Нарушения мотивации являются важным компонентом негативных симптомов при шизофрении. В последнее десятилетие, помимо клинических шкал, для их оценки широко используют экспериментальные задачи, выявляющие готовность прилагать определенное физическое или когнитивное усилие для получения денежного вознаграждения в зависимости от величины и вероятности награды [1]. Применение данной экспериментальной парадигмы, получившей название «основанное на усилии принятие решения» (effort-based decision making), свидетельствует о снижении готовности прилагать усилия на разных стадиях шизофренического процесса [2], а также при ряде других заболеваний, включая депрессивное расстройство [3]. Показатели экспериментальных задач, оценивающих готовность прилагать усилия, вносят независимый от других индикаторов амотивированности вклад в предсказание различных аспектов функционирования пациентов [2, 4]. В связи с этим данная парадигма может быть использована в качестве инструмента для выявления механизмов отказа от целенаправленной деятельности, а также поиска мишеней реабилитационной работы с больными.

Особый интерес представляют подобные исследования группы клинического высокого риска развития психоза (КВР-П). Лица из группы КВР-П нередко обращаются за медицинской помощью в связи с депрессией. Однако нарушения мотивации в виде снижения готовности прилагать усилия наблюдаются у них и после купирования депрессивной симптоматики [5]. Восстановление мотивации для вовлечения в целенаправленную деятельность в этой группе является социально важной задачей, независимой от предсказания риска развития психоза, и изучение механизмов отказа от приложения усилий у лиц с КВР-П будет способствовать ее решению.

Поиску биологических механизмов негативной симптоматики посвящено большое количество исследований. Одним из направлений является изучение роли воспаления в патогенезе и проявлениях шизофрении [6]. На основании результатов доклинических исследований предполагается, что воспаление ведет к изменению активности дофаминергической мезолимбической системы и тем самым к снижению мотивации. Этот мотивационный сдвиг направлен на переориентацию ресурсов организма на выздоровление и на субъективном уровне может проявляться как депрессия, усталость или апатия [7].

В периферической крови больных шизофренией, находящихся на разных этапах болезненного процесса, повышена концентрация ряда цитокинов, включая интерлейкины (ИЛ)-1β, ИЛ-6, ИЛ-8 и фактор некроза опухолей альфа (ФНО-α), а также С-реактивного белка (СРБ) [8]. Обобщенные данные свидетельствуют в пользу связи воспаления с клинически оцениваемой негативной симптоматикой при расстройствах шизофренического спектра, хотя данные относительно отдельных маркеров воспаления противоречивы [9—12]. Изменения уровней маркеров воспаления, включая повышение концентрации СРБ и провоспалительных цитокинов и изменение баланса про- и противовоспалительных факторов, обнаруживаются и в группе КВР-П, с наиболее убедительными данными в пользу повышения ИЛ-6 [13]. В отдельных исследованиях КВР-П сообщается о корреляциях негативной симптоматики с уровнями СРБ, ФНО-α, ИЛ-6 и ИЛ-8 [14—17].

Связь воспаления с готовностью прилагать усилия к настоящему времени преимущественно изучали на животных и у психически здоровых лиц [7]. В то время как эксперименты на животных указывают на снижение мотивации вследствие воспаления, результаты исследования психически здоровых людей менее однозначны [18—23]. Для группы КВР-П подобные данные отсутствуют, как и данные о субъективных состояниях, которые могут быть посредниками между воспалением и отказом от приложения усилий. В частности, не изучена роль в отказе от приложения усилий усталости — одного из хорошо известных и долго длящихся последствий воспаления.

Цель исследования — оценка прогностического значения периферических уровней таких маркеров воспаления, как СРБ, ФНО-α, ИЛ-6, ИЛ-8 и ИЛ-10, для готовности прилагать усилия у лиц КВР-П и оценка роли усталости в связях между маркерами воспаления и готовностью прилагать усилия.

Материал и методы

Выборку составили 49 мужчин юношеского возраста (средний возраст 19,25±2,29 года; разброс 16—24 года), соответствующих критериям КВР-П [24]: большинство (n=42) представляли группу с аттенуированными психотическими симптомами, остальные (n=7) — с генетическим высоким риском развития психоза (диагноз «Шизотипическое расстройство», F21.8) и функциональным снижением. Все пациенты находились на стационарном лечении в ФГБНУ НЦПЗ в 2021—2023 гг. с депрессивным эпизодом (F32.1, F32.2, F32.3, F33.1, F33.2, F33.3 согласно МКБ-10). Средняя длительность заболевания составила 39,18±16,38 мес, средняя длительность эпизода — 6,28±7,32 мес. Пациенты, участвовавшие в настоящем исследовании, были частью выборки, для которой дополнительные критерии отбора были описаны ранее [14]. Процедура исследования включала клиническую оценку состояния пациентов до начала и после проведенной терапии, перед выпиской. Одновременно проводился забор крови для определения концентрации маркеров воспаления. В данной работе для оценки прогностического значения маркеров воспаления использованы их уровни до начала терапии. Готовность прилагать усилия и чувство усталости оценивали после проведенной терапии. Исследование выполнялось в соответствии с Хельсинкской декларацией (пересмотр 2000 г.) и одобрено Этическим комитетом ФГБНУ НЦПЗ (№ 761 от 12.05.21). Все испытуемые подписали информированное согласие на участие в исследовании.

Для клинической оценки симптомов использовали шкалы Scale of Prodromal Symptoms (SOPS), Hamilton Depression Rating Scale (HDRS) и Scale for Assessment of Negative Symptoms (SANS).

Чувство усталости измеряли с помощью шкалы оценки усталости (Fatigue Assessment Scale, FAS-10) в адаптации Л.Ф. Бикбулатовой и соавт. [25]. Шкала состоит из 10 пунктов, соответствие которым пациент оценивает по 5-балльной системе (от «никогда» до «всегда»). Разброс значений составляет 10—50 баллов; показатели выше 22 баллов рассматривают в пользу наличия у пациента синдрома патологической усталости. FAS-10 заполнили 36 пациентов.

Экспериментальную оценку мотивации проводили с помощью адаптированной для русскоязычной популяции методики Effort Expenditure for Rewards Task (EEfRT) [26]. В ней испытуемый выбирает: выполнить ему физически легкую или трудную задачу, опираясь на предоставленную ему информацию о возможной сумме и вероятности вознаграждения. Задача состоит в нажатии мизинцем недоминантной руки на клавишу «пробел» заданное количество раз за фиксированное время. Легкая задача: 30 нажатий за 7 с. За ее выполнение испытуемый получает 25 руб. Трудная задача требует 100 нажатий за 21 с. Процедура включает 16 проб — по 4 для каждого условия получения награды за выполнение трудной задачи: минимальная сумма (35 руб.) и низкая вероятность (50%) вознаграждения; минимальная сумма и высокая вероятность (88%); максимальная сумма (45 руб.) и низкая вероятность; максимальная сумма и высокая вероятность. На основании результатов исследования КВР-П [5] для анализа были выбраны следующие показатели: общее количество выборов трудных задач и наклон кривой выборов, т.е. различия в количестве трудных задач, выбранных в условиях с максимальными и минимальными вероятностью и суммой вознаграждения.

Уровни СРБ и цитокинов в плазме крови оценивали методом иммуноферментного анализа с использованием тест-систем АО «Вектор-Бест» (Россия), как описано ранее [14].

Анализ данных проводили с помощью программы JASP 0.18.3 [27]. Распределение показателей воспаления и EEfRT не соответствовало нормальному согласно критерию Шапиро—Уилка и визуальной оценке, поэтому использовали непараметрические методы. Для изучения маркеров воспаления как предикторов доли выборов трудных задач применяли метод обобщенных линейных моделей (Generalized Linear Model) для биномиального распределения зависимой переменной. Связь наклона кривой выборов трудных задач с маркерами воспаления оценивали с помощью логистической регрессии. Для этого показатель наклона был представлен в виде дихотомической переменной: на основании медианного значения в группе КВР-П (Mdn=1) отсутствие увеличения выборов трудных задач (<1) при возрастании суммы и вероятности вознаграждения кодировали как 1 (наличие нарушений), увеличение выборов (≥1) — как 0. Коэффициенты регрессии и их доверительные интервалы вычисляли с помощью 1000 бутстреп-выборок. Регрессионный анализ повторяли с введением в модели остаточной симптоматики и других клинических характеристик, которые могут опосредовать или модифицировать связи между воспалением и готовностью прилагать усилия. Для их выбора вычислили корреляции Спирмена маркеров воспаления и количества выборов трудных задач с длительностью заболевания и текущего депрессивного эпизода, лечением в хлорпромазиновом и флуоксетиновом эквиваленте, выраженностью позитивных, негативных, дезорганизационных и общих симптомов SOPS, общей оценкой депрессии HDRS и общей оценкой негативной симптоматики SANS на момент выполнения задачи на приложение усилий. Также провели сравнение групп с разным наклоном кривой по этим клиническим характеристикам с помощью критерия Манна—Уитни. Показатель усталости был нормально распределен, и для оценки его связи с маркерами воспаления использовали линейную регрессию. Учитывая, что анализировались два показателя EEfRT, уровень значимости для маркеров воспаления как предикторов этих показателей принимали равным p=0,025; в остальных случаях использовали стандартный порог p=0,050.

Результаты

Средняя выраженность депрессивной симптоматики на момент обследования по шкале HDRS составила 11,98±7,34 балла, продромальной симптоматики по шкале SOPS — 26,63±9,42 балла (включая позитивные, негативные симптомы, симптомы дезорганизации и общие симптомы: 3,69±2,49; 11,64±4,94; 5,77±2,44; 5,52±2,45 балла, соответственно). Дополнительно негативные симптомы оценивались по шкале SANS, их выраженность составила 28,40±11,60 балла. Медианное значение доли выбора трудных задач было равно 0,38 (межквартильный размах 0,44). Из клинических характеристик выбор трудных задач положительно коррелировал с выраженностью позитивных и общих симптомов SOPS (табл. 1). Нарушение зависимости выбора трудных задач от вероятности и суммы вознаграждения имело место у 26 пациентов. Группа с нарушением отличалась от группы без нарушения менее выраженными позитивными симптомами SOPS (p=0,032).

Таблица 1. Корреляции Спирмена клинических характеристик с маркерами воспаления, выбором трудных задач и усталостью

Примечание. * — p<0,05; ** — p<0,01; *** — p<0,001.

Значения показателей воспаления и коэффициенты регрессии для доли выбора трудных задач и наклона кривой представлены в табл. 2. Значимыми независимыми предикторами доли выборов трудных задач оказались уровни СРБ и ИЛ-8 (p=0,001 и p=0,016 соответственно). Повышению концентрации СРБ и ИЛ-8 до начала лечения соответствовало снижение доли выборов трудных задач после стабилизации состояния. При введении в модель всех клинических характеристик, коррелирующих с выбором трудных задач или маркерами воспаления, СРБ и ИЛ-8 остались значимыми предикторами выборов трудных задач (p=0,008 и p=0,012 соответственно).

Таблица 2. Показатели маркеров воспаления и коэффициенты регрессии для предикторов доли выборов трудных задач, наклона кривой выборов и усталости

Для наклона кривой обнаружена только тенденция к влиянию ИЛ-6 (доверительный интервал для значения коэффициента регрессии включал 0): более высокие значения ИЛ-6 в начале эпизода предсказывали сохранность зависимости выбора трудных задач от суммы и вероятности награды. Аналогичные результаты были получены при добавлении в модель клинических характеристик, коррелирующих с маркерами воспаления, и позитивных симптомов SOPS.

Основываясь на этих результатах, был проведен анализ связи СРБ и ИЛ-8 с выбором трудных задач. Для проверки того, как на эту связь влияет величина и сумма награды, вычислили корреляции Спирмена между концентрацией СРБ и ИЛ-8 и выборами трудных задач в различных условиях. Использовали бутстреп-анализ с 1000 выборок. Для СРБ все корреляции были отрицательными (–0,28—–0,15) и приближались к порогу достоверности для условия с низкой вероятностью и низкой суммой вознаграждения (rho=–0,28; 95% ДИ: –0,52—–0,02; p=0,052). Для ИЛ-8 корреляции были меньше (–0,21—0,01) и не достигали уровня достоверности ни в одном из условий.

Далее проводился анализ роли усталости в связи между СРБ и ИЛ-8, с одной стороны, и выбором трудных задач, с другой. Среднее значение показателя усталости составило 31,44+9,73 балла. СРБ и ИЛ-8 не были значимыми предикторами усталости (см. табл. 2), в том числе при учете релевантных клинических характеристик. При одновременном введении СРБ, ИЛ-8 и усталости в модель выбора трудных задач все три предиктора были значимыми (табл. 3). При этом связь усталости с выбором трудных задач оказалась положительной. Результаты не изменились при введении в модель релевантных клинических характеристик.

Таблица 3. Маркеры воспаления и усталость как предикторы выбора трудных задач

Обсуждение

Данная работа является первым исследованием связи между маркерами воспаления и снижением мотивации, измеренным с помощью экспериментальной задачи на принятие решения о приложении усилий, и роли усталости как медиатора данной связи в группе КВР-П. Исследование выявило отрицательную корреляцию между концентрацией СРБ и ИЛ-8 до лечения депрессивного эпизода и выбором задач, требующих больших усилий и приносящих большее вознаграждение, после купирования депрессивной симптоматики. Таким образом, повышение концентрации СРБ и ИЛ-8 до лечения предсказывало более высокую степень сохраняющихся после лечения нарушений мотивации, в том числе при учете остаточной симптоматики в виде аттенуированных позитивных и общих психопатологических симптомов. Чувство усталости не было посредником выявленной связи. Оно вносило независимый от маркеров воспаления вклад в готовность прилагать усилия. При этом, вопреки ожиданиям, более выраженной усталости соответствовало увеличение доли выборов трудных задач.

Повышение уровней СРБ и ИЛ-8 и их связь с негативной симптоматикой показана во многих исследованиях больных шизофренией [9, 28]. Однако корреляции обнаруживаются и с другими синдромами, что может указывать на эффект общего стресса, связанного с развитием психотических симптомов, и на воспаление [9]. У лиц с КВР-П уровни этих маркеров исследованы меньше. Метаанализ групп повышенного риска развития психоза, выделенных на основе разных критериев, включая критерии КВР-П, не подтверждает увеличение концентрации СРБ или ИЛ-8 в этой общей когорте [13]. В то же время при исследовании общей популяции показано, что уровни СРБ >3 мг/л значимо связаны с повышением вероятности развития психоза [29]. Корреляции СРБ и ИЛ-8 с негативными симптомами в группе КВР-П практически не изучены [9, 28]. В недавнем исследовании K. Nisha Aji и соавт. [16] нашли у лиц с КВР-П связь между концентрацией ИЛ-8 и выраженностью апатии по шкале AES; подобная связь с СРБ отсутствовала, а оценки ангедонии по шкале SHAPS не коррелировали ни с ИЛ-8, ни с СРБ. При этом периферические уровни СРБ, но не ИЛ-8 были связаны с показателем нейровоспаления — транслокаторным белком TSPO. Ранее D. Goldsmith и соавт. [15] провели лонгитюдное исследование цитокинов в группе КВР-П и не нашли связи ИЛ-8 с негативными симптомами SOPS или их динамикой в течение года. Согласно предыдущим данным, в группе лиц с аттенуированными позитивными симптомами, включавшей часть выборки настоящего исследования, концентрация СРБ до начала терапии позитивно коррелировала с выраженностью негативных симптомов SOPS, а ИЛ-8 — отрицательно с позитивными симптомами SOPS [14]. Мы не нашли значимых корреляций СРБ и ИЛ-8 с симптомами SOPS у КВР-П после купирования депрессивной симптоматики; корреляции негативных симптомов с обоими маркерами воспаления были положительными, но небольшими по абсолютным значениям. Учитывая важность соотношения клинической и экспериментальной оценки амотивированности, был проведен дополнительный анализ с добавлением в модель для предсказания выборов трудных задач в качестве независимых переменных СРБ, ИЛ-8 и негативных симптомов SOPS. Маркеры воспаления остались значимыми предикторами готовности прилагать усилия (СРБ, p<0,001; ИЛ-8, p=0,012).

Следует отметить, что принятие решения о приложении усилий не всегда коррелирует с негативной симптоматикой и после развития психоза [2], что по-видимому, отражает амотивированность, которая плохо поддается клинической оценке. При этом принятие решения о приложении усилий является сложным многофакторным процессом, и его связь с воспалением может быть опосредована влиянием целого ряда психологических факторов. Подчеркивается, в частности, что разделение эффектов усталости и ангедонии на готовность прилагать усилия будет иметь важные последствия для психотерапевтической практики [7]. В данной работе проверялось влияние фактора усталости на выборы трудных задач и было показано, что усталость коррелирует с готовностью прилагать усилия, но не связана с факторами воспаления. Паттерн результатов проведенных регрессионных анализов позволяет предположить, что усталость отчасти опосредует влияние стресса, вызванного психотической симптоматикой, на поведение, усиливая мотивацию. Не исключено также, что положительная связь между самооценкой усталости и экспериментально выявленным повышением готовности прилагать усилия отражает более сохранную критику и готовность к преодолению состояния, вызванного болезнью. Ранее связь усталости с воспалением и готовностью прилагать усилия изучали у здоровых лиц с экспериментально (фармакологически или стрессом) вызванной активацией иммунной системы. Исследователи преимущественно ограничивались изучением динамики ИЛ-6. Оказалось, что связь между повышением концентрации ИЛ-6 и готовностью прилагать усилия выявляется не всегда, и в определенных условиях повышение концентрации цитокина может быть связано не со снижением, а с увеличением выборов трудных задач [18—23]. При этом одни авторы обнаружили отрицательные корреляции готовности прилагать усилия с усталостью на фоне воспаления [22], а другие — положительные [21]. Также в исследовании онкологических больных [30] было показано, что лица, проходящие лечение в момент исследования, при более высокой усталости реже выбирают трудные задачи, а лица, закончившие лечение 3 мес назад, — чаще. При этом в обеих группах концентрация маркеров воспаления, включая СРБ и ИЛ-6, была положительно связана с выбором трудных задач и отрицательно — с отдельными аспектами усталости. Эти парадоксальные данные авторы объясняют тем, что у лиц с хронической усталостью (выздоравливающих), в отличие от лиц с острой усталостью (проходящих лечение), сама усталость является результатом нарушения процесса принятия решения о приложении усилий, т.е. неэффективностью расходования ресурсов организма. Сходным образом относительно группы КВР-П можно предположить, что повышенная усталость является следствием, а не причиной более высокой готовности прилагать усилия.

Результаты данного исследования следует рассматривать в свете его ограничений. Одним из них может быть тот факт, что особенности принятия решения о приложении усилий связаны с когнитивными нарушениями, которые не учитывались в данной работе. Кроме того, в подгруппах КВР-П с позитивными аттенуированными симптомами и наследственным предрасположением к психозу связи между воспалением и мотивацией могут быть различны. В данной работе подгруппа с наследственным риском была слишком мала для проверки этой гипотезы. В будущих исследованиях целесообразно учитывать этот фактор, как и продемонстрированную ранее гетерогенность КВР-П по динамике иммунологических показателей на фоне лечения [31].

В целом полученные результаты согласуются с представлениями о роли воспаления в нарушениях мотивации на разных стадиях развития эндогенного процесса и позволяют предположить, что уровни СРБ и ИЛ-8 могут иметь прогностическое значение относительно устойчивости нарушений мотивации у лиц с КВР-П после купирования депрессивной симптоматики. Роль субъективной усталости в связи с этим должна быть изучена в дальнейших исследованиях с учетом сформулированных на основе полученных данных гипотез.

Исследование поддержано грантом РНФ №22-15-00437.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.