Согласно современному пониманию, шизофрения характеризуется хроническим прогредиентным течением, приводящим к инвалидизации, что определяет высокие затраты на терапию, социальную защиту и реабилитацию больных [1, 2]. Основной причиной социальной дезадаптации считается наличие расстройств негативного полюса, которые широко представлены у пациентов и уже через 1 год после первой госпитализации достигают 16—35% [1, 2]. Несмотря на то что негативные симптомы (НС) вносят основной вклад в нарушение функционирования больных шизофренией [3, 4], до настоящего времени не существует специфического одобренного лечения НС [5, 6], что объясняется как сложной оценкой этих симптомов, так и недостаточными знаниями о нейробиологии самого заболевания.

Национальным институтом психического здоровья США был проведен один из наиболее крупных проектов по изучению негативных нарушений при шизофрении — NIMH-MATRICS [7]. В нем была показана необходимость исключения НС, которые напрямую не связаны с эмоциональным и мотивационным дефицитом, а также тех, которые накладываются на другие дименсии шизофрении, такие как когнитивная дезорганизация, когнитивные нарушения и депрессивные симптомы. В итоге был достигнут консенсус относительно включения следующих пяти основных доменов в пятифакторную модель негативных расстройств: ангедония; аволиция (апатия/абулия); асоциальность (социальная замкнутость); алогия (бедность речевой продукции); аффективное уплощение. Последующая разработка на основе данной модели диагностических шкал позволила, по мнению ряда авторов [8—10], частично решить проблему дифференциальной диагностики первичных (ПНС) и вторичных (ВНС) НС. Однако клиническое наложение на ПНС таких вторичных факторов, как депрессия, паркинсонизм, позитивные симптомы, все еще может создавать ложное клиническое впечатление о наличии выраженных дефицитарных симптомов [11]. Этим обусловлена необходимость в научных исследованиях исключать влияние данных второстепенных компонентов при изучении НС [3].

Кроме определенного прогресса в диагностических аспектах негативных расстройств, отмечается развитие и в изучении их патогенеза. Отечественными исследователями Т.П. Клюшник, А.Б. Смулевичем и соавт. [12] была предложена новая концепция клинико-биологической модели шизофрении, в которой важная роль в формировании психопатологических дименсий отдана хроническому неспецифическому воспалительному процессу и специфической генетической предиспозиции. В рамках данной модели воспалительный каскад, характеризующийся повышенной активацией иммунитета, продукцией провоспалительных цитокинов и окислительным дистрессом, при шизофрении может быть ключевым медиатором, лежащим в основе развития НС [13—15]. Предполагается, что уровень периферических цитокинов может отражать состояние иммунной системы мозга, вследствие чего эти биомаркеры активно анализируются при изучении механизмов, по которым воспаление может приводить к формированию тех или иных симптомов шизофрении [16, 17].

В ряде исследований показана связь между периферическими биомаркерами воспаления и возникновением НС [18—20]. По мнению B. Miller и соавт. [13], в процессе нейровоспаления сверхактивированные клетки микроглии выделяют провоспалительные цитокины и свободные радикалы, которые вызывают повреждение нейронов, дегенерацию, аномалии в белом веществе и снижение нейрогенеза, что может через нарушение нейротрансмиссии серотонинергической, дофаминергической и глутаматергической систем в конечном итоге приводить к появлению НС [19].

В нескольких метаанализах подтверждается гипотеза о повышенном уровне провоспалительных цитокинов в периферической крови при шизофрении [13, 21, 22]. Однако исследования, в которых изучалась взаимосвязь провоспалительных цитокинов и негативной симптоматики, демонстрируют неоднозначные результаты [23]. Вероятно, это может быть связано с применением различных психометрических батарей для выявления НС, разной степенью учета ВНС, различиями в методологии определения цитокинов в крови. Вместе с тем выявление взаимосвязи между НС и маркерами воспаления позволит внести уточнение в основы патогенеза НС и, следовательно, в разработку новых методов терапии данных симптомов.

Цель данного систематического обзора — оценка полученных за последние 10 лет данных о взаимосвязи между воспалительными маркерами и тяжестью негативной симптоматики у больных шизофренией.

Систематический обзор написан в соответствии со стандартами PRISMA [24]. В период с марта по май 2024 г. был проведен систематический поиск исследований, опубликованных с 2014 по 2024 г., в базах данных PubMed, Mendeley и eLibrary. Период последних 10 лет был выбран в связи с внедрением новых психометрических шкал для оценки НС, которые более чувствительны к ПНС. Поиск проводился с использованием ключевых слов, которые были скорректированы в зависимости от базы данных. Звездочкой (*) отмечено усеченное ключевое слово, из которого извлекается любое альтернативное окончание слова. Поиск осуществлялся по следующим ключевым словам в названиях статей и аннотациях: («schizo*») AND («negative symptom*») AND («inflammation» OR «neuroinflammation» OR «cytokines» OR «Neuro-Immune» OR «Immune-Inflammatory» OR «Inflammatory») NOT «systematic review»[Publication type] NOT «Review»[Publication type] NOT «Case reports»[Publication type]. Отбирались оригинальные исследования на английском и русском языках с выборкой взрослых пациентов с установленным диагнозом «шизофрения» (F20 по Международной классификации болезней 10-го или 11-го пересмотров (МКБ-10/11) или «Диагностическому и статистическому руководству по психическим расстройствам» 4-го или 5-го издания).

Критерии включения: опубликовано в период с 2014 по 2024 г.; пациенты в возрасте от 18 лет с установленным диагнозом «шизофрения»; проводилась оценка воспалительных маркеров в периферической крови/сыворотке крови/плазме крови; проводилась оценка НС; количественно оценивались взаимосвязи между НС и воспалительными маркерами.

Критерии невключения: исследования на животных; обзорные статьи, тезисы конференций; генетические исследования; не исключались пациенты с сопутствующими соматическими заболеваниями; не получен доступ к полному тексту; написано не на английском или русском языках.

Поиск проводился в три этапа. Два автора независимо друг от друга отбирали публикации по названию/аннотации и извлекали данные из полнотекстовых статей. На первом этапе (идентификация) осуществлялся первичный поиск публикаций по ключевым словам и исключались повторяющиеся работы (дубликаты). На втором этапе проводился пошаговый скрининг публикаций по названию/абстракту в соответствии с заданной темой и установленными критериями включения/невключения. На третьем этапе (приемлемость) оценивались публикации на полнотекстовом уровне на предмет приемлемости публикации для включения в систематический обзор. Данные из отобранных работ в последующем извлекались и интерпретировались.

Первичный систематический поиск выявил 423 публикации, из которых после исключения дубликатов (n=16) 407 работ вошли в скрининг-анализ названий и аннотаций. В результате скрининга было исключено 373 публикации, не соответствующих тематике обзора. Затем был проведен полнотекстовый анализ отобранных на этапе скрининга работ (n=34) на предмет приемлемости критериям включения/невключения. Причинами исключения работ на полнотекстовом уровне были следующие: не оценивалась связь между НС и воспалительными маркерами (n=15); генетические исследования (n=4); диагноз не соответствует критериям включения (n=4); возраст пациентов менее 18 лет (n=3); не оценивались НС (n=1). В итоге 7 исследований [25—31] соответствовали критериям включения и тем самым были отобраны в систематический обзор с последующим качественным анализом извлеченных данных.

Большинство этих работ было кросс-секционным [26—29, 31], за исключением двух лонгитюдных исследований [25, 30]. Все рассматриваемые исследования были направлены на изучение взаимосвязи выраженности НС и концентрации провоспалительных маркеров. При этом направление воспалительного процесса оценивалось не только по концентрации цитокинов [25, 28—31], но и по наличию антител к белкам головного мозга [26], а также по воспалительным показателям соотношения клеток в клиническом анализе крови [27]. В большинстве отобранных исследований [25, 28—31] уровень системного воспаления оценивался в той или иной степени представленности по следующим цитокинам: интерлейкины (IL-1β, IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-10, IL-12, IL-12p70, IL-13, IL-15, IL-17), фактор некроза опухоли (TNF)-α, интерфероны (IFN-α, IFN-γ) и С-реактивный белок (СРБ). Методологически отличалась работа M. Šagud и соавт. [27], где в качестве маркеров, отражающих уровень воспалительного ответа, применялись показатели соотношения нейтрофилов к лимфоцитам (NLR), тромбоцитов к лимфоцитам (PLR), моноцитов к лимфоцитам (MLR) и индекс системного иммунного воспаления (индекс SII), который рассчитывается как соотношение (нейтрофил×тромбоцит)/лимфоцит. Согласно данным, полученным этими авторами, индекс SII оказался более валидным маркером, отражающим баланс между состоянием воспаления и иммунного ответа человека, чем PLR, NLR и MLR. Определение этих параметров показало себя как недорогой и доступный способ оценки уровня системного воспаления в организме [32]. В свою очередь в работе Т.П. Клюшник и соавт. [26] была проведена оценка не только показателей системного воспаления в виде уровня энзиматической активности лейкоцитарной эластазы (ЛЭ) и ее ингибитора — альфа-1 протеиназного ингибитора (α1-ПИ), но и специфического воспаления с определением уровеня аутоантител (аАТ) к нейроспецифическим антигенам — нейротрофину S100b и основному белку миелина (ОБМ). В целях оценки направленности воспалительного процесса также вычислялся протеазно-ингибиторный индекс (ПИИ), представляющий собой соотношение активности ЛЭ и α1-ПИ. Как эти, так и данные, касающиеся методологии отобранных для настоящего обзора исследований, представлены в табл. 1. Уровень воспалительных маркеров в работах оценивался при помощи следующих методов: иммуноферментного анализа (ИФА) [26, 30, 31], сэндвич-иммуноанализа [25, 29], спектрофотометрического метода [26], проточной цитометрии с использованием магнитных микросфер [28].

Таблица 1. Обобщенные данные исследований, включенных в систематический обзор

Примечание. SCH — шизофрения; М — мужской пол; Ж — женский пол; гр. — группа; D-SCZ — дефицитарная шизофрения; ND-SCZ — недефицитарная шизофрения.

Материал систематического обзора включал четыре статьи, в которых исследуемая выборка пациентов была разделена на группы в зависимости от возраста (пожилые и молодые) [26], типа шизофрении [28] (дефицитарная и недефицитарная шизофрения в соответствии с типологией W. Carpenter и соавт. [33]), уровня ответа на терапию [29] (респондеры и нонреспондеры) и опыта приема антипсихотиков [30] (хронически больные с опытом приема антипсихотиков и пациенты без опыта приема). В данных исследованиях корреляции между баллами негативных шкал и уровнем воспалительных маркеров оценивались в каждой из групп по отдельности и в общей выборке.

Интерес представляет и половое распределение пациентов в анализируемых исследованиях. Так, в одной из работ [26] все пациенты были только женского пола, а в двух других — большая часть пациентов были мужского пола [29, 30]. При этом в работе C. Lin и соавт. [30], несмотря на преобладание в исследуемой группе пациентов мужского пола, в контрольной группе женский пол был представлен в несопоставимо большем числе, что могло оказывать влияние на результаты сравнения концентрации TNF-α между исследуемой и контрольной группами.

Дополнительно проводился анализ учета факторов, способных вызвать вторичную негативную симптоматику. Во всех исследованиях исключались тяжелые хронические соматические и неврологические заболевания, которые могли влиять как на показатели воспалительного ряда, так и на баллы шкал НС, выступая в качестве фактора вторичной негативности [3]. Другие группы расстройств, такие как депрессия, паркинсонизм, некоторые позитивные симптомы, которые потенциально могут вызывать ВНС и тем самым оказывать влияние на выраженность негативной симптоматики, учитывались лишь в двух исследованиях [27, 28]. Так, в трех работах [25, 27, 28] проводилась оценка депрессии по шкале Калгари (CDSS) [34], но лишь в двух из них у пациентов были получены низкие баллы по данной шкале, что, по мнению авторов, говорит об отсутствии влияния депрессии на выраженность НС у пациентов и нивелировании данного фактора ВНС. Однако в третьей из этих работ [25] у пациентов были обнаружены довольно высокие баллы по шкале депрессии (CDSS=5,4 (4,6)), которые положительно коррелировали с негативной симптоматикой. Таким образом, эти данные могут свидетельствовать в пользу того, что у этих пациентов депрессия могла вносить вклад в выраженность НС. В работе A. Cyran и соавт. [28] применялся критерий диагностики дефицитарной шизофрении, согласно которому как минимум 2 НС должны были присутствовать в течение предшествующих 12 мес и всегда присутствовать в период клинической стабильности, что способствует более надежной оценке именно ПНС. В остальных отобранных исследованиях различные факторы ВНС не учитывались, в работу могли включаться пациенты как в остром состоянии, так и с наличием депрессии, что делало менее надежной оценку НС [3].

Во всех публикациях, вошедших в систематический обзор, выраженность негативной симптоматики оценивалась по негативной подшкале шкалы оценки позитивных и негативных симптомов (The positive and negative syndrome scale — PANSS) [35]. Вместе с тем в исследовании C. Krynicki и соавт. [25] НС подразделяли на 2 домена: аволиция-апатия (АА) (пункты PANSS-G13 (волевые нарушения), N2 (эмоциональная отстраненность), N4 (пассивно-апатический социальный уход)), экспрессивный дефицит (ЭД) (пункты PANSS N1 (уплощение аффекта), N3 (недостаточный раппорт) и N6 (недостаток спонтанности и плавности беседы)). Дополнительно к шкале PANSS в одной работе [27] применялись инструменты, которые основаны на пятифакторной модели НС и являются более надежными методами оценки ПНС: краткая шкала оценки негативных симптомов (The brief negative symptom scale — BNSS) [8], интервью для клинической оценки негативных симптомов (The Clinical Assessment Interview for Negative Symptoms — CAINS) [9].

Значимые корреляционные связи между НС и провоспалительными маркерами, извлеченные из вошедших в обзор публикаций, представлены в табл. 2.

Таблица 2. Корреляционные связи между НС и воспалительными маркерами в анализируемых исследованиях

Примечание. PANSS-N — негативная подшкала PANSS; ЭД — субдомен PANSS экспрессивный дефицит.

Как следует из данных табл. 2, в работах были обнаружены взаимосвязи воспалительных маркеров и НС только с частью проанализированных цитокинов и других иммунных показателей. В трех публикациях сообщалось о статистически значимых положительных корреляциях между уровнем TNF-α и баллами негативной субшкалы PANSS: две — умеренной силы в общей выборке (r=0,44 (p=0,014)) [30] и в группе, не ответившей на терапию (r=0,41 (p=0,02)) [29], и две — слабой (ρ=0,27 (p=0,002)) [29] (r=0,25 (p=0,01)) [25]. Кроме того, D. Enache и соавт. [29] обнаружили ряд значимых связей умеренной и слабой силы НС с IL-6, IL-8, IL-10. В другом исследования [28] при анализе связей баллов PANSS-N и 15 цитокинов сообщалось о наличии только одной положительной корреляции умеренной силы с IL-1β (r=0,39 (p<0,001)), которая в большей степени может проявляться у пациентов с дефицитарной шизофренией, по сравнению с пациентами с недефицитарной.

В работе, где за основу показателей воспалительного ответа были взяты соотношения клеточных элементов крови [27], были обнаружены слабые связи между NLR, MLR и баллами по трем шкалам НС (PANSS=N, CAINS, BNSS), при этом связи были заметнее у мужчин. При разделении НС в соответствии с пятифакторной моделью [7] ни одно из соотношений клеток крови не коррелировало с показателями субшкалы экспрессии CAINS, что предполагает связь воспаления с мотивационными, но не с экспрессионными доменами. Эти данные частично противоречат результатам другого исследования [25], где была обнаружена связь TNF-α лишь с доменом экспрессивного дефицита. Обнаруженные различия могут быть связаны с различной методологией оценки доменов негативной симптоматики. В публикации C. Krynicki и соавт. [25] также сообщалось о том, что экспрессивный дефицит был связан с увеличением TNF-α не только в поперечном, но и в продольном направлении. Кроме того, путем линейного регрессионного анализа авторы обнаружили, что данный маркер воспаления является предиктором ухудшения негативной симптоматики (B=0,75, p=0,005), где коэффициент B показывает, что при увеличении уровня TNF-α на одну нормированную единицу в среднем за последующие визиты уровень экспрессивного дефицита увеличился на 0,75 единиц.

Анализ специфических маркеров воспаления в работе Т.П. Клюшник и соавт. [26] показал, что, независимо от возраста больных шизофренией, была зарегистрирована положительная связь умеренной силы между уровнем аутоантител к нейротрофину S100b и выраженностью негативной симптоматики: в группе пожилых женщин — r=0,57 (p<0,05), в группе женщин молодого возраста — r=0,49 (p<0,05). В исследовании американских коллег [31] была зарегистрирована умеренная положительная связь между уровнем СРБ и негативной подшкалой PANSS (r=0,37 (p=0,05)). О других значимых взаимосвязях между выраженностью негативной симптоматики и факторами воспаления в публикациях не сообщалось (p<0,05).

Резюмируя вышесказанное, следует отметить, что во всех включенных в систематический обзор исследованиях были установлены те или иные положительные корреляции разной степени тесноты связи между выраженностью негативной симптоматики и уровнем провоспалительных маркеров. При этом из проанализированного множества цитокинов взаимосвязи были обнаружены лишь с некоторыми из них. Так, выраженность НС была достоверно связана с цитокинами IL-1β, IL-6, IL-8, IL-10, TNF-α, с СРБ, аутоантителами к нейротрофину S100b и ОБМ, а также с соотношениями NLR, MLR, индекс SII. Эти результаты подтверждают современную гипотезу о нарушении регуляции иммунной системы как ключевом патогенетическом компоненте при шизофрении [12, 16]. Повышение провоспалительных цитокинов, очевидно, указывает на хроническое нейровоспаление, которое нарушает работу нейромедиаторных систем, вызывает нейродегенерацию и в конечном итоге приводит к появлению симптомов шизофрении [36]. В частности, повышение уровня IFN-γ может вызывать пролиферацию иммунных клеток в головном мозге и центральной нервной системе (ЦНС) и усилить высвобождение провоспалительных цитокинов. При этом сами цитокины не действуют изолированно, а могут через воспалительный каскад взаимно усиливать регуляцию других цито- и хемокинов и усугублять воспалительный ответ [37].

Кроме того, предполагается, что провоспалительные цитокины в результате хронического воспаления в ЦНС могут приводить к уменьшению объема префронтальной и гиппокампальной областях головного мозга, т.е. тех областях, которые в большей степени несут ответственность за развитие НС [17]. Именно этим, вероятно, объясняется и то, что во включенных в систематический обзор исследованиях чаще обнаруживались корреляции между уровнем воспаления и негативным симптомокомплексом, но не с позитивным. Данные свидетельствуют о том, что цитокины также могут нарушать передачу в нейромедиаторных путях, в частности могут быть ответственны за индукцию антагониста N-метил-D-аспартатных рецепторов кинуреновой кислоты, которая вызывает дисфункцию глутаматергической системы с последующим развитием мотивационно-волевого дефицита [15, 17].

Однако были обнаружены расхождения между результатами отобранных публикаций, которые ограничивают возможность интерпретации полученных данных. Так, одни и те же цитокины в части исследований были связаны с НС, а в других — не были. В одном исследовании воспаление коррелировало с доменом экспрессивного дефицита, в другом — с доменом апатоия/абулия. Вероятно, представленная гетерогенность, с одной стороны, может возникать из-за влияния различных факторов окружающей среды, включая курение, диету и воздействие стресса, которые могут изменять концентрацию цитокинов и маскировать подлинные взаимосвязи между цитокинами и симптомами. С другой стороны, расхождение в результатах между включенными исследованиями может быть следствием методологических различий, связанных с методом оценки НС, формированием исследуемых групп и группы контроля, вариациями протоколов. Кроме того, несмотря на развитие концепции ВНС и разработку новых психометрических шкал НС, в большинстве работ не учитывались основные факторы вторичной негативности и применялась негативная подшкала PANSS, которая не соответствует современным представлениям о ПНС [1, 3].

В рамках текущего обзора в исследованиях использовались несколько различных платформ для анализа цитокинов, что также может существенно повлиять на чувствительность анализа. В последнее время для решения некоторых из этих проблем, связанных с гетерогенностью получаемых данных, предложено использование иммунофенотипирования и генетической стратификации групп пациентов на лиц с высоким и низким уровнями воспаления [16, 38]. Применение стратификации пациентов на подтипы высокого и низкого уровней воспаления будет способствовать лучшему выявлению взаимосвязей между воспалением и НС, в отличие от индивидуальных концентраций цитокинов, которые значительно различаются у разных людей.

Ограничение

В силу высокой разнородности представленных данных метаанализ не был проведен, так как количественное обобщение результатов было невозможно. Также ограничением является то, что в систематический обзор включались исследования, независимо от длительности заболевания и опыта приема психотропных средств. Эти факторы могли повлиять на концентрацию воспалительных маркеров и исказить результаты.

Заключение

Таким образом, в настоящем систематическом обзоре выявлено несколько достоверных взаимосвязей между различными цитокинами и тяжестью негативной симптоматики, что подтверждает данные о патогенетической роли нейровоспаления в формировании НС при шизофрении. Повышенная активация провоспалительных цитокинов и дисрегуляция противовоспалительного ответа, вероятно, приводят к ухудшению проявления негативной симптоматики. Поэтому будущие исследования должны быть сосредоточены на выявлении цитокинов, активность которых окажется сопряжена с формированием негативной симптоматики при шизофрении, дальнейшем изучении колебаний концентрации цитокинов и клинических доменов в течение длительного периода с оценкой иммуногенетического профиля пациентов.

Исследование выполнено в рамках государственного задания ФГБУ «НМИЦ ПН им. В.М.Бехтерева» Минздрава России 2024—2026 гг. (XSOZ 2024 0012).

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.