проявлениями РШС: депрессия и тревога выступают в качестве частых коморбидных РШС; апатия в целом является составной частью негативного симптомокомплекса шизофрении; ортостатическая гипотензия и запоры представляют собой частые побочные эффекты терапии нейролептиками [27]. В этом плане на всеобщем фоне выделяются гипосмия и нарушение поведения в фазу быстрого сна как симптомы, существующие вне рамок РШС, что также подтверждается имеющимися данными в литературе [28]. Низкую распространенность нарушений поведения в фазу быстрого сна (1 случай) можно объяснить трудностью выявления таких симптомов с необходимостью тщательно отслеживать поведение пациента во сне, в первую очередь со стороны его родственников. Вместе с тем, несмотря на тот факт, что гипосмия часто наблюдается на премоторном этапе БП, данный симптом в целом широко распространен в современной популяции, преимущественно в связи с клиническими проявлениями и осложнениями COVID-19. Таким образом, выявление вышеописанных немоторных симптомов (в первую очередь нарушений поведения в фазу быстрого сна) у пациентов с клиникой резистентного к терапии паркинсонизма может быть дополнительным фактором, указывающим на его идиопатический, а не нейролептический характер.

Крайне сложным остается вопрос терапии подобной коморбидной патологии. Проблема заключается в том, что противопаркинсонические препараты способны усиливать и, более того, индуцировать развитие психотических симптомов, утяжеляя течение РШС; в то же время нейролептики обладают хорошо известными побочными эффектами в отношении двигательной сферы с развитием нейролептического паркинсонизма. Все это создает необходимость тщательного подбора терапии с соблюдением баланса в отношении как противопаркинсонического, так и антипсихотического эффектов. Так, среди противопаркинсонических средств необходима минимизация ингибиторов MAO-B, амантадина, агонистов дофаминергических препаратов, ингибиторов COMT, холинолитических средств; максимальный акцент в данной ситуации делается на препаратах леводопы, обладающих наименьшим психотомиметическим эффектом [29]. С точки зрения антипсихотической терапии лишь два препарата демонстрируют относительную безопасность в отношении моторных побочных эффектов, сохраняя при этом достаточное антипсихотическое действие, — кветиапин и клозапин [30]. Клозапин характеризуется наиболее выраженным клиническим эффектом в отношении продуктивных симптомов, однако менее благоприятный профиль переносимости с большей частотой холинолитических побочных эффектов, ортостатической гипотензии, а также наличие такого серьезного побочного эффекта, как агранулоцитоз, делают кветиапин препаратом первой линии для данной категории пациентов. Данные рекомендации находят свое отражение в изученной выборке пациентов, в которой основным нейролептиком выступил именно кветиапин (54% пациентов). При этом обращает на себя внимание использование типичных нейролептиков (флуфеназина и галоперидола) после постановки диагноза БП. Эффективность и безопасность данных препаратов в рамках БП не находит своего подтверждения. Сам факт резистентного к терапии паркинсонизма уже требует минимизации использования препаратов первого поколения, в то время как постановка диагноза БП формирует необходимость отмены типичных нейролептиков ввиду резкого ухудшения течения паркинсонизма при их использовании. В связи со стойкими моторными симптомами у данных пациентов типичные нейролептики были заменены на кветиапин, что позволило добиться уменьшения выраженности двигательных нарушений, но не привело к их полному регрессу. С точки зрения противопаркинсонической терапии основной акцент сделан на препаратах леводопы, что соотносится с вышеописанными алгоритмами терапии коморбидной БП и РШС. Обращает на себя внимание хорошая переносимость дофаминергической терапии с положительным эффектом в отношении моторных симптомов, что является дополнительным маркером, указывающим на идиопатический характер паркинсонизма.

Полученные в ходе проведенного исследования данные, связанные с особенностями выявления, диагностики и терапии пациентов с сочетанной патологией БП и РШС, еще раз подтверждают сложность ведения таких пациентов. Врачам-психиатрам первичного звена следует обращать пристальное внимание на особенности моторных симптомов у пациентов с РШС с тщательным выявлением клинических признаков, которые могут указывать на наличие БП или других нейродегенеративных заболеваний с синдромом паркинсонизма. Важной задачей также является организация оптимальной маршрутизации в специализированные центры, занимающиеся проблемой экстрапирамидных расстройств, с последующим тесным сотрудничеством врачей-психиатров и неврологов для подбора оптимальной терапии с соблюдением баланса между достаточным антипсихотическим эффектом, с одной стороны, и минимально возможным влиянием на экстрапирамидную систему — с другой. В перспективе предпочтительным будет создание мультидисциплинарных команд непосредственно на базе ПНД. Подобный подход позволил бы обеспечить наиболее быструю диагностику экстрапирамидных расстройств с последующей оптимизацией терапии коморбидной патологии в максимально короткие сроки.

Заключение

Проблема коморбидности БП и РШС становится все более актуальной вследствие накапливающихся доказательств о взаимосвязанности этих расстройств. Вместе с тем и в российской, и в зарубежной литературе до сих пор отмечается нехватка сведений по данной проблематике, особенно с учетом того, что среди имеющихся статей основная масса представлена описаниями клинических случаев. Такое положение сложилось в результате сложности и неоднозначности дифференциальной диагностики и терапевтических алгоритмов подобных состояний, что требует комплексного подхода в составе мультидисциплинарной команды, состоящей из как психиатров, так и неврологов, специализирующихся на экстрапирамидной патологии. Полученные нами данные лишь подтверждают эти тезисы, причем реформирование подхода к ведению пациентов с РШС и экстрапирамидными симптомами должно происходить на многих уровнях сразу — начиная с расширения знаний психиатров ПНД и специалистов первичного звена (терапевты, врачи общей практики, неврологи) об особенностях дифференциальной диагностики и терапии БП и нейролептического паркинсонизма в рамках РШС и заканчивая изменением подходов к организации помощи таким пациентам на уроне здравоохранения в целом.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.