Введение

Атопический дерматит (АтД) — мультифакторное генетически детерминированное воспалительное заболевание кожи, которое является одним из наиболее распространенных дерматозов. Так, согласно недавно опубликованным результатам поперечного исследования 4 627 183 испытуемых в возрасте от 0 до 110 лет, АтД вошел в десятку наиболее распространенных заболеваний, составив 3,6%, наряду с ожирением (19%), гипертонией (13%), сахарным диабетом (9%), эзофагит-гастритом (5,5%), заболеваниями щитовидной железы (5,3%), астмой (5,1%), ишемической болезнью сердца (4,5%), депрессией (4,5%), остеопорозом (3,8%) [1].

Ряд данных указывает на рост распространенности АтД в мире, при этом показатели выходят на плато только в странах с наиболее высокой распространенностью, а в развитых странах заболеваемость удваивается или даже утраивается [2, 3].

Между тем известно значительное влияние степени тяжести поражения кожи и зуда кожи при АтД на характеристики психоэмоционального состояния, включая показатели тревоги, депрессии, которое обусловлено тесным взаимодействием нервной, иммунной систем и клеток кожи. Это взаимодействие опосредуется широким спектром медиаторов, выделяемых клетками эпидермиса, иммунной системы кожи и нервными волокнами (рис. 1) [4—6]. Значительную роль в развитии ассоциированных с дерматозами психосоматических расстройств традиционно приписывают зуду — широко распространенному дерматологическому симптому, возникающему как при кожной сыпи, так и на внешне неизмененной коже [7]. Частота зуда сильно варьирует в зависимости от конкретного дерматоза. При некоторых заболеваниях кожи зуд встречается очень часто (АтД, экзема, пруриго, крапивница, красный плоский лишай, реже псориаз и др.). Например, при АтД зуд является инвариантным симптомом, частота которого достигает практически 100% [8]. В развитии ощущения зуда участвуют различные пруритогенные стимулы, взаимодействующие с рецепторами, экспрессируемыми клетками кожи, и запускающими секрецию нейромедиаторов клетками кожи и иммунной системы и дальнейшую передачу импульса в таламус и парабрахиальное ядро головного мозга (рис. 2). В связи с этим значительный интерес представляет изучение психосоматических соотношений при заболеваниях кожи, сопровождаемых зудом. Классическим примером дерматоза, ассоциированного с психосоматическими расстройствами, является АтД, сопровождаемый интенсивным зудом, психогенно провоцируемыми обострениями.

Рис. 1. Медиаторы и рецепторы в коже, участвующие в реализации психонейроиммунных взаимодействий.

Рис. 2. Нейронный путь передачи зуда от кожи до мозга.

Новой малоизученной группой расстройств, сопровождаемых порой крайне интенсивным зудом, являются кожные токсические реакции (КТР), развивающиеся на фоне противоопухолевой терапии. Примечательно, что изменения в коже при АтД и КТР могут иметь определенное патогенетическое сходство. Так, при АтД ключевую патогенетическую роль играет нарушение барьерных структур эпидермиса. При этом противоопухолевые препараты, подавляя пролиферацию не только опухолевых клеток в злокачественном новообразовании, но и в непораженной коже, также нарушают формирование барьерных структур эпидермиса, что приводит к схожим клиническим изменениям: ксерозу, склонности к вторичным инфекциям, пятнисто-папулезным и акнеподобным высыпаниям. При этом влияние кожных токсических реакций на психоэмоциональный статус пациентов изучено недостаточно.

Доказано, что развитие вторичных тревожных и депрессивных расстройств у пациентов онкологического профиля ухудшает прогноз выживаемости пациентов. Однако детальную оценку влияния формирования высыпаний в рамках кожной токсичности противоопухолевой терапии на психический статус пациентов не проводили, исследования выполнены лишь в рамках отдельных нозологий [9]. Между тем оценка наличия психического расстройства у пациентов со злокачественными новообразованиями крайне важна, поскольку показано, что тревога и депрессия являются базовыми предикторами развития нежелательных явлений на фоне противоопухолевой терапии [10] и ухудшают прогноз выживаемости пациентов. Внедрение современных более эффективных противоопухолевых препаратов в клиническую практику сопровождается развитием специфических дерматологических нежелательных явлений, которые в силу локализации на видимых участках кожного покрова либо выраженного сопутствующего зуда потенциально могут усугублять тревогу, депрессию и снижать качество жизни пациентов. В то же время тревога и депрессия упоминаются в числе проявлений токсичности иммунотерапевтических препаратов у пациентов с IV стадией меланомы [11].

Цель исследования — сравнительная характеристика клинических и психосоматических показателей у пациентов с АтД и КТР.

Материал и методы

Набор пациентов осуществляли на клинических базах кафедры дерматовенерологии и косметологии ЦГМА Управления делами Президента РФ, МНОЦ МГУ им. М.В. Ломоносова. Института пластической хирургии и косметологии, Международного института психосоматического здоровья.

Для оценки интенсивности зуда использовали числовую рейтинговую шкалу, которая представляет собой оценку от 0 до 10 баллов в виде горизонтального ряда ячеек с порядковыми номерами, на которой пациенту предлагается сделать отметку, соответствующую интенсивности зуда, испытываемого в данный момент, пациент делает выбор между отметками 0 (нет зуда) и 10 (максимально возможный зуд). Отметка пациента соответствует итоговым баллам (одно деление на шкале=1 балл).

Уровень воспринимаемого стресса определяли с помощью шкалы оценки воспринимаемого стресса PSS, которая содержит 10 вопросов [12, 13]. Шкала включает 2 субшкалы, одна из которых измеряет субъективно воспринимаемый уровень напряженности ситуации, а вторая — уровень усилий, прилагаемых для преодоления этой ситуации.

Для оценки тревоги использовали опросник общей оценки тревожного расстройства GAD-2. Шкала GAD-2 предназначена для обнаружения генерализованного тревожного расстройства и включает 2 вопроса: как часто за последние 2 нед вас беспокоили: 1) слабый интерес или удовольствие от занятий чем-либо; 2) пониженное настроение, угнетенность или безнадежность. Каждый ответ оценивают по шкале от 0 до 3 баллов, где 0 баллов — совсем нет, 3 балла — почти каждый день. Суммарную балльную оценку от 0 до 2 интерпретируют как отсутствие потенциальных симптомов тревожного расстройства, 3 балла и выше могут указывать на клинически значимые симптомы тревоги и необходимость более детальной оценки пациента.

Для скрининговой оценки депрессии использовали шкалу PHQ-2. Это краткая шкала для скрининговой оценки депрессии, состоящая из 2 вопросов, касающихся основных симптомов депрессии: 1) за последние 2 нед как часто вас беспокоило отсутствие интереса или удовольствия от занятий? и 2) за последние 2 нед как часто вас беспокоило чувство подавленности, депрессии или безнадежности? Эти ответы оценивают по шкале от 0 до 3 баллов, где 0 баллов — совсем нет, а 3 балла — почти каждый день. Каждый вопрос оценивают по шкале от 0 до 3 баллов в зависимости от частоты симптомов: 0 — совсем нет, 1 — несколько дней, 2 — более половины дней, 3 — почти каждый день. Затем баллы по обоим вопросам суммируются, в результате чего общий балл составляет от 0 до 6. При интерпретации сумма от 0 до 2 баллов оценивается как отсутствие потенциальных симптомов депрессии, 3 балла или выше считается положительным результатом скрининга на депрессию.

Шкалы GAD-2 и PHQ-2 вместе составляют скрининговую шкалу оценки тревоги и депрессии PHQ-4.

Контрольная оценка показателей тревоги и депрессии проведена спустя 1 мес после начала терапии.

В исследовании применяли статистические методы обработки данных, проверку данных на правильность распределения осуществляли с помощью критерия Колмогорова—Смирнова. Количественные переменные сравнивали при помощи непараметрического U-теста Манна—Уитни либо критерия Краскала—Уоллиса при сравнении двух или более групп соответственно. Критерий χ2 Пирсона применяли для сравнения частот категориальных признаков. Статистическую обработку данных проводили с помощью программы SPSS 20.0. Статистически значимыми различия считали при p<0,05. Независимые выборки сравнивали при помощи t-критерия Стьюдента для независимых выборок.

Результаты

В основную группу в соответствии с критериями включения, невключения и исключения вошли пациенты с АтД (n=106, средний возраст 38,52 года, 43 (40,6%) мужчины), КТР на фоне противоопухолевой терапии (n=93, средний возраст 55,6 года, 35 (37,6%) мужчин, преимущественно с пятнисто-папулезными и акнеформными высыпаниями).

Следует отметить, что согласно данным, представленным в табл. 1, возраст начала заболевания и длительность заболевания значимо различаются в группах исследования и соответствуют данным литературы, что отражает репрезентативность рассматриваемых групп.

Таблица 1. Клиническая характеристика пациентов

*p<0,001 (однофакторный дисперсионый анализ ANOVA, критерий Краскела—Уоллиса); **критерий χ² Пирсона менее 0,001.

Обращает на себя внимание то, что согласно данным, представленным в табл. 1, степень тяжести по оценке врача и по оценке пациента нередко различается. Так, тяжелую степень заболевания кожи чаще описывают пациенты, чем врачи.

Далее определяли интенсивность зуда при помощи числовой рейтинговой шкалы зуда, по которой пациенты оценивали интенсивность зуда от 0 (нет зуда) до 10 (самый сильный зуд, который только можно себе представить) баллов (табл. 2). Обращает на себя внимание то, что, по субъективной оценке пациентов, зуд в группе пациентов с КТР был сопоставим с таковым при хроническом зудящем дерматозе, каким является АтД, по показателям средняя интенсивность, и медиана интенсивности зуда.

Таблица 2. Частота и характеристики зуда в группах

Примечание. χ² Пирсона: * — p<0,001, ** — p<0,001, *** — p=0,03.

Для скринингового обследования пациентов изучаемых выборок и контрольной группы с целью выявления аффективных расстройств пациентам сначала предлагали ответить на вопрос опросника индивидуальной регистрационной карты «у вас бывают суицидальные мысли?». В ответ испытуемым предлагалось выбрать один из вариантов ответа: «да» или «нет». Далее для оценки частоты развития суицидальных мыслей из-за заболевания кожи испытуемым, ответившим положительно на предыдущий вопрос, задали вопрос «у Вас бывают суицидальные мысли из-за заболевания кожи?», на который можно было ответить «да» или «нет». Частота суицидальных мыслей была в 2 раза выше у пациентов с АтД, чем у пациентов с КТР (см. табл. 2).

Значительное число пациентов сообщили о суицидальных мыслях, что было более характерно для пациентов с хроническим зудящим дерматозом и свидетельствует о необходимости более тщательного опроса пациента на приеме с целью раннего выявления депрессии.

При сравнении групп по уровню депрессии и тревоги не обнаружено значимых различий по шкале GHQ4 и по шкале скрининговой оценки тревоги GAD-2, а по шкале скрининговой оценки депрессии PHQ-2 различия были статистически значимыми, с нормальными показателями у пациентов с кожными токсическими реакциями и повышенными значениями у пациентов с АтД. Это свидетельствует о преобладании тревожных расстройств в группе пациентов с КТР в отличие от пациентов с АтД, у которых выявляется тревожная и депрессивная симптоматика при скрининговом обследовании. Возможно, эти различия обусловлены различиями в длительности заболевания: средняя продолжительность АтД составляла 18,9 года, тогда как средняя продолжительность заболевания у пациентов с КТР — 6,2 года.

Лечение пациентам назначали в соответствии с клиническими рекомендациями с учетом степени тяжести АтД и КТР. Рекомендации включали инструктаж пациентов правилам щадящего ухода за кожей и профилактики обострений, применение альтернативных реакций на зуд. Наружная лекарственная терапия в обеих группах определялась характером поражения кожи и анатомической локализацией высыпаний и включала топические глюкокортикостероидные препараты легкой и средней силы, при признаках наличия вторичной инфекции предпочтение отдавали наружной терапии с применением многокомпонентных препаратов (в том силе содержащим бетаметазона дипропионат, гентамицина сульфат, клотримазол). При распространенных высыпаниях и средней тяжести АтД и выше, торпидности течения, отсутствии ответа на ранее проводимую терапию назначали системную терапию в соответствии с показаниями, противопоказаниями (упадацитиниб в дозе 15 мг/сут длительно). При кожных токсических реакциях III степени тяжести присоединяли системную терапию преднизолоном в дозе 10 мг/сут коротким курсом (3—7 дней) при пятнисто-папулезных высыпаниях, доксициклином в дозе 100 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней при акнеподобных высыпаниях.

При контрольном обследовании спустя 1 мес после начала терапии отмечено значимое улучшение дерматологического статуса (рис. 3, 4) скрининговых показателей тревоги и депрессии как по отдельным шкалам, так и по суммарному показателю (табл. 3), что подтверждает значимое влияние дерматологической патологии на психоэмоциональный статус.

Рис. 3. Пятнисто-папулезная сыпь III степени тяжести по CTCAE v 5,0 до (а) и после (б) терапии.

Рис. 4. Атопический дерматит с присоединением вторичной инфекции до лечения (а) и после наружной терапии кремом бетаметазона диприпоната, клотримазола и гентамицина (б).

Таблица 3. Средние показатели уровня депрессии и тревоги у пациентов с АтД и КТР

Обсуждение

Развитие острых и хронических воспалительных дерматозов, в том числе на фоне коморбидной соматической патологии, оказывает статистически значимое влияние на психосоматические характеристики пациента. Изучение психосоматических особенностей у такой тяжелой категории, как больные со злокачественными новообразованиями и КТР противоопухолевой терапии, особенно важно, поскольку тревожно-депрессивные реакции могут влиять на комплаентность пациентов, от которой в конечном счете зависит эффективность дерматологического и противоопухолевого лечения, а в последнем случае и выживаемость пациентов.

Проведенное исследование показало, во-первых, что субъективная оценка степени тяжести дерматоза пациентом и врачом различается, и пациенты чаще сообщают о тяжелой степени, чем врачи, что свидетельствует о значительном бремени зуда, высыпаний и связанных с ними ограничений для пациента, а также о необходимости проведения опроса пациента в отношении оценки степени тяжести заболевания. Во-вторых, высокие показатели распространенности и интенсивности зуда, выявленные у пациентов с АтД и КТР, имеющих повышенные скриниговые показатели тревоги и депрессии, свидетельствуют о необходимости более детального изучения механизма развития зуда и поиска методов его эффективной коррекции. Компенсация тревожно-депрессивных симптомов на фоне адекватной, в том числе комбинированной, наружной терапии свидетельствуют о значительном влиянии кожного процесса на психоэмоциональное состояние.

В настоящее время ключевым способом ранней коррекции зуда и высыпаний при АтД и КТР является проведение наружной и системной терапии в соответствии со степенью тяжести заболевания. С учетом склонности таких пациентов к присоединению вторичной инфекции особое значение играет применение наружных многокомпонентных препаратов, к которым относится наружный препарат отечественного производства Акридерм ГК, содержащий бетаметазона дипропионат, гентамицина сульфат и клотримазол и доступный в форме мази и крема. Благодаря микронизированной форме бетаметазон оказывает сильное противовоспалительное действие, быстрее проникая в кожу в области нанесения. Бетаметазон обеспечивает противозудный, противоаллергический эффект и, что особенно важно при дерматозах, сопровождающихся мокнутием, обладает антиэкссудативным свойством. Гентамицин в составе препарата дает бактерицидный эффект, действуя на широкий спектр возбудителей. Что важно — к действию гентамицина чувствительны также грамположительные и грамотрицательные организмы, резистентные к другим антибиотикам. В свою очередь клотримазол, входящий в состав Акридерма ГК, корректирует нарушения флоры, оказывая выраженное противогрибковое действие. Препарат характеризуется высоким профилем безопасности и может применяться при широком спектре стероид-чувствительных дерматозов, особенно при осложнении вторичной бактериальной и/или грибковой инфекцией.

Заключение

Комплексную терапию пациентов с АтД и КТР следует осуществлять с учетом данных скринингового обследования для ранней диагностики тревожно-депрессивных расстройств, для проведения которого можно применять шкалы GAAD-2, PHQ-2, GHQ-4. Выявляемые нозогенные психические реакции, как правило, редуцируются на фоне адекватного лечения кожного воспалительного процесса при его положительной динамике, что коррелирует прежде всего со снижением интенсивности зуда.

Пациенты добровольно подписали форму информированного согласия на публикацию персональной медицинской информации в обезличенной форме, а также на передачу электронной копии подписанной формы информированного согласия сотрудникам редакции журнала.

Источник финансирования. Авторы заявляют об отсутствии внешнего финансирования при проведении исследования и подготовке публикации.

Вклад авторов:

Дерматологическое консультирование и психометрическое обследование пациентов, дерматологические лечение, сбор и анализ литературных источников, написание текста и редактирование статьи — Миченко А.В., Львов А.Н., Кузьма Е.А.

Психометрическое обследование пациентов, сбор и анализ литературных источников, написание текста и редактирование статьи — Романов Д.В.

Все авторы подтверждают соответствие своего авторства международным критериям ICMJE (все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией).

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Patients voluntarily signed an informed consent form for the publication of personal medical information in an impersonal form, as well as for the transfer of an electronic copy of the signed informed consent form to the editorial staff of the journal.

Funding source. This study was not supported by any external sources of funding.

Author contribution:

Performed clinical dermatological and psychometrical examination, dermatological treatment, literature collection and analysis, wrote the manuscript with input from all authors — Michenko A.V., Lvov A.N., Kuzma E.A.

Psychometrical examination, literature collection and analysis, wrote the manuscript with input from all authors — Romanov D.V.

All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.